反应性组织细胞增多症

反应性组织细胞增多症(reactive histiocytosis，RH)又称噬血综合征，是一种单核巨噬细胞系统的良性疾病，多与感染，免疫调节紊乱性疾病、结缔组织病、亚急性细菌性心内膜炎，免疫抑制等有关。

(一)发病原因

各种病原体的感染都可引起发病，与感染有关占65%～78%，以病毒感染最为常见，约占36%，如病毒性肝炎，传染性单核细胞增多症，腺病毒，B19病毒，登革热病毒，尤以巨细胞病毒，疱疹病毒和EB病毒常见，细菌性感染中，以肠道革兰阴性杆菌为主，还见于伤寒，结核病等，寄生虫病如疟疾，弓形虫病，血吸虫病及布鲁菌病等较多见，此外，真菌，利什曼原虫，支原体及立克次体感染也有报道，结缔组织病，X伴性淋巴增生综合征，家族性嗜红细胞性淋巴细胞增生症，亚急性细菌性心内膜炎，风湿病，白血病，恶性淋巴瘤，骨髓转移癌及获得性免疫缺陷综合征以及脾脏切除后，酗酒等都有报道，也可见于免疫抑制剂使用后，有人报道42例中27例患者有免疫抑制剂治疗史。

(二)发病机制

全血细胞进行性减少，骨髓中造血细胞减少的机制：

①增多的组织细胞吞噬血细胞功能亢进;

②抑制性单核细胞因子和淋巴因子产生，如干扰素γ，白介素-1;

③病毒或免疫抑制剂致Th，Ts发生紊乱，诱致免疫调节障碍，血细胞破坏增多。

分化良好的组织细胞增多，细胞形态大多正常或仅有轻微的畸形，少数因伤寒或粟粒性结核引起时，细胞畸形也较明显，但各个细胞间的形态，大小，核形，成熟程度的差别小于恶性组织细胞病所见，常伴有明显的吞噬现象，组织细胞多侵入骨髓，淋巴结窦状隙和髓索，脾红髓和肝窦状隙，由于肝窦状隙及门静脉周围受累，肝细胞有坏死表现，淋巴结组织切片中淋巴组织结构多无破坏，个别有坏死和广泛纤维化，淋巴细胞减少，尤其在淋巴结生发中心和脾红髓区更突出。

尚可能见到基础疾病的病变表现和细胞成分，一些病毒引起的反应性组织细胞增生时，常有以淋巴细胞，浆细胞和不成熟的原始免疫细胞形成的广泛性非典型性淋巴样细胞浸润。

随原发病而异，但大多数病人有发热，以高热居多，可伴盗汗，体重减轻，肝脾或淋巴结肿大，皮疹十分常见，如累及中枢神经系统和肺，可产生相应的症状和体征，严重肝损害或并发弥散性血管内凝血(DIC)，可引发多部位出血，虽多数病例随原发病好转，尤其是感染的控制而逐渐缓解，但约30%的患者因多脏器功能损害或凝血障碍而死亡，临床征象和恶性组织细胞病常难以鉴别。

(一)治疗

1.病因治疗 继发性HPS应查找病因，针对病因，原发病作相应的治疗，如能发现病原微生物，则应及时应用有效的抗微生物治疗;如果是在应用免疫抑制时发生的HPS，则应停用免疫抑制剂;如果HPS发生于治疗前有免疫缺陷的患者，则治疗主要是抗感染及增强机体免疫力;如果HPS发生于化疗后，而肿瘤已缓解，则应停止化疗，同时抗感染。

2.化学疗法 常用的化疗药物有长春碱/长春新碱或依托泊苷(足叶乙甙，vp-16)/替尼泊苷(鬼臼噻吩苷)与肾上腺皮质激素联用，或CHOP方案，同时鞘内注射甲氨蝶啶(MTX)及头颅照射，也可进行反复的血浆置换。

3.免疫治疗 大剂量甲泼尼龙冲击，静脉滴注大剂量人血丙种球蛋白，应用环孢素A或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)，均取得满意效果。

4.造血干细胞移植 Fisher等1986年首先报道用骨髓移植治愈家族性HPS患者，近来报道自体外周造血干细胞移植，并用IFN-γ加环孢素诱导自身GVHD，可提高成人淋巴瘤相关的HPS的疗效，并防止复发。

5.中枢神经系统浸润的治疗

(1)每天应用地塞米松，共8周，如为继发性HPS，治疗好转者可停用，如果是家族性HPS，则以后每2周注射1次地塞米松，共1年。

(2)停激素后用环孢素A，共1年。

(3)依托泊苷(VP-16)在前2周为每周2次注射，以后每2周1次约半年。

(4)开始治疗的第3，4，5，6周，每周鞘内注射1次甲氨蝶呤(MTX)，缓解后争取行异基因造血干细胞移植。

(二)预后

预后良好，多可恢复，严重者可以致死，病死率可达 30%～40%。

1.病毒感染患者常见，需慎用免疫抑制剂。

2.如细菌感染可根治药敏试验及时调整用药。

诊断标准

①发热1周以上(高峰≥38.5℃);

②肝脾肿大伴全血细胞减少;

③肝功能异常及凝血功能障碍;

④噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞≥2%(或≥3%)或2500个细胞/ml骨髓液，和(或)活检显示累及骨髓，淋巴结，肝，脾组织。

以下各项强烈提示诊断：

①脑脊液中单个核细胞增多;

②肝活检表现为慢性持续性肝炎;

③自然杀伤细胞活性降低。

以下各项有利于HPS的诊断：

①淋巴结肿大，黄疸，水肿及皮疹，脑膜受累的症状及体征;

②低钠血症，血清铁增高，脑脊液蛋白增多;

③肝转氨酶增高，低蛋白血症，血低密度脂蛋白胆固醇增高及高密度脂蛋白胆固醇降低;

④周围血可溶性白介素-2受体增高。

鉴别诊断

1.恶性组织细胞病

HPS有时病情凶险，与恶性组织细胞病(MH)在临床和细胞形态学，组织学上缺乏特异性鉴别试验，以下几项有助于两者的鉴别：

(1)外周血象或浓缩血片中，骨髓或淋巴结，肝脾等组织中能找到恶性组织细胞支持MH。

(2)恶性组织细胞对乙酸α萘酚酯酶染色阳性，酸性磷酸酶染色阳性，免疫组织化学示细胞内κ链及γ链均阳性。

(3)HPS中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高，血清铁蛋白在MH明显高于正常人和HPS。

(4)MH血清中血管紧张素转化酶增高，组化染色检查见巨噬细胞中大量α-抗胰蛋白酶。

(5)部分MH患有特异性染色体异常，如t(2;5)(p23;q35)断裂点在17p12和17p ，1号部分三体(1qter-lp11)和涉及1p11的易位，有的MH患者可出现Ig和TCR基因的克隆性重排。

2.朗格汉斯细胞组织细胞增生症

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)发病也以婴儿多见，2岁以上减少，也可表现为发热，皮疹，肝脾肿大，淋巴结肿大以及肺部浸润和中枢神经系统受累，但LCH的皮疹为特异性皮疹，多分布于躯干胸腹部和发际耳后及颈部，与HPS的一过性皮疹可相鉴别，而且LCH患者常出现骨骼破坏，活组织病理检查发现朗格汉斯细胞是诊断LCH的主要依据，电镜检查可见到朗格汉斯细胞内含有Birbeek颗粒。

主要并发症为严重的肝肾损害及弥散性血管内凝血，及中枢神经系统损害，而加重病情，危及生命。