继发性白血病

继发性白血病(secondary leukemia)是一种可辨认的急性白血病亚型，继发于化疗、放疗或有肯定的环境或职业接触史的急性白血病。

(一)发病原因

越来越多的研究证明，继发性白血病的发生与原发病治疗方案，原发病的类型，疾病的持续时间密切相关，继发性急性髓系白血病(secondary acute myelocytic leukemia,SAML)发生的危险性取决于治疗方案：

①化疗(伴或不伴放疗)危险性高，单独放疗危险性最低;

②全身照射比大剂量局部照射的危险性高;

③患者或实验动物接受治疗的强度与白血病发生的危险度之间存在正相关，继发性白血病发生的危险程度与原发病类型的关系尚无法估计，有报道主要原发病类型为：

①血液病：包括霍奇金病(HD)，多发性骨髓瘤(MM)，非霍奇金淋巴瘤(NHL)，急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性早幼粒细胞白血病(APL)和骨髓增殖性疾病等，也包括上述疾病造血干细胞移植后;

②非血液病：乳腺癌，卵巢癌，睾丸癌等，继发性白血病病因与以下因素有关。

1.电离辐射 电离辐射(ionizing radiation)有明确增加人类及实验动物发生AML的危险性，广岛核爆炸产生的400cGy以下的核辐射导致白血病发生率大约为2例/(106人·年·kg)，而接受300～1500cGy脊髓照射的强直性脊柱炎患者白血病发生率与之相同;从事临床放射职业人员和接受放射治疗患者的流行病调查以及小剂量慢性照射在实验动物可致白血病的结果表明，放疗与继发性白血病发生关系直接而密切，最近，关于霍奇金病的研究表明，接受单纯放疗的患者比接受单纯化疗的继发性白血病发生率低;大剂量局部放疗比全身放疗所致继发性白血病发生率低得多;大剂量放疗比小剂量多次放疗致继发性白血病发生率低，后者已被小剂量慢性照射实验动物致继发性白血病的实验结果所证实，大剂量照射对骨髓细胞有致死作用，而小剂量照射更易导致非致死性骨髓损伤及突变发生。

2.化疗药物

(1)烷化剂：包括氮芥(nitrogenmus-tards)，苯丁酸氮芥(瘤可宁)，环磷酰胺，美法仑(马法兰)，白消安，丙卡巴肼(甲基苄肼)，亚硝脲类烷化剂如卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，司莫司汀(MeCCNu)等，烷化剂是最强的致白血病药物，其致白血病发生的机制是以不同方式作用于DNA导致DNA复制停止，基因突变，染色体丢失，同时，导致部分细胞死亡，85%的继发性白血病患者曾接受烷化剂的治疗，各种烷化剂引起继发性白血病的发生率各异，其中，65%的继发性白血病患者接受过环磷酰胺，美法仑，苯丁酸氮芥的治疗，研究表明美法仑致白血病作用可能比环磷酰胺强，这说明烷化剂之间致突变作用存在差异。

(2)拓扑异构酶Ⅱ抑制剂：

①鬼臼毒素类药物：最具代表的依托泊苷(Etoposide，VP16)和替尼泊苷(Teni-poside，VM26)，鬼臼毒素类是一类非插入性的DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的强抑制剂，它作用于TopoⅡ，使TopoⅡ与DNA以共价键结合形成稳定的“药物-酶-DNA”三元复合物，阻碍TopoⅡ对DNA双链再连接，导致DNA缺失和重排，染色体断裂和姐妹染色单体交换，实验证明，VP-16致继发性白血病缺乏剂量依赖性和剂量累积的依据，白血病的发生与治疗方案选择以及患者自身因素与药物的相互作用所致的可能性更大。

②蒽环类药物：如阿霉素，表柔比星(表阿霉素)，米托蒽醌和阿克拉霉素等，这类药物通过形成稳定的拓扑异构酶Ⅱ-DNA复合体，抑制DNA修复导致DNA单链和双链的断裂，阻止DNA和RNA的合成，它们是治疗ALL，NHL，睾丸癌的主要药物，常需联合应用烷化剂或放射治疗，因此，尚不能明确蒽环类药物单独应用是否致继发性白血病发生，近几年来，随着急性早幼粒细胞白血病(APL)治疗成功，APL治疗后继发性白血病病例已报道10余例，考虑与使用蒽环类和VP-16等药物有关。

