急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病，原始细胞在骨髓异常增生和聚集并抑制正常造血，导致贫血，血小板减少和中性粒细胞减少;原始细胞也可侵及髓外组织，如脑膜、性腺，胸腺、肝、脾，或淋巴结等，引起相应病变。

(一)发病原因

白血病细胞的发生和发展起源于不同造血祖细胞或干细胞的恶性变，特定的ALL亚型可能具有特定阶段的标志，病因及发病机制尚未完全明了，但与下列危险因素有关：

1.遗传及家族因素 许多事实证明遗传因素是白血病发病的危险因素之一，5%ALL病例与遗传因素有关，一些具有遗传倾向综合征的病人白血病发病率增高，Down综合征儿童发生白血病的危险高于正常人群10～30倍，并且更容易有B细胞前体ALL;范可尼(Fanconi)贫血的病人白血病发生率也增高。

同一家庭中发生2个或3个白血病的病例比较少见，提示遗传因素在ALL发病中可能只起很小的作用，但当一个孪生兄弟发生白血病时，另一个1年内有20%几率罹患白血病，如果白血病是在1岁之内发生，另一个几乎无法避免也会发生白血病，比较典型的是在几个月内发生，非同卵双胎之一如发生白血病其同胞发生白血病的几率是正常人群的2～4倍，染色体异常合并白血病的机制尚不清楚，原因可能为受累基因所编码蛋白影响了基因的稳定性和DNA修复，或是有缺陷的染色体对致癌物的敏感性增加，因而引起控制细胞增殖和分化的基因发生突变所致。

2.环境因素 电离辐射可以诱发动物实验性白血病;孕期暴露于诊断性X线，发生ALL的危险性稍有增高，并与暴露次数有关;遭受核辐射后人群ALL发病明显增多，电离辐射作为人类白血病的原因之一已被肯定，但机制未明，孕前和孕期接触杀虫剂，主动及被动吸烟可能与儿童ALL发病有关;儿童ALL发病率在工业化国家较高;女性饮用被三氯乙烯污染的水质以及年龄大于60岁吸烟者ALL的发生率增高，提示环境因素在白血病发病中起一定作用。

化学物质诱发动物实验性白血病已经被确认，其中苯及苯同类物，烷化剂被认为与人类白血病关系密切，和白血病有关的生物因素中，病毒占最重要的地位，病毒作为动物白血病的病因之一已经肯定，20世纪80年代从成人T细胞白血病的细胞系发现C型反转录病毒，即人T细胞白血病病毒Ⅰ型(HTLV-I)，这是发现的第一个与人白血病及淋巴瘤有关的反转录病毒，但白血病病毒与淋巴细胞白血病之间的关系尚未获得可靠的实验结果。

上述因素不能充分解释所有病例的发病原因，尽管有许多线索，但多数病例的发病因素仍然不清楚，一般认为，白血病的发生反映了多种遗传与环境因素之间的相互作用。

3.获得性基因改变 所有ALL病例的白血病细胞都有获得性基因改变，至少2/3是非随机的，包括染色体数目和结构的变化，后者包括易位(是最常见的异常)，倒位，缺失，点突变及重复，这些重排影响基因的表达，干扰正常细胞的分化，增生及存活。

(二)发病机制

白血病发生通常有两种机制，一种依赖于原癌基因或者具有原癌基因特性的混合基因的激活，由此产生的蛋白产物影响细胞功能;另一个机制是一种或多种抑癌基因的失活，如p53和INK4a，编码p16和p19ARF，p53作为一种抑癌基因，使DNA受损后无法修复的细胞走向凋亡，MDM-2原癌基因是p63基因的拮抗剂，其过度表达能够阻止野生型p53的功能，在白血病中已发现有这两种基因的异常，p16和p19ARF负性调节细胞周期，减少进入S期细胞的比例，因此，不能阻止白血病细胞增殖或是能阻止其程序化死亡，则失去肿瘤抑制功能，p15和p16同源性缺失在20%～30%的B细胞前体ALL以及60%～80%的 T-ALL中能被测到，研究证实，p15/p16缺失在ALL复发时经常可以见到，提示这种缺失基因编码的蛋白在疾病发展中作用。

ALL的基本病理变化主要表现为白血病细胞的增生与浸润，此为白血病的特异性病理变化，除造血系统外，其他组织如肝脏，脑，睾丸，肾脏等组织亦出现明显浸润和破坏。

1.骨髓，淋巴结，肝，脾 是最主要的累及器官。

骨髓大多呈明显增生，白血病细胞呈弥漫性片状增生及浸润，伴不同程度的分化成熟停滞，全身骨髓均有白血病细胞增生浸润，椎骨，胸骨，盆骨及肋骨的浸润最为明显，少数患者骨髓增生低下，可伴程度不一的纤维化。

淋巴结肿大较为多见(约70%)，一般为全身性或多发性的淋巴结肿大，淋巴结被累及的早期，淋巴结结构尚可辨认，白血病细胞往往仅累及淋巴结的某一区域，出现片状均一性幼稚细胞增生浸润，淋巴索增宽，窦变窄，初级滤泡或次级滤泡受挤压而萎缩，晚期淋巴结结构完全破坏。

脾脏均有不同程度肿大，镜下白髓有白血病细胞弥散浸润，可波及红髓及血窦，肝内白血病细胞主要浸润门脉区及门脉区周围，造成肝大。

扁桃体，胸腺也常被侵及，ALL胸腺受累占78.5%，其中以T-ALL最常见，被浸润的胸腺增大，临床表现为纵隔肿块，尤其儿童T-ALL时肿大较为显著。

2.神经系统 神经系统是白血病浸润的常见部位，ALL合并中枢神经系统损害较其他类型白血病多见，病理改变主要为脑膜及脑实质白血病细胞的局限性或广泛性浸润，可伴有出血，血肿，脊髓膜炎及硬膜外肿物形成的横段性脊髓炎，蛛网膜下隙受侵常见，脑实质的累及部位依次为大脑半球，基底节，脑干及小脑，病变部位白血病细胞呈弥散性或结节状浸润，浸润周围白质组织明显水肿和坏死，大约20%的中枢神经系统白血病(CNS-L)患者有脑神经麻痹，以面神经(Ⅶ)麻痹最多见，其次为外展(Ⅵ)，动眼(Ⅲ)，滑车(IV)神经，而脊髓及周围神经受累罕见。

