妊娠合并病毒性肝炎

妊娠合并病毒性肝炎是产科常见的传染病，对母婴的影响均较大，日益受到重视，特别是近年来国内外有关病毒性肝炎的研究进展深入，从而使该病对母婴的影响，如母婴垂直传播、母婴死亡以及母乳喂养等方面更受到关注，妊娠合并病毒性肝炎的发病率约为0.025％～0.08％，而妊娠晚期的发病率较高。

(一)发病原因

妊娠与肝炎互为不利因素, 即肝炎可影响妊娠的正常发展, 对母儿可产生不良后果, 如妊高征，产后出血，胎儿窘迫，胎儿生长发育受限，早产，死胎，死产等的发生率明显增高[ 2 ] ; 而妊娠可以影响肝炎, 妊娠期新陈代谢旺盛, 胎儿的呼吸排泄等功能均需母体完成;肝脏是性激素代谢及灭活的主要场所, 妊娠期胎盆分泌的雌，孕激素大大增加; 妊娠期孕妇所需热量较非妊娠期高20% , 铁，钙，各种维生素和蛋白质需求量大大增加, 若孕妇原有营养不良, 则肝功能减退, 加重病情; 妊娠高血压综合征可引起小血管痉挛, 使肝，肾脏血流减少, 而肾功能损害, 代谢产物排泄受阻, 可进一步加重肝损害, 易致肝细胞大块坏死, 诱发重型肝炎。

(二)发病机制

1.病毒性肝炎对妊娠的影响

(1)对母体的影响：妊娠早期合并病毒性肝炎，可使妊娠反应加重，发生于妊娠晚期，则妊娠期高血压疾病的发生率增高，可能与肝病时醛固酮灭活能力下降有关，分娩时因肝功能受损，凝血因子合成功能减退，产后出血率增高，若为重症肝炎，常并发弥散性血管内凝血(DIC)，出现全身出血倾向，直接威胁生命。

(2)对胎儿的影响：妊娠早期患肝炎，胎儿畸形率约增高2倍，近年来连续研究指出病毒性肝炎和Down综合症的发病密切相关，肝炎孕妇发生流产，早产，死胎，死产和新生儿死亡均较非肝炎孕妇高，围生儿死亡率明显增高，妊娠期并发病毒性肝炎，新生儿可通过母婴垂直传播而感染，尤以乙肝病毒为甚。

(3)母婴传播：

①甲型肝炎：HAV能否通过母婴传播，目前尚缺乏证明，一般认为HAV经粪-口传播，不会通过胎盘或其他途径传给胎儿，1988年上海甲肝大流行中，未发现甲肝孕妇所生的新生儿受染，说明母婴传播的可能性很小，近年来国外资料报道，妊娠晚期患急性甲肝可引起母胎传播，这可能是胎儿在分娩过程中，暴露于污染的母体血液或粪便的结果。

②乙型肝炎：不同地区母婴传播状况不同，在东南亚地区母婴传播极为普遍，据报道每年新发病人中35%～40%是由于围生期传播造成的，而在北美与西欧围生期传播并不常见，乙肝的母婴传播途径可分下列3个方面：

A.宫内传播：以往认为HBV很少通过胎盘，通过胎盘引起宫内感染5%～10%，近几年较多资料证明宫内感染率为9.1%～36.7%，Tong等应用分子杂交法，在引产胎儿肝，脾，胰，肾，胎盘等组织中均检出HBV-DNA，证实宫内感染的存在，HBV通过胎盘屏障的机制尚不清楚，多认为由于胎盘屏障受损或通透性改变引起母血渗漏而造成。

