肺出血－肾炎综合征

肺出血-肾炎综合征，又称抗基膜性肾小球肾炎，Goodpasture综合征或Goodpasture病，可能系病毒感染和/或吸入某些化学性物质引起。它是由抗基膜抗体导致的肾小球和肺泡壁基膜的严重损伤，临床表现为肺出血，急进性肾小球肾炎和血清抗肾小球基膜(GBM)抗体阳性三联征。多数患者病情进展迅速，预后凶险。

发病原因

确切病因不清，可能为多种病因共同作用的结果，一般认为与以下因素有关：

1.感染 呼吸道感染，特别与流感病毒感染是本病最常见的诱因，最近研究发现获得性免疫缺陷病患者感染卡氏肺囊虫肺炎(Pneumocystis Carinii Pneumonia)后，机体易产生抗GBM抗体，Calderon等报道4例HIV感染者中3例抗Ⅳ型胶原α3链抗体(抗GBM抗体)阳性，提示卡氏肺囊虫肺炎时肺泡损害可以诱发肺出血-肾炎综合征。

2.接触汽油蒸汽，羟化物，松节油及吸入各种碳氢化合物。

3.吸入可卡因 Perez等报道1例长期吸烟的患者在吸用可卡因3周以后发生了肺出血-肾炎综合征。

发病机制

由于某些病因使机体同时产生了抗肺泡，肾小球基底膜抗体，并由此攻击了肾小球与肺，发生Ⅱ型变态反应，至于同时向肺泡和肾小球发生免疫复合物沉积并激活补体(Ⅲ型变态反应)的发病机理，尚无确切的解释。

1962年Steblay等人证实，肺出血-肾炎综合征的肾小球基底膜(GBM)损害是由抗GBM抗体介导，遂后大量的研究工作集中于分离和研究GBM组分，寻找抗体针对的相应抗原及表明抗原的分子结构与特征，近年来随着分子生物学及生物化学的飞速发展，人们在新发现的胶原Ⅳ的α3(Ⅳ)链中，证实α3(Ⅳ)链的NC1结构域是Goodpasture自身抗原，又称Goodpasture抗原，继而克隆了该抗原基因Co14A3，定位于第二条染色体q35～37区域。

应用间接免疫荧光和免疫电镜技术证实，Goodpasture抗原不仅见于GBM，也分布于肾小管基膜(TBM)，肺泡毛细血管基膜(ABM)及其他组织基膜(如脉络膜，角膜，晶体，视网膜血管基底膜等处)，但具有致病作用的Goodpasture抗原主要分布于GBM，TBM和ABM，抗原的隐匿性造成其暴露过程的可逆性，体外可通过6mol盐酸胍或pH 3的强酸条件暴露α3NC1结构域，但体内抗原是如何暴露并产生免疫应答损伤GBM尚未完全明了，目前推测，在生理条件下Goodpasture抗原隐匿在胶原Ⅳα3NC1结构域中，各种诱发因素(毒素，病毒感染，细菌感染，肿瘤，免疫遗传因素)及内毒素等均可激活上皮，内皮及系膜细胞增殖，并释放炎性介质(IL-1，RDS，前列腺素，中性蛋白酶等)，GBM等在细胞酶作用下，胶原Ⅳ高级结构解离，暴露Goodpasture抗原决定簇，刺激机体产生抗体，导致免疫损伤，由于在全身毛细血管内皮层中唯有肾小球毛细血管的内皮层有窗孔，使得抗体可以与GBM抗原直接接触而致病，而ABM只有当受到某些外界因素(如感染，吸烟，吸入汽油或有机溶剂)影响后，破坏其完整性使基底膜抗原暴露后肺部方出现病症，此即为何肾脏最易受累且受累程度与抗体滴度相一致，而肺部受累程度与抗体滴度不一致的缘故。

本病患者HLA-DR2等抗原频率明显增高(达89%，正常对照仅32%)，应用基因DNA限制性片段长度多态性分析还显示本病与HLA-DR4，HLA-DQβ链基因DQWLb和DQW3相关，表明HLA二类抗原相关的淋巴细胞在本病起一定作用，有实验发现，如果仅给受试动物抗GBM抗体虽可产生GBM线条状沉着，但不发病，只有同时输入患病动物T细胞后受试动物才发病，如此证实T细胞在本病发病机制中起重要作用，近年的研究也发现，某些细胞因子如肿瘤坏死因子，IL-1可以加重本病的发展。