3.泌尿生殖系统 ALL侵犯睾丸较为常见，特别是儿童ALL，睾丸间质中可见大量白血病细胞浸润，压迫精曲小管引起萎缩，临床表现为睾丸单侧或双侧无痛性肿大，坠胀感，白血病细胞浸润阴茎海绵体或因白血病细胞在静脉窦内淤积，栓塞，血流受阻或血栓形成时可引起阴茎持续异常勃起，ALL累及肾脏者，肾包膜下可见灰白色斑点或结节以及出血点，肾盂出血点也较常见，皮，髓质散在灰白色小结节，镜下见皮，髓质散在或灶性白血病细胞浸润，肾小球及肾小管上皮受压萎缩或变性坏死。

4.其他 肺脏为白血病常累及的脏器之一，浸润病变大多弥散，少数形成粟粒状，甚至结节状病灶，可侵及肺泡，肺小血管及间质，白血病浸润最常累及支气管旁淋巴结，可引起压迫，也可累及胸膜，呈不同程度的弥漫性浸润，出现胸腔积液;口咽部也是ALL易侵犯的部位之一，并常合并感染;白血病累及心脏以心肌浸润为主，心肌，肌束间弥漫性及灶性浸润，导致传导障碍，心力衰竭，心外膜及内膜均可累及，出现心包积液，浸润胃肠道可形成结节，溃疡，坏死及出血，以黏膜及黏膜下层为主，有时可发生黏膜剥脱和假膜形成，病变肠段可因坏死而穿孔，从贲门至直肠均可累及，侵及食管者较少，皮肤受侵典型的改变为位于血管周围，毛囊和皮脂腺的白血病细胞浸润，形成单个或多个结节，呈局灶性分布。

白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为：

①几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)基因重排的克隆表达;

②同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常，6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;

③多数获完全缓解(CR)的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。

白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子，正常和白血病细胞的生长因子受体，以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用，生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码，有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病细胞无限增殖有关;几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用;周围血红细胞，血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征，推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下，难以用白血病细胞排挤解释，认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞，后证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA合成期的正常祖细胞集落形成单位(CFU-C);多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素-2受体(IL-2R)，其可能作为封闭因子阻断IL-2与正常活化的淋巴细胞结合，影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。

成人ALL大多为急性起病，以发热，出血，进行性贫血及骨关节疼痛等为首发症状，也有一部分患者起病较缓慢，ALL患者出现症状至确诊的时间通常只持续数周。

1.发热 发热是白血病最常见的症状之一，据统计66%白血病患者的发热与感染有关，尤其是那些体温在39～41℃的患者，由于肿瘤细胞在骨髓中的聚积，正常的造血功能受到抑制，患者出现中性粒细胞减少甚至缺乏，加上自身免疫功能减退，极易出现各种感染，感染部位以咽部，上呼吸道，肺部，肠道及尿路多见，有的患者未见局部症状，就已可能发生败血症，常见的感染病原菌有金葡菌，绿脓杆菌，肺炎杆菌，大肠杆菌，粪球菌等，化疗，泼尼松(强的松)以及广谱抗生素药物的应用使患者易患真菌感染，常见为白色念珠菌，曲霉菌及毛霉菌，主要侵犯呼吸系统，在疾病晚期还易招致病毒感染及结核感染，如果体温仅在38℃左右，要考虑患者本身肿瘤性发热。

2.出血 多数病例有不同程度的出血症状，部位可遍及全身，以牙龈出血，鼻出血，皮肤淤点或淤斑以及女性月经过多为常见症状，视网膜出血可致视力减退或失明，颅内出血可致头痛，恶心，呕吐，瞳孔不等大，甚至昏迷，死亡，引起出血的原因有血小板数量的减少，血小板功能异常，血浆凝血因子减少和肿瘤细胞对毛细血管壁的浸润等。

3.贫血 发病开始即有不同程度的贫血，一般Hb下降到110g/L以下，红细胞也呈比例下降，贫血多为正细胞正色素性，贫血常随疾病的进展而加重，出现头晕，头痛，心悸，耳鸣，胸闷，听力及视力减退，贫血的原因是多方面的，正常红细胞的增殖被白血病细胞增殖所替代或者受到优势生长的白血病细胞的抑制，此外，无效造血，红细胞寿命缩短，以及不同程度的多部位出血，也是导致贫血的原因。

4.骨及关节疼痛 约80% ALL息者可出现骨和关节疼痛，常见为胸骨局部的压痛，自发性胸骨疼痛并不多见，压痛的原因与骨髓腔内白细胞的增多以及骨膜的白血病细胞浸润有关，有的患者出现游走性关节疼痛，包括肘关节，膝关节，下颌关节等，可伴有活动障碍，而无红肿，以酸痛，隐痛较常见，易与急性风湿性关节炎相混淆，X线拍片可见骨髓有稀疏层，骨髓腔扩大以及白细胞浸润引起的骨质破坏。