Wong等曾提出宫内传播的诊断标准：a.脐血或出生后第3天婴儿静脉血存在抗-HBcIgM，由于IgM不能通过胎盘，提示婴儿近期有HBV感染;b.出生后第3天静脉血HBsAg水平高于脐血水平，往往说明婴儿本身有病毒的复制;c.出生时婴儿注射乙肝高效价免疫球蛋白(HBIG)，由于HBsAg可被被动免疫的HBs抗体所中和，如第3天静脉血中存在HBsAg，无论水平高低都意味宫内感染，但抗-HBeIgM是否可以判断HBV宫内感染，尚未定论，IgM是个体发育中最早合成的免疫球蛋白，为母血中含量的10%，若胎儿存在宫内感染，其血清IgM量显著升高，因此理论上脐血中IgM水平可作为诊断胎儿期有无感染的指标，应注意的是虽然正常妊娠中IgM不能透过胎盘，但当母血漏入胎儿血循环时，IgM浓度也可升高，且往往IgA浓度也同时升高，出生后二者迅速下降，有学者提出抗-HBcIgM可作为新生儿感染和病毒复制刺激免疫系统的标志，但在一些宫内感染的新生儿出生时未能查到抗-HBcIgM，可能与胎儿免疫系统未成熟，对HBcAg无反应或低反应有关，因此有人认为单用抗-HBcIgM作为判断HBV宫内感染不十分可靠，20世纪80年代以来，HBV-DNA检出已成为敏感的HBV感染标志，为探讨防治HBV宫内感染提供了可靠依据。

影响宫内传播的因素：a.妊娠后期患急性肝炎的孕妇易传播给胎儿，Tong报告孕12周前急性HBV感染妇女出生之婴儿无1例HBsAg阳性，孕28周后或产褥期患急性HB时，75%婴儿HBsAg阳性，b.合并e抗原阳性，因e抗原体积小，且不为HBs抗体束缚，易于通过胎盘，母婴宫内传播危险大，c.羊水中存在HBsAg，有报道羊膜腔穿刺检测羊水中HBsAg，其阳性率为26%，以合并e抗原阳性孕妇为高，凡羊水阳性者，其出生的婴儿在第1月龄时HBsAg均阳转。

B.产时传播：根据目前资料，分娩期感染是HBV母婴传播的主要途径占40%～60%，新生儿脐血HBsAg阴性，3个月内转为阳性，这与肝炎的潜伏期相符合，由于阴道分泌物HBsAg阳性率较羊水阳性率高，产时新生儿通过产道时吞咽含HBsAg的母血，羊水，阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，母血渗漏入胎儿血液循环，只要有10-8ml母血进入胎儿即可使乙肝传播。

影响产时传播因素：a.孕妇e抗原阳性，据研究e抗原阳性携带者的阴道分泌物96%存在HBsAg，其所分娩的新生儿的胃液中90%阳性;b.产程超过9h脐血阳性率高，因产程长短与母儿间血液交流成正比;c.HBsAg滴定度越高，母儿传播可能性越大，HBsAg滴定度≤1∶128时，新生儿阳性率45.5%，而滴定度≥1∶256时70%婴儿阳性，因高滴定度在微量血液交流中有充分量的HBsAg传播，HBeAg存在与HBsAg滴定度有关，HBeAg阳性者HBsAg的滴定度较高，故传播率也高。

C.产后传播：主要通过母婴接触使病毒感染新生儿，主要与接触母亲唾液及母乳喂养有关，Lee研究HBsAg阳性产妇的乳汁病毒携带率为70%，认为哺乳是母婴传播途径之一，但以后的流行病学调查未能证实，多数学者认为血中乙肝3项阳性者和HBeAg加上抗HBC者其初乳中HBV-DNA阳性率为100%，不宜哺乳，但目前对HBsAg阳性母亲，尤其是双阳性者是否母乳喂养问题，尚未达成一致意见。

我国HBsAg阳性携带者约1/3来源于母婴传播，2/3来源于幼年的水平传播，婴儿T细胞功能没有完全发育，对HBsAg有免疫耐受，容易成为慢性携带状态，以后容易发生肝硬化和原发性肝癌。

③丙型肝炎：根据对HCV研究资料，大多数人认为HCV能在母婴之间垂直传播，晚期妊娠时患HC，2/3发生母婴传播，其中1/3以后发展为慢性肝病，这些小孩除转氨酶增高外无其他临床表现，另外，孕妇为静注毒品成瘾者和HIV感染者是导致HCV围生期传播的危险因素，但也有作者认为，HCV在血液中浓度很低，其垂直传播很少发生，有关HCV的母婴传播尚需更多的资料研究。

HDV的母婴垂直传播比较少见，主要见于HBeAg阳性的孕妇，HEV的母婴传播国内尚未见报道;Khuroo1995年对8名在妊娠期患HE的产妇的新生儿进行研究，发现5名新生儿出生时的血标本中检出HEV-RNA，同时IgG抗HVE阳性，其中1名出生时有黄疸并伴ALT升高。