3.其他药物 乙双吗啉和Razoxane这两种药物属于疫抑制剂，能抑制DNA的合成，容易引发白血病，长期应用发现其致白血病作用，国内已报道多例。

4.非治疗性物质 包括苯及苯的衍生物，汽油，有机溶剂，杀虫剂，染发剂，砷剂，涂料等，长期接触苯的人群继发性白血病的发生率比对照组高出20倍，中位发病时间9.7年，其中发生急性白血病前6个月～6年有全血细胞减少。

(二)发病机制

继发性白血病的发病机制尚未阐明，许多研究证明多重作用导致继发性白血病的发生和发展。

1.DNA序列及DNA调控异常 所有烷化剂和电离辐射是强致突变剂，它们的致突变作用可能与其致癌性及细胞毒作用有关，研究证明：继发性白血病累及许多基因，癌基因激活或抑癌基因失活及抑制凋亡是白血病发生的重要机制，由于DNA的遗传信息改变导致白血病发生的危险性增加，它们可引起许多类型的染色体异常，包括染色体断裂，复杂重排，染色体部分或全部丢失，由于化学致癌剂和放射线的作用，使位于染色体可遗传变异区的癌基因表达增加，通过DNA点突变和DNA修饰或通过染色体的重排，从而改变细胞癌基因调控，使造血干细胞染色体断裂或重排，产生异常的功能蛋白质，如ras，myc和c-fms等，许多t-MDS/AML患者存在不平衡染色体改变可使染色体部分或全部丢失，事实证明，在丢失区可能存在某种抑癌基因，拓扑异构酶Ⅱ抑制剂所致的t-MDS/AML中常累及21号染色体转录因子CBFα2(AMlL-1)，此处最易出现易位，并累及8，12，3号染色体，MLL(myeloid-lymphoid leukemia)基因是调节果蝇trithorax基因，与人类同源的基因，MLL基因在控制早期造血干细胞分化上起着重要作用，业已证实，累及11q23染色体易位有20余种，如VP16诱导带有MLL基因的t(9;11)易位，产生的新的融合基因直接引起明显的生长失控和白血病发生，具体比较见表1。

2.遗传易感性 通过对高发白血病倾向的遗传性疾病研究发现，这类患者对于紫外线和化学致癌剂(如烷化剂)的致突变作用十分敏感，这是由于其DNA修复功能缺陷，如Fanconi贫血，Bloom综合征及Kostmann粒细胞缺乏症，这类疾病易发生白血病的可能原因是存在某个与白血病遗传易感性有关基因杂合子，如Li-Fraumeni综合征患者带有p53肿瘤抑癌基因胚胎突变的杂合子，这些患者的白血病发生率增加。

起病较慢，有明显的原发病病史和化学药物使用和(或)放疗史，年龄和性别同原发病，大多数患者在诊断时表现为不同程度的骨髓衰竭。

1.一般特点 约70%继发于使用烷化剂或放疗后，患者有白血病前期的表现，典型的白血病前期阶段持续约11.2个月，患者有乏力，疲倦等贫血相关症状，可伴有皮肤淤点，淤斑，鼻出血等出血症状，可有发热但无明显感染征象;鬼臼毒素类(VP16或VM26)或其他的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂导致的继发性白血病，常无白血病前期阶段表现。

2.骨髓衰竭 患者由白血病前期进入急性白血病期，常呈现典型的骨髓衰竭表现，临床表现为病情明显加重且进展迅速，治疗效果差，如不积极治疗，患者可短期死亡，由于严重的骨髓衰竭，出现贫血，出血以及发热感染等症状，表现乏力，头晕，心慌，呼吸困难;皮肤淤点，淤斑，牙龈出血，口腔血泡，鼻出血，血尿，便血少见，严重者可因颅内出血迅速死亡;感染常见，可有低热或高热，部分患者可有明确的局部感染病灶，还有部分患者无明显感染部位，感染严重者，可出现感染性休克，败血症，脓毒血症等表现，是继发性白血病的常见死亡原因，仅5%患者有肝，脾，淋巴结肿大。