5.淋巴结，肝大和脾大 75%的急性淋巴细胞白血病患者可出现淋巴结肿大，多数为全身淋巴结肿大，少数表现为局部淋巴结肿大，肝肿大约占75%，脾肿大约占85%。

6.神经系统表现 由白血病细胞直接浸润所致，临床检查及尸检，CNS白血病合计的发病率在急性淋巴细胞白血病为74%，而急性非淋巴细胞白血病为27%，CNS白血病的初发灶在软脑膜，脑膜上的白血病细胞积聚可导致脑脊液循环的阻碍引起颅压增高，如果大量细胞浸润至颅底脑神经孔部位，可以压迫脑神经，颅内压升高及脑神经的损害引起视盘水肿及脑神经麻痹，CNS白血病的颅内压增高，主要表现为恶心，头痛，心率减慢，视力模糊及脑神经麻痹等症状，此外尚可呈现癫痫，共济失调，昏迷，脑膜刺激征，偏瘫及全瘫等。

7.生殖系统 女性患者子宫和卵巢也可有白血病细胞浸润，表现为阴道出血，盆腔包块和月经不调等，男性睾丸浸润可出现肿大，性欲减退。

8.呼吸系统 肺部可出现不同程度的白血病细胞浸润，多见于复发难治患者，表现为支气管浸润，粟粒样肺部病变及胸腔积液等，少数患者可以胸腔积液为首发表现。

9.其他 半数患者可以出现体重减轻，多汗，大量白血病细胞破坏可致高尿酸血症，出现尿酸性肾病，治疗过程中还易出现水，电解质和酸碱平衡紊乱，少数骨剧痛是由骨髓坏死引起的。

(一)治疗

ALL与AML治疗原则相同，也分为诱导缓解和缓解后治疗两个阶段，同时更强调CNS-L的防治，ALL是一种具有多种亚型的异质性疾病，应根据不同亚型给予不同治疗，通常，儿童ALL病人被分为低危，标危和高危组，成人病人具有或标危或高危特征，惟一的例外是B-ALL，需要特殊治疗方案，许多医学中心认为婴儿ALL是特殊亚型，与儿童治疗不同。

1.诱导缓解 与AML一样，ALL患者治疗的首要目的也是诱导完全缓解(CR)，恢复正常造血，“分子学”或“免疫学”缓解的概念(白血病细胞少于1/万)正在替代传统的仅仅依靠原始细胞形态学标准的缓解概念，长春新碱(VCR)，糖皮质激素，门冬酰胺酶(左旋门冬酰胺酶，L-ASP)和一种蒽环类药物在目前大多数研究中是诱导缓解的基本治疗，随着化疗以及支持治疗的改进，儿童AALL的CR率可达97%～99%，成人达70%～90%，儿童ALL中，VP方案(每周1次长春新碱及每天1次泼尼松(强的松))CR率可达80%～90%，当加入门冬酰胺酶和一种蒽环类药物，CR率可达95%，并且更有意义的是长期生存有明显改善，VP方案成人CR率为36%～67%，一般缓解时间仅有3～7月，与某些儿童ALL亚型不同，成人ALL需要加入一种蒽环类药物，CR率可增加到70%～85%，并且没有增加毒性，平均缓解时间延长，L-ASP在成人研究中没有改善CR率，但有改善无病生存(DFS)的趋势，泼尼松(强的松)是最常用的糖皮质激素，地塞米松(Dex)具有较强的脑脊液穿透能力和长半衰期，用于诱导和维持治疗，在儿童ALL中对控制全身和门冬酰胺酶较泼尼松效果好，不同蒽环类药物中柔红霉素(DNR)，多柔比星(阿霉素)，米托蒽醌(Mit)并未证明哪种药物更具优越性，但柔红霉素应用最普遍，表9总结了近年来一些研究中心的诱导缓解及强化维持治疗方案及结果。

理论上讲，更强的诱导缓解治疗所致的更快，更完全白血病负荷减少可以防止耐药细胞产生，有学者通过采用更多种药物进行强烈诱导，作为提高CR的一种方法。

2.支持治疗 ALL患者在确诊时，往往多伴有感染，出血，高尿酸血症等一系列合并症，在化疗进行之前应进行积极有效的治疗。

(1)抗感染：感染是多数ALL患者治疗中的主要问题，由于ALL患者在诊断时多伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能缺陷或黏膜损害，极易合并感染，如果化疗之前不加以控制，化疗后可因骨髓抑制及免疫功能进一步下降而导致感染的扩散和加重，甚至导致患者的早期死亡，对于严重感染的病人，在其各种病原培养结果出来之前，应给予经验性的抗感染治疗，同时要注意预防其他条件致病菌的感染，对于体液免疫功能降低的患者，可静脉输注大剂量人血丙种球蛋白。

(2)止血：对于出血严重的患者，除了要关注血小板的数量外，还要注意凝血象和纤维蛋白原的检测，对于合并有DIC的患者应尽早采用肝素钙治疗，由于门冬酰胺酶能使纤维蛋白原减少，故对于应用门冬酰胺酶治疗的患者，用药前应使纤维蛋白原水平提高至接近正常。

(3)碱化尿液：高尿酸性肾病是ALL化疗前和化疗过程中常见的合并症，如处理不当易导致急性肾功能衰竭，因而对于高尿酸血症的患者和白细胞较高的患者，在化疗前要给予足量的别嘌醇(300～600mg/d)口服，同时应碱化尿液，对心功能正常的患者应给予足量的水化，使尿量保持在100ml/h以上，对于已有肾功能损害的患者，化疗前应尽量采取措施恢复肾功能。

(4)降白细胞：对于高白细胞计数的ALL患者(大于100×109/L)，在进行正规化疗之前，应使白细胞数降到50×109/L以下，常用的方法有白细胞单采术，但应注意要与小剂量ETX合用，否则有的患者在分离之后会出现白细胞数急剧升高引起肺栓塞和脑栓塞，如果没有条件进行白细胞单采术，对于B-ALL可考虑环磷酰胺200mg静脉注射，每天1次连用3～5天，同时合用泼尼松60mg连续5天，对于其他亚型ALL可考虑用长春新碱0.75mg/m2静注1次和泼尼松30mg/(m2·d)计7天，这一温和的治疗来降低白细胞数。

