新生儿呼吸窘迫综合征

新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)系指出生后不久即出现进行性呼吸困难，青紫、呼气性呻吟、吸气性三凹征和呼吸衰竭，主要见于早产儿，尤其是胎龄小于32～33周。其基本特点为发育不成熟肺、肺表面活性物质缺乏而导致的进行性肺泡不张，肺液转运障碍、肺毛细血管-肺泡间高通透性渗出性病变。其病理特征为肺泡壁至终末细支气管壁上附有嗜伊红透明膜，又名肺透明膜病(hyaline miembrane disease，HMD)。

(一)发病原因

新生儿呼吸窘迫综合征由于缺乏肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)引起，因肺泡和空气的交界面具有表面张力，若缺乏表面活性物质，肺泡则被压缩，逐渐形成肺不张，其范围逐渐增大，血流通过肺不张区域，气体未经交换又回至心脏，形成肺内短路，因此血PaO2下降，氧合作用(oxygenation)降低，体内代谢只能在缺氧情况下进行而产生酸中毒，酸中毒时肺血管痉挛，肺血流阻力增大，使右心压力增高，有时甚至可使动脉导管再度开放，形成右向左分流，严重时80%心脏搏出量成为分流量，以致婴儿青紫明显，进入肺的血流量减少后，肺的灌注量不足，血管壁因缺氧渗透性增加，于是血浆内容物外渗，包括蛋白质，其中纤维蛋白的沉着，使渗液形成肺透明膜。

NRDS的诱发因素：

一.早产儿

胎儿在胎龄22～24周时肺Ⅱ型细胞已能产生PS，但量不多，且极少转移至肺泡表面，随着胎龄的增长，PS的合成逐渐增加，因此婴儿愈早产肺中PS的量越少，RDS的发生率也愈高，胎龄24～30周时各种激素对促进肺成熟的作用最大，此时是产前预防的最佳阶段，32～34周以后激素对肺成熟的影响不很重要，胎龄35周以后是PS迅速进入肺泡表面的阶段，早产儿出生后肺仍继续发育，生后72～96小时内产生的PS一般能够维持正常呼吸，因此只要在PS缺乏阶段加以补充，使早产儿渡过难关，存活率可以提高。

二.糖尿病孕妇的婴儿

糖尿病孕妇的血糖高，胎儿的血糖也随之升高，此时胎儿胰岛素的分泌必须增加，才能适应糖代谢的需要，使葡萄糖转变成糖原，这种情况下使胎儿长得肥胖巨大，但肺不一定发育成熟，而且胰岛素有拮抗肾上腺皮质激素的作用，影响肺的发育。

三.宫内窘迫和出生时窒息

宫殿内窘迫多发生在胎盘功能不全的胎儿，由于长期缺氧影响胎儿肺的发育，PS分泌偏低;出生时窒息多由于难产引起，是新生儿发生RDS的原因之一。

肺外观大小正常，由于高度郁血，呈深红色，质靭如肝，入水下沉，切面呈深红色肺组织片苏木伊红染色显微镜下见广泛的再吸收肺不张，肺泡间壁相互贴近，肺中仅有少量扩张的肺泡，其壁附有一层嗜伊红均匀而无结构的物质，即透明膜，有时可见透明膜部份游离于肺泡中，肺泡管和细支气管扩张，壁上也附有透明膜，肺组织则有水肿，有时可见到水肿液浓缩成透明膜的过程，并可见到大单核和多核细胞渗出，存活32小时以上者常并发肺炎，而透明膜已被吸收或呈疏松颗粒状碎片。

(二)发病机制

PS能降低肺泡壁与肺泡内气体交界处的表面张力，使肺泡张开，其半衰期短而需要不断补充，PS缺乏时，肺泡表面张力增高，肺泡萎陷，使功能余气量下降，肺顺应性曲线下移，顺应性下降，无效腔通气，呼吸做功显著增加，能量耗竭，导致全身脏器功能衰竭，按照公式：