2.妊娠对病毒性肝炎的影响

妊娠期新陈代谢率高，营养物质消耗多;胎儿的代谢和解毒作用要依靠母体肝脏来完成;另孕期内分泌变化所产生的大量性激素，如雌激素需在肝内代谢和灭活，分娩时的疲劳，出血，手术和麻醉这些均加重了肝脏的负担，故妊娠期间容易感染病毒性肝炎，或易促使原已有的肝病恶化，孕妇患肝炎时病情较非孕时为重，且妊娠期越晚，越易发生为重症肝炎，但近20年，欧美文献强调妊娠并不增加肝炎的发病率，肝炎病情的严重性也与妊娠本身无关，而发展中国家的资料仍认为妊娠时患肝炎预后差，特别晚期妊娠如伴发急性肝炎，重症肝炎及病死的机会远比非妊娠期肝炎患者为多，如孕晚期患戊肝，孕妇病死率可达10%～20%。

妊娠合并甲型肝炎

其症状与非孕妇者相同，发病较急，除有消化道症状及黄疸外，血清学检查中抗HAV-IgM阳性则可确诊。

妊娠合并乙型肝炎

（1）有消化系统症状（恶心，呕吐）及乏力，黄疸等，起病急，血清ALT升高。

（2）血清学检测指标

1）乙肝表面抗原（HBsAg）：为最常用的乙肝感染指标，在感染潜伏期，血清ALT升高之前HBsAg即可阳性；当HBsAg为高滴度时，则e抗原（HBeAg）也同时为阳性，临床只以单项HBsAg作为感染指标是不够的，应与临床表现及其他指标结合判断之。

2）乙肝表面抗体（抗HBs）：为有保护性的抗体，急性乙肝病毒感染时，经过一段时间，出现抗HBs提示机体获得了免疫力。

3）乙肝e抗原（HBeAg）：是HBcAg的降解产物，急性感染时HBeAg的出现稍晚于HBsAg，e抗原的亚型e1，e2更反映乙肝病毒复制的活性。

4）乙肝e抗体（抗HBe）：一般当HBeAg在血中消失，而后出现抗HBe，提示病毒复制减少，传染性降低，病情多渐趋稳定。

5）核心抗体（抗HBc）：在急性感染时，HBsAg出现后2～4周，临床症状出现之前即可检出，所以抗HBC-IgM多见于感染早期或慢性感染的活动期。

6）乙肝病毒DNA（HBV-DNA）：HBV-DNA阳性是乙肝病毒复制的直接证据及传染性指标，HBV-DNA与HBeAg和DNA-多聚酶呈平衡关系，凡是HBeAg阳性的血中，86%～100%可检测到HBV-DNA。

根据临床症状，体征，肝功能测定和血清学指标的检测，对妊娠合并乙肝的诊断可很快明确。

应用血清学诊断乙肝病毒胎内感染应注意以下3项依据：

（1）新生儿脐血清HBsAg阳性可为参考指标。

（2）新生儿脐血清HBcAb-IgM阳性即可确定宫内感染。

（3）如有条件测脐血清，乙肝病毒DNA阳性，更可确诊，但此项指标在国内尚不能推广应用。

妊娠合并重症肝炎

诊断标准

起病急剧，中毒症状明显，黄疸严重。

（1）1周内血清胆红素≥171μmol/L（10mg/dl），或每日升高≥17.1μmol/L（1mg/dl）。

（2）凝血酶原时间明显延长，较正常值延长0.5～1倍甚或更长。

（3）有不同程度的肝昏迷，严重者可出现肝臭。

（4）可有腹水出现甚或肝浊音界缩小。

妊娠合并甲型肝炎影响

甲肝对围生儿的影响：根据上海市第一妇婴保健院资料，甲肝产妇在孕中期与孕晚期的妊娠结局，围生儿死亡率分别为42.3‰和125‰，即孕晚期围生儿死亡率明显升高，与上海市同年正常产妇的围生儿死亡率14.1‰相比较，两者有极显著的差异，虽然无甲肝孕产妇死亡，但其围生儿死亡率之高却为不可忽视的问题。