(5)纠正贫血：对于贫血症状重的患者，可以输注压积红细胞，提升Hb，改善机体缺氧状态，提高抗病能力，对于贫血伴有高白细胞计数的患者输注压积红细胞之前要降白细胞数，否则输注红细胞后可能会出现栓塞。

3.化学治疗 成人ALL的化疗强调大剂量多种药物联合化疗，首先是诱导缓解治疗，其后是中枢神经系统白血病等髓外浸润的预防性治疗，达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗，在强化治疗的间歇期应行维持治疗，总的治疗时间2～3年。

(1)诱导缓解：20世纪60～70年代初期就已证明多种药物包括长春新碱，泼尼松，柔红霉素，门冬酰胺酶和多柔比星(阿霉素)等对成人ALL有效，单剂治疗的完全缓解率为25%～50%，成人中联合应用长春新碱和泼尼松(VP方案)使缓解率提高到40%～60%，但仍明显低于儿童70%～90%的完全缓解率，现已证明如果在VP方案中加入一种蒽环类药物和(或)门冬酰胺酶，能使CR率升至70%～85%，常用的诱导缓解方案如下：

①DVLP方案：柔红霉素 30～40mg/m2 ，静注第1～3天，第15～17天;长春新碱 1.5mg/m2 ，静注第1，8，15，22天;泼尼松40～60mg/m2，口服第1～14天，从15天开始逐渐减量至第28天停药;L-ASP 6000U/m2， 静注第19～28天，此方案4周为一疗程，目前所有资料显示该方案1～2疗程达CR率为66%～94%，也是目前最常用的有效诱导方案。

②DVCF方案：在DVP方案中于第1天和第15天给予环磷酰胺600～800mg/m2静注，而不用门冬酰胺酶，北京市白血病协作组采用此方案治疗成人ALL，CR率为90%。

③大剂量阿糖胞苷诱导治疗：1991年Arlin等利用大剂量阿糖胞苷(HdAra-C 3g/m2×5天)联合米托蒽醌(6～10mg/d×2天)，长春新碱(1～2mg/d×1天)及泼尼松(强的松)(60mg 1次/d×7天)治疗11例成人ALL，取得了100%的CR率，其中有2例为Ph ALL，随后Hoelzer等综合分析了多组以大剂量，阿糖胞苷为主联合其他化疗药物治疗成人ALL的结果，认为HdAra-C主要适用于高危组ALL，而对于低危组ALL不主张在诱导缓解时采用HdAra-C。

④美国加利福尼亚的C.A.Linker等于1987年提出了一项治疗ALL的总体治疗方案，经过81例病人观察，其CR率达94%，且其疗效不受标危，高危分组影响，是目前CR率最高，能延长患者无病生存期的最佳方案，具体内容如表10所示。

⑤Arlin等采用大剂量米托蒽醌(2～37.5mg/m2)×2天或(4～80mg/m2)×1天加HDAra-C(3g/m2)治疗10例成人ALL均获CR，其中2例为Ph ALL，ALL常用诱导缓解方案见表11。

(2)巩固和强化治疗：急性白血病患者通过诱导缓解治疗后，当达到CR时，体内仍存有109的白血病细胞，因此为了防止复发，延长缓解期，近年来利用巩固强化治疗，在成人ALL的治疗中已取得了明显的效果，一般认为巩固强化必须在缓解后立即进行，总的原则基本上是采用多药联合，交替序贯，剂量较大和防治中枢神经系统白血病。

1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐以DVCP方案诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗，每疗程间隔2～3周，第1，4疗程同诱导方案，第2，5疗程用EA方案(VP16 75mg/m2第1～3天，阿糖胞苷 100～150mg/m2第l～7天)，第3，6疗程用高剂量甲氨蝶呤 1～1.5g/m2，第1天静脉滴注维持24h，停药后12h以四氢叶酸1.5mg/m2解救，每6小时1次，共8次。

大剂量阿糖胞苷或与其他化疗药物联合也用于急性淋巴细胞白血病患者的巩固治疗，中到大剂量，阿糖胞苷使用方法一般为：阿糖胞苷 1～3g/m2每12小时1次，持续滴注，3～6天为1个疗程。

大剂量阿糖胞苷用于强化治疗的研究较多，但最合理剂量还不明确，虽然哪种亚型能够从中受益还不清楚，但在儿童B-ALL中效果良好，DFS大于80%，成人pre-B ALL DFS 50%～60%，对成人其他高危组，大剂量阿糖胞苷的价值尚待研究，德国多中心研究(03/87)中，对高危病人采用大剂量阿糖胞苷 3g/m2(年龄<50岁=或1g/m2(年龄>50岁)每12小时1次，第1～4天，联合Mit 10mg/m2，第2～5天，43%病人4年时仍然持续缓解，没有接受这种治疗的病人则为23%，大剂量阿糖胞苷的另外一种应用是预防和治疗CNS-L，因此对于高危成人ALL，尽管相关毒性大，大剂量阿糖胞苷仍然是一种合理选择。

北京协和医院采用下列三个方案进行序贯治疗：(1)VDLP或VDCP;(2)EA：依托泊苷100mg/(m2·d)，静注第1～7天，阿糖胞苷 100～150mg/(m2·d)，静注第1～7天;(3)HD-MTX，甲氨蝶呤1～1.5g/(m2·d)，仅用1天，每疗程间隔2～3周，共3个疗程。

中大剂量甲氨蝶呤单用或与其他化疗药物合用也用于成人ALL的巩固和强化治疗，其使用方法是0.5～3g/m2，24h持续静滴，并在滴完后12h给予四氢叶酸解救，剂量为甲氨蝶呤的10%～15%，但应注意的是大剂量甲氨蝶呤对B细胞系急性淋巴细胞白血病的疗效较为肯定，特别是对普通型急性淋巴细胞白血病。