肺部病变表现为 肺丰满胀大，表面有较多出血斑，光镜下可见肺泡腔内有大量红细胞及很多含有含铁血黄素的巨噬细胞，肺泡壁呈局灶性增厚，纤维化，肺泡细胞肥大，电镜下可见肺泡基底膜增厚及断裂，内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，而内皮细胞正常，免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgG，C3呈连续或不连续线样沉积。

肾脏病变可见到双肾柔软呈灰白色，表面有多数小出血斑点，光镜下多数呈新月体性肾炎的病变特征，但内皮及系膜细胞增生一般不重，可见毛细血管纤维素样坏死，晚期肾小球纤维化，肾间质可见炎症细胞浸润及间质小动脉炎，肾小管变性，萎缩和坏死，电镜下可见球囊下皮细胞增生，形成新月体，系膜基质增生，基底膜断裂，肾小球毛细血管壁一般无致密物沉积，偶见内皮下有电子致密物呈斑点样沉积，免疫荧光检查可见IgG(100%)，C3(60%～70%)沿肾小球毛细血管壁呈线状沉积，部分患者远曲小管基底膜上抗体IgG阳性。

既往认为本病征主要是由基底膜(GBM)抗体解导引起，免疫荧光检查示IgG沿肾小球基底膜呈线条状沉积，此症仅一部分可确诊为肺出血-肾炎综合征，另一部分患者临床酷似肺出血-肾炎综合征，但其免疫荧光则示IgG沿GMB呈颗粒状沉积，血中抗GBM抗体阴性，实际此部分病例系免疫复合物性肾炎(ICGN)，自身免疫机理在本病起重要作用，表现为ICGN者，是由于免疫复合物沉积于肾小球及肺泡的相应部位而引起，临床上肺部病变出现于肾病变之前，肾功能多急速恶化，可于数周至数月内死亡。

本病可发生于任何年龄，但多为20～30岁的男性青年，患者一般表现除非合并感冒，多无发热，常有疲乏，无力，体重下降等，其临床特征性表现为三联征：肺出血，急进性肾小球肾炎和血清抗GBM抗体阳性。

1.肺出血 典型患者除非合并感染，一般无发热，肺部最重要的表现为咯血，约49%的患者咯血为首发症状，从咯血丝至大咯血不等，重症(尤其吸烟者)大咯血不止甚至窒息死亡，患者多伴气促，咳嗽气喘，呼吸困难，有时有胸痛症状，肺部叩诊呈浊音，听诊可闻湿啰音，肺CO摄取率(Kco)为早期而敏感的肺功能改变指示，在肾衰及肺水肿患者该值下降，而肺出血时此值上升。

一般肺部症状可先于肾脏表现数天，数周，或数年出现，肺部出血可轻可重，也可严重至危及生命，大量或持续出血可发生缺铁性贫血，一旦出现胸痛，应注意排除系统性红斑狼疮，血管炎或肺栓塞等病变，肺部X线显示弥散性点状浸润阴影，从肺门向外周散射，肺尖常清晰，咯血和肺部浸润是肺部病变的特征。

2.肾脏病变 肾脏病变的临床表现多样，轻度肾小球损害者，尿液分析和肾功能可正常，临床主要表现为反复咯血，肾活检仍然可显示典型的抗基膜抗体线状沉积的免疫学特征，典型患者肾功能损害发展较快，有少尿或无尿者，血清肌酐浓度逐日升高，于3～4天内达到尿毒症水平;无少尿者，肾脏损害常为急进性发展，血清肌酐浓度每周升高，数月内发展至尿毒症，大多数患者其特征性表现是进行性肾功能损害，据统计，81%患者于1年内发展为肾功能衰竭，血压正常或轻度升高，尿液分析呈现血尿和蛋白尿，常有红细胞管型，少数患者有大量蛋白尿及肾病综合征。

3.特殊表现

(1)肺出血-肾炎综合征向其它病理类型的肾小球疾病转化：Elder等报道1例患者有典型的肺-肾脏病理表现与临床表现，肾功能保持良好，血清与组织抗GBM抗体呈阳性，显著缺铁性贫血，免疫抑制治疗后贫血改善，血清抗GBM抗体消失，9个月后发生了肾病综合征，肾活检复查显示膜性肾病不伴抗GBM抗体肾内沉积。

(2)其他病理类型的肾小球疾病向肺出血-肾炎综合征转化：Thitiarchakul报道1例特发性膜性肾病患者，病程中肾功能急性恶化，伴有咯血，严重高血压及血清抗GBM抗体阳性，肾组织检查显示典型抗GBM免疫病理表现，使用大剂量激素，CTX及血浆置换无效。