妊娠合并乙型肝炎影响

乙肝对妊娠的影响：乙肝孕产妇的流产，早产，死胎，死产，新生儿窒息率及新生儿死亡率明显增高，此与妊娠晚期患急性黄疸型肝炎特别是重症甚或暴发性肝炎有关，暴发型肝炎的死亡率孕妇较非孕妇为高，妊娠期特别是妊娠后期尤易发生暴发型肝炎。

妊娠对病毒性肝炎的影响：有人认为妊娠期易于产生非特异超敏反应，且孕期是处于非特异性超敏反应的准备状态，所以在孕期发生重度或暴发性肝炎的概率显著增加，动物实验证明孕兔在产前和产后的急性肝坏死更加严重，所以近年来主张在孕早期如HBsAg滴度高的同时HBeAg阳性者可行人工流产，在妊娠晚期由于肝脏血流量相对不足，而并发肝炎之后，肝脏血流量更相对降低，因而可使肝炎病情加剧甚至成为重症肝炎。

妊娠合并病毒性肝炎中医治疗方法

妊娠合并乙型肝炎

中草药治疗：以清热利湿为主，常用茵陈汤加减。方剂：茵陈30g，山栀12～15g，生黄芪15～20g，黄芩12g，川连6g，茯苓15g，当归12g，败酱草12～15g，柴胡9g，陈皮9g。每日一贴煎服，对退黄疸、改善肝功能和临床症状有益。

妊娠合并病毒性肝炎西医治疗方法

一、 处理

注意休息，加强营养，高vit，高蛋白，足量碳水化合物，低脂肪，积极护肝治疗，产科处理。

妊娠期：孕早期患急肝，应积极治疗，病情好转后行人流，中、晚孕时给予大剂量vit、C、K等治疗，如病情发展，应考虑终止妊娠

分娩期：分娩前准备新鲜血，第二产程阴道助产，缩短第二产程。

产褥期：应用对肝脏损害小的药物，护肝为主，对症治疗。

二、针对不同病原采取不同措施：

1.妊娠合并甲型肝炎

目前对甲肝尚无特效药，一般多采取下列综合措施：

(1)休息、保肝支持疗法。常用茵陈冲剂、垂盆草冲剂以及维生素C和复合维生素B，或静脉滴注葡萄糖液等。

(2)由于甲肝病毒不通过胎盘屏障，不传给胎儿，故不必进行人工流产或中期妊娠引产。在孕晚期必须加强胎动计数等自我监护，这是因为肝功能受损可影响母体代谢、产生缺氧等，以致较易发生早产。有早产先兆者需及早住院治疗，并行无激惹试验(NST)及B超等生物物理指标监护，临产过程中注意缩短第二产程、预防产后出血和产褥感染。

(3)关于哺乳。分娩后甲肝已痊愈者可以哺乳，如在急性期则应禁止哺乳，不仅可防止母婴垂直传播，而且有利于母体的康复。

2.妊娠合并乙型肝炎

(1)一般治疗：除应在肝炎急性期予以隔离和卧床休息外，并予以清淡及低脂肪饮食，每日应供给足够热能，如消化道症状较剧，则应予葡萄糖液静脉滴注。

(2)保肝药物的应用：

1)每天需给大量维生素C、维生素K1及维生素B1、B6、B12等。采用维生纱C 3g、维生素K1 40mg加5%或10%葡萄糖液500ml，静脉滴注，每日一次。因维生素C为机体参与氧化还原过程的重要物质，有增加抗感染能力、促进肝细胞再生与改善肝功能的作用;维生素K1可促进凝血酶原、纤维蛋白原和某些凝血因子(因子Ⅶ、Ⅹ)合成作用。

2)同时给予能量合剂，如25%葡萄糖液250～500ml加辅酶A100u及维生素C3g

3)同时肌内注射维生素E50mg，对防止肝细胞坏死有益。

4)对ALT高者可用强力宁80ml、门冬氨酸钾镁20ml加入葡萄糖液，静脉滴注。

5)如有贫血或低蛋白血症者，可予适量输鲜血、人体白蛋白或血浆。

(3)产科处理

1)妊娠早期：如HBsAg滴定度高且HBeAg阳性伴有临床表现者应在积极治疗情况下，可行人工流产术，因为妊娠和乙肝之间互有不良影响。但妊娠中晚期的患者当以保肝治疗而不宜贸然行引产术，以免由于引产而引起不良后果。