异基因(Ailo)或自体造血干细胞移植(Auto-SCT)也是一种强化治疗形式， 通常认为，成人ALL早期强化能够有效延长缓解期或防止复发，在MRC随机研究中，接受早期和后期强化的病人，复发危险降低，几项非随机研究也强烈提示强化治疗的益处，特别是年轻，没有接受强化治疗的病人治疗效果差，虽然在GIMEMA随机研究中，两个疗程强化方案没有比常规维持治疗显示出优势，但强化治疗现在几乎是所有成人ALL治疗中的一部分。

德国的一个多中心试验在巩固治疗中增加替尼泊苷和阿糖胞苷，2年CR率为40%，此方案尤其是对裸细胞型ALL的患者疗效较好。

巩固强化治疗的主要副作用是骨髓受抑，患者出现粒细胞减少甚至粒细胞缺乏，从而合并严重的感染和败血症，死亡率可达10%，特别是在老年患者死亡率更高;必须同时给予强有力的对症和支持治疗。

(3)维持治疗：成人ALL的维持治疗尚无统一的方法，但有学者发现维持治疗使白细胞计数低于3.5×109/L，其复发的危险性低于白细胞计数较高的患者，化学治疗累积剂量较低也与高复发率有关，目前常用的药物为巯嘌呤和甲氨蝶呤，其次环磷酰胺，阿糖胞苷，长春新碱和泼尼松，这些药物可以单药持续应用，也可多种药物序贯治疗，常用方法是巯嘌呤75mg/m2口服，每天1次，甲氨蝶呤20mg/m2，口服每周1次，维持治疗需要多长时间，也是一个有争议的问题，大多数人主张维持治疗需l～2年。

最近研究显示，巯嘌呤剂量强度是影响治疗效果最重要的药物学因素，而且晚上服用效果较好，最好一次给予，抗代谢治疗不应该仅仅因为肝功异常而停止，因为这种肝功异常是可以耐受，并且是可逆的，间歇加用VP方案改善了以抗代谢药为基础的维持治疗效果。

长期维持治疗可增加缓解期死亡率，这些死亡以现在的治疗手段并不能完全避免，一些研究认为，整体生存的改善更倾向于增加治疗强度而不是延长治疗时间，所以目前更注重维持治疗中的定期强化，即在维持治疗阶段加用1～2个疗程与最初诱导缓解相同的药物或具有足够强度，能使初治ALL病人CR的方案，重新诱导治疗在防止复发方面可能更有效，CCG的研究中，这种治疗方法使复发或白血病死亡明显降低，改善了OS，长期DFS提高大约4%，维持治疗期间交替使用非交叉耐药药物，进一步改善了标危或高危的预后，但意大利GIMEMA研究提示早期足够的强化治疗后，维持治疗的强度对生存没有影响。

现在更强调个体化治疗，即根据危险因素制定治疗策略，对具有不同危险因素的病人采取不同治疗，残留白血病细胞的增殖和分化潜能是指导维持治疗的另一种重要因素，例如成熟B-ALL，由于增殖迅速，短疗程的治疗已经非常有效。

但对于具有低增殖潜能的细胞，可能需要长期治疗，分子生物学技术如PCR的应用，可能有助于阐明这个问题，一旦鉴定出病人特异的克隆改变，则可以根据残留病的程度指导治疗强度和持续时间。

北京协和医院常用维持治疗持续2年，第1年每2个月给一次联合化疗，第2年每3个月一次，方案为：

①VDCP：同诱导缓解治疗，但时间缩短为2周;

②EA：上述两方案交替进行，柔红霉素总量达500mg/m2时，以米托蒽醌或安吖啶取代，联合化疗间歇期，每周序贯口服下列药物：第1周硫鸟嘌呤或巯嘌呤 100m/(m2·d);第2周甲氨蝶呤15mg/(m2·d)第1～4天;第3周依托泊苷 75mg/(m2·d)第1～5天。

4.造血干细胞移植 近年大宗资料表明，成人AL虽经正规常规治疗，其5年无病生存率仍低于20%，成人ALL因髓外复发及浸润较ANLL更为多见，其长期预后更差，故目前多数学者认为成人ALL患者第一次CR后，有条件者应积极考虑行造血干细胞移植。

5.髓外白血病的防治 由于中枢神经系统(CNS)，睾丸，卵巢和眼眶等部位的特殊生理结构，常规化疗时化疗药物在这些部位不能达到有效的杀伤浓度，是造成白血病复发的主要原因，因此髓外白血病的防治，是使白血病患者持续缓解，避免复发，乃至治愈的重要环节之一。

成人ALL患者的中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病的发生率较儿童低，初治时脑膜白血病的发生率不足10%，但如不接受CNS预防措施，约30%以上成人ALL可发展为CNSL，尤其是对于外周血白细胞增高，B细胞ALL，血乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶活性增高的患者，更应强调CNSL的防治，目前对于CNSL的防治大多学者主张在患者达完全缓解后宜尽早开始，其主要方法有：

①鞘内化疗，常用药物为甲氨蝶呤 8～12mg/(m2·次)联合地塞米松(5mg/次)，每周l～2次，连用4～6次，然后每间隔4～6周注射一次，一般需维持l～3年，另外，也可同时联合阿糖胞苷(30～50mg/m2·次)进行三联用药;也有学者应用三尖杉碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射，但报道的病例数较少，有待进一步验证疗效;

②放疗，可行全颅+全脊髓放疗，范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5～1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野下界相连，而下界达第2骶椎下缘);也可行扩大放疗，照射范围除上述全颅+全脊髓外，还包括肝，脾，肾，胸腺和性腺，因这些器官易隐藏白血病细胞;