(3)肺出血-肾炎综合征只局限于肺或肾一个器官：Patron等报道1例单纯性肺出血-肾炎综合征，Perez等报道1例可卡因诱发的肺出血-肾炎综合征，只有典型肾脏改变，肺泡基膜没有IgG及C3呈线样沉积，其他如抗基底膜抗体结合于脉络膜，眼，耳，偶可引起相应的表现，如眼底出血及渗出，其发生率可高达11%，可能是急剧发展的高血压所至。

(一)治疗

治疗的关键在于早期确诊，及时去除诱因和有效的治疗。

1.一般治疗 要加强护理，注意保暖，防治感冒，戒除吸烟，减少和避免各种可能的致病诱因。如合并感染，常使肺部病变反复加重，须及早积极有效地使用抗菌药物治疗，防治 继发感染加重病情。临床显示广谱第三代头孢菌素头孢他啶(头孢噻甲羧肟)，商品名复达欣(Fortum)疗效满意，可2～6g/d，分2～3次静脉注射给 药。

本病严重而持久的咯血可致严重的缺铁性贫血，应注意纠正，可1次/d补充铁剂，常用硫酸亚铁(Ferrosii Sufute)0.3g，叶酸(Acid Folic)20mg 3次/d，维生素B12(Vitamine B12)500μg肌内注射，1次/d;必要时输新鲜血。

2. 肾上腺皮质激素和免疫抑制剂 肾上腺皮质激素和免疫抑制剂两者联合应用，能有效地抑制抗基膜抗体形成，可迅速减轻肺出血的严重性和控制威胁生命的大咯血。一般可选用甲泼尼龙(甲基强的 松龙)冲击治疗，静脉滴注1.0～1.5g/d，于数小时内滴完(不得少于15min)，3次为一疗程，可以重复2～3个疗程，在强化治疗2个月后逐渐减 少剂量，并维持治疗至少3～6个月。本疗法尚可防止血浆置换后反馈性抗GBM抗体合成亢进，如同时加用免疫抑制剂方法为环磷酰胺 (Cytoxan，CTX)2～3mg/(kg?d)，或硫唑嘌呤(Imuran)1mg/(kg?d)疗效更佳。亦可一开始既口服泼尼松(强的松) (prednison)，1～1.5mg/(kg?d)，再加用免疫抑制剂。病情控制后，停用免疫抑制剂，泼尼松(强的松)缓慢减至维持量5～15mg /d继续口服治疗，全疗程0.5～1年。

3.血浆置换与免疫吸附疗法 血浆置换或免疫吸附可去除抗GBM抗体。积极的血浆置换治疗，联合应用免疫抑制剂和中等剂量的皮质激素疗法，可有效地制止肺出血和改善肾功能。置换血浆 2～4L/d，血浆置换的持续时间和频度可根据循环抗基膜抗体的水平而定，一般每天或隔天1次，病情稳定可延至每周2～3次，结合口服泼尼松(强的 松)60mg/d和使用大剂量细胞毒药物(主要是环磷酰胺)。一般情况下，血浆置换配以免疫抑制治疗必须持续至循环抗体水平显著下降或阴转(通常约 7～14天)，在以后的数周到数月内逐渐撤除免疫抑制治疗。经以上治疗80%的患者有肾功能的改善。

该疗法只有在疾病的早期，新月体处在细胞型或细胞纤维型，病人尚未进入不可逆性终末期肾衰竭时，才有治疗价值。对于急进性发病的患者在尚未发生少尿、 Scr<530μmol/L之前进行血浆置换，疗效较佳;而已进入终末期肾脏病期、Scr>530μmol/L或需要透析治 疗维持生命者，疗效欠佳。

4.抗凝与纤溶治疗的问题 因为纤维蛋白相关抗原在受损部位出现，从理论上讲抗凝血药配以皮质激素和细胞毒性药物对本病的治疗是有益的。但是，研究未能证明肝素常规剂量对肾功能或兔 抗GBM肾炎肾组织学改变有改善作用。大剂量华法林在实验性研究中只有在使用能引起较频繁消化道出血的大剂量情况下才会对本病有效。尿毒症期凝血功能紊 乱，使用抗凝血药十分危险，对于抗GBM抗体疾病的危险性更高。肾脏活组织检查引起严重出血的危险性也较大。