2)分娩与产褥期：必须注意以下3个方面：①防止出血;②防止感染：应在产后应用对肝肾无不良影响的抗生素预防感染;③密切注意临床症状及肝功能检测结果，防止病情发展。

从产科角度观察胎儿有无头盆不称，产程虽然进展良好，亦应适当缩短第二产程而行产钳助产，有利减少产妇的体力消耗及减少新生儿窒息。产后应常规留脐血检测肝功能和肝炎血清学指标。

(4)新生儿的处理：近年来主张对HBsAg阳性孕妇所生的婴儿，需在出生后24小时内、出生后1个月及6个月各皮内注射乙肝疫苗30μg，一般可阻断90%的母婴传播率。如有条件可于出生后再肌注一支人类HBs免疫球蛋白(HBIG)则更有利于防止母婴垂直传播。我国的乙肝疫苗作用能保持5年左右，故在进入小学之前应再作一次加强免疫注射。

3.妊娠合并重症肝炎：

原则：(1)保护肝脏;

(2)预防及治疗肝昏迷;

(3)预防及治疗DIC;

(4)预防及治疗肾功能衰竭。

治疗：

(1)一般处理：①需专人护理，正确记录血压、呼吸、脉搏及出入水量;②予以低脂肪、低蛋白、高糖类流汁或半流汁饮食，保证热能为6276kJ/d(1500kcal/d)，并予以大量维生素。

(2)输温鲜血600～800ml，以增加凝血因子，并需输人体白蛋白或冻干血浆，有利防止肝细胞坏死和降低脑水肿的发生。

(3)胰高糖素1mg加正规胰岛素8u，10%氯化钾10～20ml加10%葡萄糖液500～1000ml，静脉滴注。

(4)胎肝细胞悬液200ml，静脉滴注，每日或隔日一次，可用3～5次，能收到极好效果。此亦可称为胎肝细胞移植。

(5)可用干扰素每日300万u，连续7～14天，肌内注射，也可每次100万u，每日3次肌内注射。

(6)14-氨基酸-800 250ml或复方支链氨基酸250ml，静脉滴注，每日1～2次，可促进肝脏情况好转。

(7)10%门冬氨酸钾镁40ml溶于10%葡萄糖液250ml中，静脉缓滴。

(8)无论有无感染征象，均应予以对肝肾功能影响最小的广谱抗生素。

4.并发弥散性血管内凝血(DIC)的处理

(1)妊娠合并重症肝炎并发DIC的诊断标准：①血小板≤50×109/L(50 000/mm3);②凝血酶原时间较正常延长1倍以上;③纤维蛋白原≤1.25g/L(125mg/dl);④鱼精蛋白副凝(3P)试验或乙醇胶试验阳性。

(2)并发DIC之处理：

1)根据产科特点，在无产兆而发生DIC时，可用肝素，其用法与用量：首次剂量为25mg(3125IU)加5%葡萄糖液100ml，静脉滴注(一般在30分钟左右滴完)，之后再用25mg加5%葡萄液200ml，静脉缓滴。

2)再根据化验结果决定肝素的应用剂量。

3)如已临产或在产后24小时之内发生DIC者，应以输温鲜血、冻干血浆等为主，而不宜贸然使用肝素。因为此时已有严重的凝血因子缺乏，加之产后子宫血窦开放，所以如肝素使用不当，可更加重出血。

产科处理：入院后必须按急症处理，首先予以输温鲜血、人体白蛋白及冻干血浆，有肝昏迷者积极治疗24小时后，应尽快结束分娩。由以上的数据说明此等患者的产科处理原则如下：