③全身化疗，目前多推荐中大剂量甲氨蝶呤治疗;也有学者推荐大剂量阿糖胞苷，但大剂量阿糖胞苷对CNSL的疗效还有进一步确定：

④全颅放疗+鞘注甲氨蝶呤或阿糖胞苷，即应用鞘内注射化疗药物替代全脊髓放疗;鞘内注射在全颅放疗前1天或1周进行，并在全颅放疗进行时每周行1～2次鞘内注射，共4～6次。

对于睾丸白血病的防治也强调局部放疗联合大剂量全身化疗,而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢的方法。

6.难治与复发成人ALL的治疗

(1)复发的标准有下列之一者，可诊断为复发：

①骨髓原始细胞(Ⅰ+Ⅱ型)或原始单核细胞 幼单或原始淋巴细胞+幼淋细胞>5%，但<20%，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR;

②骨髓中上述细胞≥20%;

③发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发)。

(2)难治性白血病的概念：

①经标准方案正规化疗2个疗程未达缓解的初治患者;

②CR1后6个月内复发者(称为早期复发);

③CR1后6个月以后复发但经标准化疗未达缓解者(称为晚期复发);

④复发2次或2次以上者。

(3)治疗：首先应考虑选用新的抗癌药物，如替尼泊苷，依托泊苷，安吖啶，伊达比星，Acla并且要与其他抗癌药联合应用以提高疗效;其次可考虑采用中，高剂量阿糖胞苷或甲氨蝶呤治疗，对于再次达CR后的此类患者，若有条件宜尽早行造血干细胞移植，此外对于此类患者还应同时进行药敏检测及P170的检测，对于P170阳性的患者可在化疗同时合用目前公认的对逆转白血病细胞耐药有效的环孢素A以求最大限度地使患者重新达到CR。

7.疗效标准 与急性髓细胞白血病相同。

(二)预后

急性白血病是一组异质性疾病，其转归除受治疗影响外，患者和恶性细胞的不同生物学特征(大多数已知特征可通过初诊时的临床及实验室检查被发现)是决定不同疗效的重要因素，因此，分析初诊患者的临床和实验指标可用以估计预后(缓解率，缓解期和生存期等)，和制订更具针对性的不同治疗方案，以提高疗效，与ALL相关的预后因素很多，各个作者限于观察病例数的多少，观察时间的长短不一，病例采集的非随机性，统计学处理方法不一致，以及使用的治疗方案，治疗强度不统一等，提出的预后因素不全相符，目前确立和较为公认的预后因素有以下各项。

1.年龄 是主要预后因素之一，发病时年龄为1～10岁预后最好，<1岁的婴儿生存最差，成人随年龄增长缓解率逐渐下降(15～25岁为92%，25～60岁为77%，>60岁为55%)，缓解，生存时间更依次明显缩短，<1岁或成人预后差还因为该年龄段患者多合并其他高危因素如高白细胞数，L2型多见，髓外及CNS浸润多见，常伴非高二倍体核型和不良染色体易位(婴儿为累及MLL位点的11g23异常，成人为Ph )。

2.白细胞数 对各年龄组患者的缓解率，缓解生存时间都是最重要的决定因素，诊断时白细胞和原始细胞数与缓解时间呈线性负相关，白细胞<10×109/L疗效最好，>50×109/L预后多差，>100×109/L则更差，高白细胞时合并髓外浸润多，容易发生骨髓，CNS和睾丸复发，现认为高白细胞(>30×109/L)主要是B-ALL的不良预后因素，以标准方案治疗，长期缓解少见，但对T-ALL似乎影响不大。

3.达缓解时间 对缓解时间长短有重要，独立的预后意义，诱导治疗14天内达完全缓解(CR)的患者有更多机会获得长期缓解;治疗>4～6周才逐渐达到CR者，由于治疗过程中未能迅速有效地减少体内白血病细胞负荷，容易产生耐药克隆而复发率高，CR期一般较短。

4.髓外浸润 白细胞数显著增高的患者常同时伴有明显的髓外浸润，二者均代表体内白血病细胞高负荷，故有类似的预后意义，显著的肝，脾，淋巴结肿大不利于缓解生存，但轻中度肿大则无碍预后;诊断时合并纵隔肿块是明显不良特征，但有纵隔肿块的患者因常并见其他高危因素(高龄，高白细胞数，巨脾，Ph 等)，分析认为不是一个独立的预后因素;无论儿童，成人，初诊时出现CNSL，通常CR率低，复发率高，生存短。

5.FAB亚型 其预后价值有争议，一般认为儿童L1的预后优于L2型，成人L1与L2型无异，L3型则不易缓解，生存时间短，但近年采用短程治疗，实际转归有明显改善。

6.免疫学亚型 由于治疗策略的更新和强化疗的应用，ALL免疫表型的预后意义近年也随之发生较大改变。

早期前B-ALL占儿童ALL约70%，成人的50%，该免疫亚型的各年龄组患者通常预后较好，虽然多数早期前B-ALL显示CD10 ，但其实际预后取决于是否同时伴Ph 或表达BCR/ABL基因融合，CD10 似无独立预后意义。

前B-ALL占ALL的15%～20%，与早期前B-ALL相比，前者的骨髓，CNS复发危险高，生存较短，20%～30%的前B-ALL伴t(1;19)异常和Cyμ ，是前B-ALL不良预后主要决定因素，反之，无t(1;19)异常者生存率较好。

成熟B-ALL不常见，仅占ALL<5%，形态属L3型，对常规化疗反应差，CNSL发生率高，生存短，目前采用新的强烈短程方案，使疗效显著改观。

T-ALL占ALL的15%～20%，初诊时常有高白细胞数，明显肝，脾，淋巴结肿大，50%～60%患者有纵隔肿块，CNSL发生率高，以上均为预后不良特征，T-ALL对常规方案化疗确实CR率低，生存差，但自使用新的强烈治疗后，缓解率和生存率显著提高，疗效甚至超过ALL任何其他免疫亚型，T-ALL也随之成为预后良好的重要标志。