(一)治疗 　　

无论何时诊断t-MDS/AML，治疗将是一个非常棘手的问题，尽管新的细胞生长因子和新的化疗药物使用，治疗结果仍不理想，总的来说，t-MDS/AML总体效果和预后较原发性MDS/AML差。Visai等报道根据患者的不同预后来选择治疗方案，可将继发性白血病的预后分为三型：

①疗效好组：M3型伴有t(8;21)或inv(16)染色体异常;

②疗效中等组：继发于ALL治疗和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂;

③疗效差组：伴5号或7号染色体异常和继发于MDS者。针对不同的预后，提出治疗方案如下：

①预后好组：采用单纯化疗;

②预后中等组：采用标准剂量/大剂量化疗+造血干细胞移植;

③预后差组：若年龄>65岁，给予支持治疗，年龄<65岁，采用标准剂量/大剂量化疗+支持治疗。 　　

1.支持治疗 大多数患者确诊时一般情况较差，机体抵抗力较弱，免疫功能较低，既往反复的细胞毒性药物治疗使患者的骨髓造血储备能力下降，从而对进一步的化疗或放疗的耐受性明显减低，因此，对于老年患者或有显著合并症的患者，支持治疗就成为主要的治疗方案。 　　

(1)成分输血：成分输血的目的是改善临床症状，贫血患者输注浓缩红细胞使其血红蛋白维持在80g/L以上。但反复输注浓缩红细胞可使体内铁负荷过重，甚至导致继发性血色病的发生，最终因器官功能衰竭死亡。因此，对此类患者应定期测定血清铁，运铁蛋白饱和度和铁蛋白含量。若铁负荷过多，应给予铁螯合剂治疗，加速体内铁的排泄，减轻对心、肝、胰等重要器官的损害。常用去铁胺(Deferomamine)治疗，1.5g/d，每周治疗5天，缓慢皮下注射，直至铁负荷降至正常停用。此外，还可使用铁螯合剂口服。对于血小板持续减少PLT<20×109/L伴有出血的患者，给予浓缩血小板悬液输注，可有效止血，但长期输注后，易使患者体内产生抗血小板相关抗体，使输注的血小板迅速破坏，引起血小板无效输注。目前，建议输注来自单一供体的血小板浓缩物，因为前者比随机多供体的血小板浓缩物能明显降低同种免疫反应的发生率。 　　

(2)预防感染：感染是继发性白血病患者常见并发症，也是致死的主要原因，因此，预防感染甚为重要。适当给予小剂量免疫球蛋白制剂是必要的，常用静脉免疫球蛋白针剂5～10g/d，用5～10天，尽量减少糖皮质激素的应用，不采用白细胞输注。若发生感染，则按急性白血病的抗感染策略进行治疗。 　

(3)叶酸：因继发性白血病常常出现巨幼细胞贫血的形态学特征，非叶酸缺乏，补充叶酸是无效的。可用叶酸试验性治疗，以鉴别是否有叶酸缺乏。剂量：10mg/次，3次/d，口服，无明显不良反应。 　　

(4)维生素B6：有人试用大剂量的维生素B6，50～200mg/d，分次口服，结果证明部分患者仅有网织红细胞升高，输血次数减少，但对病态造血无影响。 　　

2.诱导分化剂 　　

(1)维A酸： 　　

①异维A酸(13-顺式维甲酸)：体外研究证明，13cisRA抑制急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的白血病细胞增殖，诱导白血病细胞分化。该药在继发性白血病的初期临床治疗中结果令人鼓舞，但随机研究未能取得较好的反应率，认为该药疗效不肯定。剂量：2～4mg/(kg·d)或20～125mg/(m2·d)，疗程1～11个月，通常口服至少3个月以上。不良反应有肝损害(ALT、AST增高，胆红素增高)，口唇干裂，皮肤过度角化，口腔炎，血清三酰甘油增高等。不良反应与剂量有关，剂量在100mg/m2之内可减少不良反应。 　　