P(肺泡回缩率)=2T(表面张力)/r(肺泡半径)。

呼气时半径最小的肺泡就最先萎陷，于是发生进行性肺不张，不成熟肺的肺泡数量和通气面积太少，肺泡间隔宽，气体弥散和交换严重不足，呼气末肺泡萎陷，通气困难，出现低氧血症，使肺泡上皮细胞合成表面活性物质能力下降，导致临床上呼吸困难和发绀等症状进行性加重，持续低氧导致肺血管痉挛，出现肺动脉高压，肺血流减少，肺外右向左分流，肺内动静脉分流，使通气-灌流比例失调，影响气血交换，持续低氧和酸中毒可以造成心肌损害，心输出量下降，全身性低血压，低灌流，最后出现以呼吸衰竭为主的多脏器衰竭，其过程如下：肺泡表面活性物质不足→肺泡壁表面张力增高(肺泡回缩力增高)→半径最小肺泡最先萎陷→进行性肺不张→缺氧，酸中毒→肺小动脉痉挛→肺动脉压力增高→卵圆孔及动脉导管开放→右向左分流(持续胎儿循环)→肺灌流量下降→肺组织缺氧更重→毛细血管通透性增高→纤维蛋白沉着→透明膜形成→缺氧，酸中毒更加严重，造成恶性循环。

由于肺PS的分泌合成作用下降，PS再循环途径的阻断，或者因肺泡腔内液体过多(转运障碍，高渗出)，均可以使PS不足，病理性渗出液含大量血浆蛋白，在肺泡腔内干扰和抑制PS功能，出生时吸入，肺炎，肺发育不良，肺出血，以及窒息缺氧性损害等出生早期病况，均可与上述病理生理相关等，早产儿肺内肺表面活性物质的磷脂总量，只有足月儿的10%～30%，或更低，且缺乏SP-A，B，C等主要肺表面活性物质蛋白，因而在数量和质量上均劣于足月儿，是发生RDSN的主要原因，应用外源性肺表面活性物质制剂，可以迅速提高肺内的肺表面活性物质含量，将肺表面活性物质经气道滴入RDSN患儿肺内后，肺表面活性物质磷脂会立即被肺泡上皮细胞摄取，并逐渐强化内源性肺表面活性物质的功能活性，特别是促使SP-A，B，C的合成分泌，这一过程与用药后的临床反应和转归密切相关。

患婴多为早产儿，刚出生时哭声可以正常，6～12小时内出现呼吸困难，逐渐加重，伴呻吟，呼吸不规则，间有呼吸暂停，面色因缺氧变得灰白或青灰，发生右向左分流后青紫明显，供氧不能使之减轻，缺氧重者四肢肌张力低下，体征有鼻翼搧动，胸廓开始时隆起，以后肺不张加重，胸廓随之下陷，以腋下较明显，吸气时胸廓软组织凹陷，以肋缘下，胸骨下端最明显，肺呼吸音减低，吸气时可听到细湿罗音，本症为自限性疾病，能生存三天以上者肺成熟度增加，恢复希望较大，但不少婴儿并发肺炎，使病情继续加重，至感染控制后方好转，病情严重的婴儿死亡大多在三天以内，以生后第二天病死率最高。

本症也有轻型，可能因表面活性物质缺乏不多所致，起病较晚，可迟至24～48小时，呼吸困难较轻，无呻吟，青紫不明显，三，四天后即好转。

一、一般治疗

1、护理：

(1)经常清除咽部粘液，保持呼吸道通畅。

(2)置婴儿于保暖箱内或辐射式红外线保暖床上，用监护仪监测体温、呼吸、心率、经皮测TcO2和TcCO2。还需监测平均气道压。

环境温度：保持腹部皮肤温度在36.5℃或肛温(核心或深部温度)在37℃

相对湿度：50%左右。

2、支持治疗：保证营养和液体入量

不能哺乳者静脉滴注1/5张含钠液60～80ml/(kg?d)，第2天以后100～120ml/(kg?d)，至能吸吮和吞咽时母乳喂养。

使用人工呼吸机者，若吸入气中水蒸气已饱和，补液量减少为50～60ml/(kg?d)。

3、供氧和机械呼吸：

为改善缺氧，减少无氧代谢，须供给足够氧气，

(1)用鼻塞、面罩或持续气道正压呼吸(CPAP)：适用于轻症

(2)用呼吸机

使用指征：

A.用CPAP吸入100%氧而PaO2仍≤50mmHg(6.6kPa)或PaCO2≥60mmHg(8kPa)。

B.频发呼吸暂停或无自主呼吸。

(3)常用方法：高频喷射通气(HFJV)