5.肾脏替代治疗 对于常规治疗无效或治疗较迟而进入终末期肾脏病，以血液透析或腹透维持生命的患者，如病情稳定，血中循环抗基膜抗体降低至测不出，可考虑肾移植治疗。

本病在肾移植后的复发率为10%～30%。未经免疫抑制治疗的同卵双生兄妹之间肾移植，在发病后不久做肾移植或血清抗GBM抗体滴度较高的情况下接受 肾移植，复发的可能性较高。当移植延迟至数月血清抗GBM抗体滴度下降或阴转后，或在使用免疫治疗后，临床复发率可下降至10%以下。复发可发生于数月甚 至数年之后，在抗GBM抗体不升高的情况下也可复发。相反，血清学改变复发不一定伴有临床症状的复发。Daly等报道10例患者进行了尸体肾移植，7例功 能肾脏维持达8.2年。

6.其他 确诊为本病的患者，如肾活检证明为不可逆性损害，大剂量激素冲击疗法和血浆置换术难以控制肺出血，可考虑作双侧肾切除，以透析治疗替代肾功能，在治疗过程中有加重肺出血的危险者不宜采用抗凝和抗聚集治疗。另外，应加强支持疗法和防止继发感染。

几个值得注意的问题

(1)早期治疗至关重要：对高度怀疑为本病患者不必等待肾脏组织检查，只要抗GBM抗体阳性就应及早开始强化治疗。

(2)少数患者对早期强化治疗也无效应：Hidaka等报道1例50岁的女性患者，于发病1周后开始使用大剂量皮质激素、细胞毒性药物及血浆置换，但临床表现无明显好转，2次肾脏组织检查显示病理改变无改善。

(3)有时双肾切除可以改善治疗效果：Pai等报道1例49岁的女性，患严重的肺出血-肾炎综合征，使用大剂量的肾上腺皮质激素、环磷酰胺 (CTX)、硫唑嘌呤及血浆置换，血清抗GBM抗体滴度及疾病的活动无显著改善，当双侧肾切除后随着血清抗GBM抗体滴度下降，肺出血-肾炎综合征才逐渐 静止。

(4)近年研究发现免疫抑制剂Deoxyspergualin、白介素-1受体拮抗剂、抗细胞间黏附因子Ⅰ单克隆抗体、淋巴细胞功能相关抗原Ⅰ单克隆抗体及抗巨噬细胞移动抑制因子抗体有可能成为治疗抗GBM肾炎的有效药物。

(5)本病缓解后可反复发作：Levy等报道1例患者在12年内反复发作，且抗GBM抗滴度的变化与复发有一定的关系。Guillen等对11例肺出 血-肾炎综合征患者进行了分析后发现，8例发生了11次复发，9次与细菌感染有比较明确的因果关系。复发时都有肺出血，主要发生于确诊后的数月内。他们认 为，预防感染、早期发现及时治疗感染对于防止本病复发殊为重要。

肺出血－肾炎综合征可迅速致死.死亡原因常为肺出血和呼吸衰竭,在急性期常需气管插管,辅助通气和血透.随后的处理依赖于大剂量皮质类固醇的使用(甲基强的松龙每日7~15mg/kg,分次静脉注射),免疫抑制剂环磷酰胺及反复血透排除循环中抗肾小球基膜抗体.免疫抑制治疗的疗程变动较大,在某些病人则可能需要12~18个月.早期综合使用这些措施可保护肾功能,晚期肾疾病可行长期血透或肾移植.

诊断

1.肺出血-肾炎综合征的诊断关键 是确定机体有无抗GBM-肺泡基膜自身体液免疫过程，存在该过程的特征性表现

(1)血清抗GBM抗体阳性。

(2)肺泡及肾脏基膜有IgG呈线样沉积。

2.典型患者的诊断完全符合下列三联征

(1)肺出血，肺泡基膜IgG呈线样沉积。

(2)急进性肾炎综合征，肾脏大量新月体形成(毛细血管外增生性肾炎)，可伴毛细血管坏死，GBM有IgG呈线样沉积。

(3)血清抗GBM抗体阳性。

3.肺出血-肾炎综合征诊断的注意事项

(1)有些患者肺和(或)肾脏的表现轻微，或者两个脏器不同步发生病变，有时抗基膜自身免疫过程只发生于肺或肾脏中的任一脏器。

(2)抗GBM肾炎与其他类型的肾小球疾病(主要是膜性肾病)之间有时可相互转变(见临床表现)。

(3)偶尔自身免疫功能紊乱会产生非特异性基膜抗体，还可引起肺肾以外的器官损害。

(4)个别情况下如自身免疫高度活动期，大量抗GBM抗体沉积，可发生一过性血清抗GBM抗体阴性，有报道1例有典型的肺出血-肾炎综合征肾脏临床与病理表现的患者，同时伴有肺部损害，血清抗GBM抗体阴性，他认为这可能是由于高度活动期间抗体在靶器官内大量沉积所致。