②维A酸(全反式维甲酸)：维A酸(ATRA)是一种新的维生素A衍生物，对APL及HL-60细胞系有诱导分化作用，但对绝大多数继发性白血病无效。剂量：20～30mg/d，口服，至少用药3个月，疗程1～9个月。不良反应：口干，唇干，皮肤过度角化，关节酸痛，肌肉痛，ALT增加，胆红素升高，剂量过大可出现维A酸综合征。 　　

(2)维生素D3及其衍生物：通过与细胞内的特异性维生素D3受体(VDR)结合，调节DNA复制和翻译，促进异常细胞分化。用骨化三醇(罗钙全)治疗t-MDS患者，未观察到临床反应。剂量：2µg/d，口服，连用4～20周。 　　

(3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)：LD-阿糖胞苷(Ara-C)的作用机制是细胞分化还是细胞毒作用尚有争议，目前认为两种作用兼而有之。对继发性白血病疗效仅有较低的反应率(10%～25%)，中位反应持续时间短，通常在3～15个月。一项关于LD-阿糖胞苷(Ara-C)治疗的Meta分析显示，170名患者中27名(16%)获得CR，中位反应期10.5个月，但未能延长生存期。剂量：10～20mg/(m2·d)，连用21天为一疗程，有效可继续用，也有主张在缓解后，每月维持4天，维持数月。不良反应：骨髓抑制，口腔黏膜炎。 　　

(4)地西他滨(5-氮杂-2,脱氧胞苷)：地西他滨(DAC)能抑制DNA甲基转移酶，降低DNA甲基化，抑制集落生长，诱导异常细胞分化，体外实验证明该药是有细胞毒作用的，因此，可能同时导致异常克隆的产生。一项研究中43例MDS患者接受地西他滨(DAC)治疗，7例为t-MDS患者，总反应率为49%，CR率为12%，总体中位生存期为13.3个月。剂量：45mg/(m2·d)，连用3天为1疗程，5～7周重复1疗程。不良反应：骨髓抑制，胃肠道症状，肝功能损害。 　　

(5)诱导分化剂联合应用：可使用的方案有：

①异维A酸(13cisRA )60mg(m2·d)+阿糖胞苷(Ara-C) 5mg/(m2·d)，每12 h一次，皮下注射;

②异维A酸(13cisRA)1mg/(kg·d)+INF-α3×106 U/d+维生素D31μg/d;

③维A酸(ATRA) 45mg/(m2·d)，第1～12周+G-CSF 5μg/(kg·d)，第5～12周;

④异维A酸(13cisRA) 2mg/(m2·d)+维生素D3 0.75μg/d，连用21天+阿糖胞苷(Ara-C)10mg/m2 每12小时1次，连用15天。 　　

3.刺激骨髓造血药物 　　

(1)雄激素：睾酮刺激红细胞生成的作用机制是驱使G0期的CFU-S进入增殖周期，加强了干细胞增殖与分化的作用，刺激红细胞生成素产生。以达那唑(Danazol)研究较多，剂量为600mg/d，分次口服，治疗时间至少在3个月以上，绝大多数病例显示无效。不良反应：肝功能损害。 　　

(2)肾上腺皮质激素：文献报道用大剂量甲泼尼龙治疗t-MDS，1g/d，连用3天，结果无效，部分患者可诱发感染。 　　

4.细胞因子 随着细胞生物学和分子生物学的进展。越来越多造血因子可通过基因工程的方法大批量生产并进入临床应用。从理论上讲，造血因子可加速骨髓中残存的正常祖细胞增殖分化，诱导MDS细胞分化使之转为正常的造血细胞，促进强烈化疗后患者造血功能的恢复，改善患者全血细胞减少，但治疗结果显示，三系细胞恢复罕见，且不能清除异常克隆。目前已应用的细胞因子有以下几种。 　　