5%～10%的儿童和10%～20%的成人ALL表达髓系抗原如CD13，CD33，次为CD14，CD15等，过去认为髓系抗原阳性的ALL缓解生存差，现在认为ALL共同表达淋巴细胞系和髓系抗原既不影响CR率，也无碍缓解生存时间。

此外有人认为，CD34阳性表达对B-ALL的预后有独立良好影响，但不影响T-ALL转归。

7.细胞遗传学标记 染色体数量和结构的改变有重要，独立的预后意义， 无论儿童，成人，高二倍体Ⅱ组(染色体>50个，儿童多见)比低二倍体，假二倍体(成人多见)预后要好，缓解生存时间更长;成人低二倍体预后很差，但成人高二倍体Ⅰ组(染色体47～50个)也不比低二倍体更好;儿童高二倍体Ⅰ组与正常核型的预后相似;少见的近四倍体核型(染色体82～94个)预后多差。

染色体易位是ALL不良治疗转归最有力的指征，t(9;22)(Ph染色体)和(或)BCR-ABL阳性是成人ALL最不良的预后因素之一，其发生率随年龄增长而增加，虽然多数Ph ALL有望通过化疗达到缓解(CR率>60%)，但缓解时间大多短促(5～10个月)，至今尚无单纯依靠化疗取得长生存的报道，因此是选择骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)治疗的适应证。

11q23异常，尤其其中的t(4;11)(q21;q23)是婴儿ALL最常见的细胞遗传学异常，成人与>1岁儿童比较亦较多见，t(4;11)易位和MLL基因重排与ALL的恶劣转归有关，多数患者难获缓解，少数CR者也常在1年内复发，应早期选择强烈化疗或BMT，t(11;19)的预后特征与t(4;11)相类似。

t(1，19)与Cyμ 见于25%的前B-ALL，治疗失败率高，生存期短。

t(8;14)及其变异型t(2;8)，t(8;22)是成熟B-ALL的染色体标志，主要见于L3(Burkitt)型，过去用常规化疗CR率低，生存期短，采用新治疗后预后显著改观，t(12;21)儿童多见，是预后良好因素，涉及14q11-13的染色体易位如t(10;14)t(11;14)等多见于T-ALL，常规化疗预后多好。

8.其他预后不良因素 一般情况差，男性，发病时血红蛋白>110g/L(说明白血病细胞增殖率高，在出现贫血前疾病症状已经发展)，血小板<30×109/L，骨髓高度浸润，血清LDH水平升高，一或多种血清免疫球蛋白减少(儿童多见)，原始细胞3H-TdR标记指数增加，血清转氨酶增高等。

评价预后因素对疾病转归的影响应该考虑到：

①白血病预后因素是相互关联和相互影响的，每个患者的预后是由多种因素共同作用的结果;

②不同预后因素对白血病转归的影响是不均一的，有些因素对预后的影响相对较大(就ALL而言，年龄，白细胞数，达缓解时间，免疫表型和细胞遗传学异常是最重要的预后因素)，另一些因素的影响相对较小;

③具有多项高危因素可能比具单项高危因素的患者预后更差，目前采取多因素回归分析等方法，更有助于客观，真实地综合评价不同因素的预后意义和价值，最后，所有的预后因素并非是一成不变的，随着治疗方法的进步和研究的深入，一些原先确认的因素会逐渐失去其预后意义，而新的，更重要的预后因素(如白血病新的分子标记等)也会不断被发现，见表12。

1.减少或者避免有害物质，如电离辐射，化学物质的接触。

2.对于某些获得性疾病可能转化为ALL应早期给予积极治疗。

诊断标准

根据临床表现，外周血象，骨髓形态学检查以及细胞化学免疫学，细胞遗传学及分子生物学，急性淋巴细胞白血病即可诊断，ALL的形态学分型诊断标准如下：

1.国内诊断标准 1980年9月在江苏苏州市召开的全国白血病分类分型经验交流讨论会，对急性淋巴细胞白血病(ALL)的分型标准提出如下建议：

第一型(L1)：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径<12μm)为主，核圆形，偶有凹陷与折叠，染色质较粗，结构较一致，核仁少而小，不清楚，胞质少，轻或中度嗜碱，过氧化物酶或苏丹黑染色阳性的原始细胞一般不超过3%。

第二型(L2)：原始和幼稚细胞以大细胞(直径可大于正常小淋巴细胞2倍以上，>12μm)为主，核形不规则，凹陷和折叠可见，染色质较疏松，结构较不一致，核仁较清楚，一个或多个;胞质量常较多，轻或中度嗜碱，有些细胞深染。

第三型(L3)：似Burkitt型，原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主，核型较规则，染色质呈均匀细点状，核仁明显，一个或多个，呈小泡状;胞质量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状。

2.国外诊断标准 法国，美国，英国(FAB)协作组于1976年用Romanowsky染色法观察血片和骨髓涂片，根据细胞大小，核浆比例，核仁大小及数目，细胞浆嗜碱程度等，辅以细胞化学染色对急性淋巴细胞白血病各亚型细胞特征列表如下(表8)。

根据WHO最新分类中认为≥20%即可诊断，免疫学分型可以根据白血病细胞分化抗原表达的不同将ALL分为不同亚型，为99%的ALL病人提供更精确的诊断，细胞遗传学分类与其他方法相比，提供了与疾病更为相关的生物学特征，使分型又进CNS-L的诊断标准规定如下：

①有CNS-L症状和体征，尤其是颅内压增高的症状和体征;