(5)肺出血-肾炎综合征与血管炎并存，Rydel等报道1例18岁的男性肺出血-肾炎综合征患者，在进行血浆置换及使用细胞毒性药物过程中发生难 治性癫痫，MRI显示多发性腔隙性脑梗死(Multiple Lacunar Infarcts)，脑脊髓膜活检显示血管炎，但血清ANCA持续阴性，给予大剂量皮质激素及细胞毒性药物后，再使用抗癫痫药可症状控制，Kalluri 等报道1例结节性肺部浸润与急性肾衰竭患者，c-ANCA阳性，肾脏组织检查显示新月体性及坏死性肾炎，IgG及C3在肾小球内线样沉积，血清有高滴度抗GBM-IgG。

鉴别诊断

1.肺肾综合征 可引起肺肾综合征的疾病除了肺出血-肾炎综合征之外还有多种，如ANCA相关性系统性血管炎，SLE及感染引起的肾炎，此外，肾静脉血栓所致的肺栓塞，终末期肾衰所致的充血性心力衰竭也可发生咯血，Ent等报道2例儿童患者，免疫复合物沉积同时引起肺出血与肾小球肾炎，Hernandez报道1例特发性细支气管闭塞(Idiopathic BronchiolitisObliterans)患者发生了急进性肾炎，组织学检查在肺和肾内都发生了大量IgA沉积。

免疫复合物肾炎时肾小球毛细血管有颗粒样沉积，电镜检查可见电子致密物，血清抗GBM抗体阴性，而循环免疫复合物可阳性，与肺出血-肾炎综合征区别不难。

2.狼疮性肾炎 此病患者表现急进性肾炎时，可出现急性肾功能衰竭伴肺出血症状，易与肺出血-肾炎综合征混淆，但该病多见年青女性，一般有皮肤，关节等全身多系统损害，血清免疫学检查可助诊断。

3.小血管炎肾炎 此类疾病可有肺出血表现而近似肺出血-肾炎综合征，但该病多见于50～70岁中老年人，有乏力，低热，体重下降等全身症状明显，血抗中性粒细胞胞质抗体(antibodies to neutrophil eytoplasmic antigens，ANCA)阳性，其中韦格纳肉芽肿者可呈间质性炎症，两者偶可同时存在。

在许多血管炎中，小血管炎有两种即Wegener肉芽肿及镜下多血管炎，这两种小血管炎其靶抗原分别为蛋白酶3(Proteinase 3)及髓过氧化酶(Myeloperoxidase，相应的抗体(c-ANCA及p-ANCA)是引起小血管损害的原罪抗原，对小血管炎具有重要诊断价值，在Wegener肉芽肿及镜下多血管炎时，上下呼吸道及肾脏最常受累，Wegener肉芽肿的形态学改变多种多样，在口咽，鼻旁窦，气管等处主要表现为溃疡性变化，而肉芽肿样变可有可无，所以，组织学检查，尤其是小块活组织检查时，不能轻易排除Wegener肉芽肿之诊断，Wegener肉芽肿及镜下多血管炎在肾脏可表现为局灶性节段性坏死性肾小球肾炎，常伴有新月体形成，肾小球内免疫沉积罕见。

4.急性肾炎伴左心衰竭 此病可有血痰及呼吸困难表现，与肺出血-肾炎综合征类似，但该病多见于青少年患者，多有链球菌感染史，常因严重高血压，水钠潴留而产生水肿，充血性心力衰竭，肾活体病理检查可资鉴别。

5.急进性肾炎 急进性肾炎(新月体性肾炎)的免疫发病机制除了抗GBM肾炎外，免疫复合物肾炎及细胞免疫性血管炎也可引起典型的新月体肾炎及急进性肾衰竭。

6.特发性肺含铁血黄素沉着症 此病的咯血，痰中含铁血黄素细胞及肺部X线表现都极似肺出血-肾炎综合征，但此病多发生于16岁以下的青少年，病情进展缓慢，预后好，肺及肾活检可助鉴别。

绝大多数病人并发贫血，可出现大量甚或致命的肺出血，可发生呼吸功能衰竭;出现肾病综合征的所见，肾功能障碍发展迅速，约81%病例发展为肾功能衰竭;可发生高血压，肝脾肿大，心脏扩大，可有眼底异常改变，皮肤紫癜，便血等。