用鼻管插入新生儿鼻腔 1.5～2cm左右，驱动氧压(工作压力)0.125kg/cm2,喷射频率150～300次/分，根据病情持续1～3 小时后，与一般鼻塞法供氧交替治疗，

至血PaO2能维持7.98kPa(60mmHg)以上，但不超过 11.97～13.3kPa(90～100mmHg)，则可改用鼻塞法。

(4)撤除方法：先以加强呼吸(IMV)过渡，每10次呼吸加强一次。也可采用高频率呼吸，用较小潮气量和较高通气频率进行通气。

二、表面活性物质(PS)替代疗法：

PS已成NRDSP的常规治疗，

1、天然PS(包括猪肺、牛肺PS)：

剂量：第一次剂量120～200mg/kg，第二次和第三次剂量为100～120mg/kg

用法：各次间隔约8～12小时，每次将计算出的剂量置于3～5mg/kg生理盐水中备用，将气管暂时脱离呼吸机，再将PS从气管插管或旁边的小通道直 接滴入肺中。

用后1～2小时的呼吸窘迫症状即可减轻。

注意：滴入时婴儿体位从仰卧位转至右侧位再至左侧位，使药物较均匀进入各肺叶。

2、用合成的Exosurf：

剂量：5ml/kg，内含DPPC67mg/kg。

有效时间出现较晚，症状约在12～18小时才改善。

3、疗效果不佳原因：

①重度窒息儿反应极差。

②伴有其他疾病如严重肺炎。

③存在肺水肿，渗出液中的蛋白质多，拮抗PS。

④极低出生体重的肺，功能、结构不成熟，伴有肺发育不良。

三、对症治疗

1、严重缺氧：

出现缺氧抽搐时，静脉注射20%甘露醇，每次5ml/kg。 　

2、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱：

(1)酸中毒：

首选5%碳酸氢钠，每次3～5ml/kg，或根据测定的BE和CO2-CP计算：BE×体重(kg)×0.3=Na+HCO3mmol/L。

注意：一天量不超过6～8mmol/kg。

(2)高血钾：静脉滴注25%葡萄糖，50mg/kg，并按每3～4g葡萄糖加1U胰岛素。

(3)高血钠：静脉注射3.64%萨姆(氨丁三醇，THAM)， 2～3ml/次。

3、控制心力衰竭：缓慢静脉注射洋地黄快速制剂

(1)毛花苷C(西地兰)：每次0.015mg/kg。

(2)毒毛花苷K(毒毛旋花子甙K )：0.01mg/(kg?次)

(3)吲哚美辛(消炎痛)

适用于动脉导管重新开放者。

每次0.02mg/kg，共用3次，每剂间隔12h。小于2天者，后2剂的剂量减半。

4、呼吸衰竭：

及时用洛贝林(山梗菜硷)或尼可刹米(可拉明)。

5、抽搐、烦躁

肌内注射苯巴比妥，每次5～7mg/kg。

静脉注射地西泮(安定)，每次0.2～0.3mg/kg，;

6、治疗恢复期动脉导管未闭

(1)消炎痛：共用3剂，每剂间隔12小时，首剂0.2mg/kg，第二、第三剂的剂量根据日龄渐增，小于2天者各次0.1mg/kg，日龄 2～70.2mg/kg，>8天各为0.25mg/kg。