②有脑脊液(CSF)改变：压力增高>200mmH2O;白细胞>0.01×109/L;蛋白>450mg/L;或潘氏试验阳性;涂片见到白血病细胞。

鉴别诊断

1.最多见的是ALL和AML的鉴别 除了细胞形态学和细胞化学染色外，对于诊断困难的病例还可以利用免疫分型，检测T细胞表面抗原及基因分子生物学检查进行鉴别，一些非随机的细胞遗传学异常也是ALL特征，而对于起源不同的慢性淋巴细胞白血病，幼淋巴细胞白血病及毛细胞白血病，其鉴别主要依赖不同的临床特点和细胞形态学，而对于淋巴瘤白血病期的患者在诊断时常难以与ALL区分开，但由于其在治疗上与ALL相似，故临床上一般无进行精确鉴别的必要。

2.ALL和再生障碍性贫血通过骨穿和骨髓活检绝大多数极易鉴别 但对于少见的低增生性ALL，尤其是全血细胞减少，骨髓增生不良，而原始细胞比例又较低时，其鉴别诊断较为困难，早年有学者提出，对于此类患者可考虑先用糖皮质激素治疗，如果患者在数月之内出现迅速的细胞恢复，则ALL的可能性较大，在诊断技术已臻完善的今天，这种鉴别方法似已无必要。

3.一些非造血系统的小圆细胞恶性肿瘤 当有发生骨髓侵犯时可表现出类似ALL的临床表现和实验室特征，如儿童常见的神经母细胞瘤或横纹肌肉瘤以及成人常见的尤文肉瘤或小细胞肺癌，在这些情况下如果能找到原发病，诊断并不困难，而对于那些没有原发病症的患者，则需对肿瘤细胞的免疫表型和基因重排进行检测从而为诊断提供依据。

4.有一些良性经过的感染性疾病 由于患者亦可能出现发热，淋巴结肿大，脾大，血细胞减少及外周血出现异型淋巴细胞，因而需与ALL鉴别，如传染性单核细胞增多症，该病患者以发热，浅表淋巴结肿大，外周血中出现异常淋巴细胞为主要特征，骨髓象是鉴别的重要检查，ALL患者含大量的白血病细胞，血清嗜异性凝集试验阴性，病程呈进行性恶化经过，有时传染性单核细胞增多症与ALL可共存，ALL出现关节症状，发热伴贫血时也应与类风湿关节炎或系统性红斑狼疮等鉴别。

1.发热 发热是急性白血病的最常见的并发症，约半数以上患者以发热起病，当体温>38.5℃时常常是由感染引起的，其热型不一且热度不等，发热的主要原因是细菌或病毒感染;极少数患者还可发生局灶性或多部位坏死，引起高热或骨骼疼痛。

2.出血 急性白血病的整个病程中，几乎所有的患者都会有不同程度的出血，40%～70%患者起病时就有出血，有研究报道，成人ALL患者血小板在10×109/L和20×109/L的死亡率无明显差异，只有当血小板<5×109/L时，才可能发生致命性出血，严重的感染尤其是革兰氏阴性杆菌感染易诱发DIC。

3.白血病髓外并发症 由于白血病细胞可以侵犯各种组织器官，或影响各系统功能，因此可引起多种并发症，有时这些系统的并发症甚至成为患者的主要临床表现，报道中的多数系统并发症与白血病细胞有直接的关系，有些则沿不能明确其发病机制。

(1)呼吸系统并发症：成人呼吸窘迫综合征;结节病;胸腔积液;肺纤维化。

(2)循环系统并发症：心包积液，某些ALL的首发表现为心包积液，对难治性ALL或复发ALL而言，心包积液并非少见表现，心律失常;心功能衰竭;高血压等。

(3)消化系统并发症：急腹症;门脉高压;消化道出血。

(4)泌尿系统并发症：肾浸润,儿童ALL可能更易发性肾浸润;肾功能不全;睾丸白血病;可发生任何年龄的ALL，以儿童ALL最常见，8岁以下ALL占全部TL的86.6%，CLL与CML偶尔发生TL，高危ALL更易发生，TL初诊时白血胞>30×109/L是TL的危险因素。

(5)血液系统并发症：血小板减少症与DIC;血栓的形成;溶血性贫血;骨髓坏死;高白细胞状态与白细胞淤滞综合征：一般而言，AL患者外周血白细胞计数大于100×109/L或慢性外周血白细胞计数大于500×109/L称为高白细胞状态，由此引起的各种白细胞淤滞的表现称为高白细胞淤滞综合征，占15%～20%，较易发生高白细胞状态的AL类型有ALL，AML-M5，AML-M1等。

(6)内分泌与代谢并发症：糖尿病，尿崩症，病态甲状腺综合征，电解质紊乱,白血病发生TLS时，常表现为高钾血症，高磷血症及低钙血症，白血病并发的电解质紊乱亦可表现为低钾血症，高钙血症，低钾血症不及高钾血症常见，生长发育异常，儿童白血病长期接受化疗可致生长发育异常，卵巢白血病，白血病细胞浸润卵巢并不多见，主要见于ALL。

(7)神经系统并发症：颅内出血，是白血病严重患者并发症，是导致患者死亡的主要原因之一，引起颅内出血的原因有：血小板明显减少，白血病细胞浸润脑血管，DIC，体内抗凝物增加等，中枢神经系统白血病是ALL最常见的并发症，癫痫：白血病患者并发癫痫发作的原因可能有CNSL，颅内出血，颅内感染或全身严重感染，药物的副作用，部分患者未能明确原因，另外，白血病患者还可并发面神经麻痹，动眼神经麻痹，腓总神经系麻痹，脑膜炎，急性脑-脊髓炎，小脑综合征，感染中毒性脑病，脑炎等，多与白血病细胞浸润，压迫，感染，药物毒性等因素有关。

4.其他并发症 如皮肤损害，骨关节病变，视网膜出血，水肿，耳聋，急性腮腺炎等。