(1)红细胞生成素(EPO)：EPO体外试验可促进MDS患者红系祖细胞的增殖，呈剂量依赖性，在100U/ml最强。EPO水平低于500U/ml的患者若接受rhEPO治疗，将有10%～20%患者贫血改善;若联合G-CSF治疗，则大多数患者红细胞计数改善，但不影响无病生存期。剂量：50～100μg/kg，3～5次/周，至少用药12周以上。不良反应：水钠潴留，高血压等。 　　

(2)粒/粒-单核细胞集落刺激因子(G-CSF/莫拉司亭(GM-CSF))：大部分继发性白血病患者CFU-GM减低，体外试验证明，G-CSF、莫拉司亭(GM-CSF)促进大多数继发性白血病患者的粒单祖细胞的增殖，促进中性粒细胞成熟，增强中性粒细胞功能，且能抑制恶性克隆增生，但有时可使原始细胞数量增加。剂量为120μg/(m2·d)，皮下注射持续2周，间歇2周;也可从小剂量开始，0.1μg/(kg·d)，皮下注射，每2周增加剂量1次，逐渐增至3μg/(kg·d)，连用6～8周。不良反应为肌肉、关节疼痛和毛细血管漏出综合征，包括水肿、心包积液、胸腔积液等，少数有过敏现象，如颜面潮红、心动过速、呼吸困难、寒战，甚至晕厥，也有极少数出现骨髓纤维化。 　　

(3)白细胞介素3(IL-3)：IL-3能刺激造血干细胞增殖，在不同程度上促进红系、粒单系、巨核系及淋巴系祖细胞增殖，尤其对巨核细胞有较大作用。剂量为250～500g/(m2·d)，皮下注射，15天为1疗程。不良反应：发热，头痛，骨痛及颈项疼痛等。 　　

强烈化疗和放疗延长了ALL，淋巴瘤，骨髓瘤，睾丸癌，卵巢癌的生存期，辅助化疗经常用于近期诊断的仅有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者和其他对化疗敏感的肿瘤患者的术前和术后治疗，在这些患者中，大剂量化疗或放疗后给予造血干细胞支持治疗的应用越来越多，治疗后生存期延长，因而，继发性白血病的发生率可能会相应地增加，这些治疗虽然明显改善了肿瘤患者的生存率和生活质量，但对继发性白血病发生的危险性估计应成为制定总体治疗方案的一部分，对有致白血病作用的治疗方案应予充分的考虑，当治疗某一疾病时，若疗效相当，致白血病弱的药物应取代烷化剂;当患者原发病复发的风险较低时，辅助性化疗的选择应慎重，尽量不用烷化剂类药物，有几种在儿童期已出现基因突变易于发展为继发性白血病的疾病，如唐氏综合征，先天性免疫缺陷综合征，范科尼贫血和神经纤维母细胞瘤，烷化剂，亚硝脲类烷化剂，鬼臼毒素类药物不能应用，应选用抗代谢药物，烷化剂在真性红细胞增多症的使用应慎重，最好应用羟基脲，治疗HD时，ABVD更优于MOPP，环磷酰胺比其他烷化剂有更小的致白血病性。

所有的烷化剂和鬼臼毒素类药物对非恶性疾病的应用应极为慎重。

根据原发病，用药史，放射史，职业接触史，临床表现，血象及骨髓象特点，诊断一般不难。

鉴别诊断

1.原发性急性白血病 起病急，通常无明显的白血病前期表现，贫血，感染，出血及组织器官浸润，染色体异常少见，初治化疗敏感，缓解率高，鉴别要点见表4。

2.原发性MDS 原发性MDS通常无原发病及用药史和放疗史，继发性MDS三系增生明显异常，以RAEB多见，治疗效果差。

3.巨幼细胞性贫血 有时与继发性MDS相混淆，但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞的PAS染色呈阴性，无继发性致白血病因素存在。

1.感染，发热 主要见于肺部感染，败血症，感染中毒性休克。

2.出血 皮肤黏膜出血，脑出血。