疗效：经心脏导管直接滴入>静脉滴入>口服

副作用：肾功能减低，尿量减少，血钠降低，血钾升高，停药后可恢复。

(2)手术结扎：用于药物不能关闭动脉导管时。

四、预防和控制感染

严格消毒隔离，应用有效抗生素。

多主张同甘共苦时试用青霉素治疗，剂量20～25万μ/kg?d，分3～4次静滴或肌注。

一、产前预防

指地有可能发生早产的孕妇在妊娠后期给予肾上腺皮质激素(adreno-cortical hormone,ACH),以预防早产儿出生后发生RDS或减轻RDS的症状，1969年Liggins首先发现静脉滴入地塞米松能促进早产羊肺的成熟，对其他异种动物肺也可得出同样结果，以后逐渐应用到孕妇，促进早产儿肺的成熟，最常用的激素是倍他米松(betame-thasone)和地塞米松(dexamethasone)因它们较其他ACH易于通过胎盘进入胎儿，ACH的作用在刺激胎儿肺Ⅱ型细胞产生磷脂和小分子蛋白质，降低肺内毛细血管的透渗性，减少肺水肿，因此能降低RDS的发生率，即使发病，症状也较轻，能降低病死率，治疗时供氧浓度不必过高，可预防支气管肺发育不良(BPD)和晶体后纤维增生症(ROP)等并发症，由于减轻了缺氧，按理也应减少新生儿坏死性小肠结肠炎和缺氧缺血性颅内出血的发病率。

对孕妇ACH的预防剂量;倍他米松或地塞米松各为24mg，分2次肌注，间隔24小时，国内常用的剂量为5～10mg，肌注或静滴，每天1次，共3天，预防应在孕妇分娩前7天至24小时给予，使药物有足够的时间起到应有的作用，ACH预防对孕妇及胎儿并不增加感染的可能，即使羊膜早破也不会在原来基础上再提高感染率，宫内发育迟缓并不是禁忌症，对娩出的极低出生体重儿，预防RDS的效果尚不一致，一般认为不能降低RDS的发生率，但在已成活的婴儿中脑室管膜下生发层出血的发生率似可减少，ACH对糖尿病孕妇的婴儿，Rh溶血症患儿和多胎小儿的疗效较差。

ACH预防虽有肯定疗效，但仍有10%孕妇的早产儿发生RDS，因此考虑加用其他激素再提高疗效，甲状腺素有促进肺成熟的作用，但由于不易通过胎盘屏障，临床上无法应用，后来发现动物脑组织中的甲状腺释放激素(thyrotropin releasing hormone,TRH)结构功能与甲状腺素相似，且能通过胎盘，可用为预防制剂，剂量每次0.4mg，每8小时1次，共4次，有的孕妇可能出现副作用，表现有噁心，呕吐和高血压，可减至半量，加用TRH后，RDS的发生率和病死率更降低。

二、产后预防

指出生后半小时内给婴儿肺表面活性和物质以预防RDS的发生或减轻其症状，多用于产前孕母未作预防的婴儿，预防愈早效果愈好，最好在婴儿呼吸开始前或在呼吸机正压呼吸开始前从气管插管内滴入，可使PS在肺内均匀分布，预防的效果表现在RDS的发生率和病死率降低，发病者的病情较轻，由于PS能及早改善体内氧合功能(oxygenation)，有的婴儿可以不用呼吸机，供给的氧浓度及平均气道压可以较低，因此气漏和氧中毒的发生率明显下降，也可减少氧缺血性颅内出血的发生，发生慢性肺部疾病(chronic lung diseases,CLD)更是少见，CLD系指生后28天内需要供氧的疾病，虽然预防的优点很多，但早产儿和窒息儿不一定都发生RDS，对不发病的婴儿预防将增加费用和不必要的气管插管，而且窒息儿和早产儿常需要更紧急的复苏处理，PS预防会暂时中断复苏的连续过程，因此产房内对胎<28周或出生体重<1000g的早产儿，如产前孕母未接受ACH预防，则在有经验和熟练的复苏人员的处理下可给PS预防，其他婴儿则在发生RDS后立即利用呼吸机和气管插管滴入PS，按治疗处理。