(1)经产妇早产者可在上述积极治疗情况下，经阴道分娩。

(2)凡初产妇且已足月或近足月者，应在上述积极治疗1～2天采取局麻行剖宫产术，但术后禁用哌替定(度冷丁)等镇痛药，以免加重肝脏负担使病情加剧，甚或死亡。

(3)术后行继续支持疗法和给广谱抗生素预防感染。

1.加强宣教和围生期保健

急性期患者应隔离治疗，应特别重视防止医源性传播及医院内感染，产房应将HBsAg阳性者床位，产房，产床及器械等严格分开;肝炎流行区孕妇应加强营养，增加抵抗力预防肝炎的发生，对最近接触过甲型肝炎的孕妇应给予人血丙种球蛋白，患肝炎妇女应于肝炎痊愈后半年，最好2年后怀孕，HBsAg及HBeAg阳性孕妇分娩时应严格实行消毒隔离制度，缩短产程，防止胎儿窘迫，羊水吸入及软产道裂伤，加强饮食卫生宣传教育，注意餐具消毒，特别对生拌凉菜要注意卫生，甲肝为良性自限性疾病，甲肝病毒由粪便污染，经口传染，特别是对毛蚶类食品更应注意。

2.免疫预防

甲型肝炎灭毒活疫苗可对1岁以上的儿童或成人预防接种，如注射过人血丙种球蛋白，应于8周后再注射。

乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)是高效价的抗HBV免疫球蛋白，可使母亲或新生儿获得被动免疫，是预防乙肝感染有效的措施，产前3个月每月给HBsAg携**妇肌内注射HBIG，可使其新生儿的宫内感染明显减少，随访无不良反应，新生儿注射时间最好在出生后24h以内，一般不超过48h，注射次数多效果好，可每月注射1次，共2～3次，剂量每次0.5mL/kg，或每次1～2ml，意外暴露者应紧急注射，一般为1～2ml，最后1次同时开始注射乙肝疫苗。

乙肝疫苗有血源疫苗及基因重组疫苗2种，后者免疫原性优于血源性疫苗，两种疫苗的安全性，免疫原性，保护性及产生抗体持久性相似，疫苗的免疫对象以HBV携带者，已暴露于HBV的易感者及其新生儿为主，保护率可达80%，对HBsAg及HBeAg均阳性母亲的新生儿联合使用HBIG可提高保护率达95%，全程免疫后抗体生成不好者可再加强免疫1次，HCV DNA疫苗的研制尚停留在动物实验基础上，但可用来源安全可靠的人血丙种球蛋白对抗-HCV阳性母亲的婴儿在1岁前进行被动免疫，丁，戊等型肝炎尚无疫苗。

鉴别诊断

1.妊娠期肝内胆汁淤积症 本病的特点：①以全身瘙痒，黄疸为主要表现，消化道症状不明显;②妊娠20周以后发病，多发生在妊娠晚期，分娩后1周内症状消失;③胆酸升高明显，转氨酶可有轻度升高，很少超过300U;胆红素正常或升高，但很少超过30μmol/L;④血清学检查病毒的抗原和抗体均阴性;⑤肝活检主要为胆汁淤积。

2.妊娠期急性脂肪肝 常发生于妊娠晚期，起病急，病情重，病死率高，起病时常有上腹部疼痛，恶心呕吐等消化道症状;进一步发展为急性肝功能障碍，表现为凝血因子缺乏，出血倾向，低血糖，深度黄疸，肝性脑病等，肝功能检查转氨酶升高，直接胆红素和间接胆红素均升高，但尿胆红素阴性，可出现肾功能异常，表现为肝肾综合征，超声检查肝区呈弥散性的回声强弱不均，呈雪花状，肝脏活检示严重脂肪变性，而无明显的肝细胞坏死。

3.HELLP综合征 在重度妊高征的基础上发生以肝酶升高，溶血性贫血和血小板减少为特征的综合征，本病常有妊高症的表现，如高血压，蛋白尿，水肿等，可伴有上腹部疼痛，黄疸较轻，妊娠结束后病情迅速缓解。

4.妊娠反应 早孕反应以食欲减退，恶心呕吐，嗜睡等为主要表现，严重者可有肝功能轻度异常，酮症酸中毒，但很少出现黄疸，妊娠早期的病毒性肝炎在黄疸出现前常误诊为妊娠反应，对于恶心呕吐严重的早孕反应，一定要提高警惕，结合病史和临床表现，及早进行肝功能检查和肝炎病毒的血清学检查。

5.药物性肝损 妊娠期常应用的对肝脏有损害的药物有氯丙嗪，异丙嗪，甲巯咪唑(他巴唑)，异烟肼，利福平，磺胺类，四环素等，常有转氨酶轻度升高，不伴脾大，停药后肝功能恢复。

可并发弥散性血管内凝血（DIC）等。