PS预防和PS治疗不易绝然分开，不少刚复苏后的新生儿呼吸不规则或出现窘迫，需要PS继续治疗，预防量和治疗量相仿，如用天然PS(不论猪肺或牛肺PS)100～150mg/kg，如用合成的 Exosurf滴入剂量为 5ml/kg(内含DPPC 67mg/kg).参阅呼吸窘迫综合征的治疗和第三章第三节肺表面活性物质及其临床应用的概述。

三、联合预防

指产前为孕妇用ACH，产后为新生儿用PS的联合预防，用于①产前预防开始比较晚，孕妇未到24小时已分娩，②宫内窘迫严重的新生儿，生后发生的RDS也常常严重，此采用联合预防为妥，动物实验证明联合预防比单独预防效果好。

根据病史、临床症状和实验室检查资料可以诊断。

鉴别诊断

一、B族β溶血性链球菌感染

宫内或娩出过程中感染的B族溶血性链球菌肺炎或败血症，极似肺透明膜病，不易区别，如孕妇有羊膜早破史或妊娠后期的感染史需考虑婴儿有发生B族β溶血性链球菌感染的可能，及时采血作培养以资鉴别，在诊断未明确前宜当作感染性疾病治疗，给青霉素。

二、湿肺

湿肺多见于足月儿，症状轻，病程短，不易和轻型肺透明膜病区别，但湿肺的X线表现不同，可资鉴别。

三、颅内出血

缺氧引起的颅内出血多见于早产儿，表现呼吸抑制和不规则，伴呼吸暂停，另方面，发生NRDS后因缺氧也可引起颅内出血，颅内B超检查可作出颅内出血的诊断。

四、横膈神经的损伤

横膈神经的损伤(或横膈运动功能不正常)及膈疝，都可出现呼吸困难，但心肺体征和X线表现可资鉴别。

本症经机械呼吸和供氧治疗后，在恢复期约定30%病例出现动脉导管未闭，早产儿动脉导管的组织未成熟，不能自发关闭，但在肺透明膜病的早期肺血管阻力增加，不但不发生左向右分流，有时却相反发生右向左分流，至恢复期肺血管阻力下降，即可出现左向右分流，此时因肺动肺血流增加而致肺水肿，出现间歇性呼吸暂停和充血性心力衰竭，甚至危及生命，在心前区胸骨左缘可听到收缩期杂音，以第2～3肋间最响，如肺血管阻力下降幅度大，甚至可出现连续性杂音，胸部X线片显示心脏影扩大，肺野充血，B型超声心动图可直接探得未闭的动脉导管。

肺透明膜病的并发症多发生在氧气治疗过程中或在治疗后的恢复期，重症常并发肺动脉高压，呼吸与心力衰竭。

1、气漏 由于肺泡壁的损伤，气体溢至肺间质，或由于机械通气时吸气峰压或平均气道压(MAP)过高引起间质性肺气肿，气体沿血管至纵隔，引起纵隔气肿，间质气肿也可引起气胸，气漏时呼吸更为困难。

2、氧中毒 当吸入氧浓度(FiO2)过高，或供氧时间过长，可能发生氧中毒，以支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)和眼晶体后纤维增生最常见，前者为肺本身的病变，使呼吸机不易撤除，后者表现为晶体后视网膜增生或视网膜剥离，使视力减退，甚至失明。

3、恢复期的动脉导管开放 本症经机械呼吸和供氧治疗后，在恢复期约30%病例出现动脉导管未闭，早产儿动脉导管的组织未成熟，不能自发关闭，但在肺透明膜病的早期肺血管阻力增加，不但不发生左向右分流，有时却相反发生右向左分流，至恢复期肺血管阻力下降，即可出现左向右分流，此时因肺动脉血流增加而致肺水肿，出现间歇性呼吸暂停和充血性心力衰竭，甚至危及生命，在心前区胸骨左缘可听到收缩期杂音，以第2～3肋间最响，如肺血管阻力下降幅度大，甚至可出现连续性杂音，胸部X线片显示心脏影扩大，肺野充血，B型超声心动图可直接探得未闭的动脉导管。