乳溢-闭经综合征

乳溢闭经综合征指非产后妇女出现闭经并有乳房分泌乳汁，或产后妇女停止哺乳半年后长期持续闭经和泌乳的症候群。1951年，Forbes和Albringt首先报道。

(一)发病原因

自20世纪70年代能用放射免疫法检测催乳激素(prolactin，PRL)以来，认为此综合征主要是由于血中PRL异常升高引起的。

1.药物引起 某些消耗下丘脑多巴胺(DA)或阻滞DA的药物，可使PRL升高，作用于中枢神经的吩噻嗪类镇静药如氯丙嗪，奋乃静，舒必利等，止吐剂如甲氧氯普胺(灭吐灵)，可直接与多巴胺受体结合，消耗多巴胺，阻断多巴胺的作用，促使PRL分泌及释放。

抗高血压药物如利舍平(利血平)，甲基多巴等，促使去甲肾上腺素合成及释放，耗竭多巴胺，导致PRL分泌过量;可卡因，西咪替丁等可抑制多巴胺的转换，而使PRL升高，长期使用雌激素和口服避孕药，或有些妇女对其作用过于敏感，影响垂体催乳素细胞的增殖与分泌，使PRL增加。

2.产后乳溢-闭经 产妇于断奶后仍持续泌乳，闭经，并伴有卵巢功能衰退，子宫萎缩等症状，病因可能为患者分娩前即有神经内分泌功能紊乱，产后不合理喂养等，加重下丘脑-垂体-卵巢功能紊乱。

3.非产后乳溢-闭经 多由下丘脑-垂体器质性病变引起。

(1)下丘脑疾患：下丘脑或临近部位的肿瘤，下丘脑炎症或破坏性病变，头部外伤等，影响PRIF的分泌或运送。

(2)垂体肿瘤：高催乳素血症中20%～30%证实有垂体瘤。

(3)空蝶鞍综合征：由于先天发育异常，或由于创伤，手术，致蝶鞍膈的缺陷，蛛网膜形成疝，进入蝶鞍，压迫垂体和垂体柄，致使运送DA受到影响，使血清中PRL升高，发生闭经与溢乳。

(4)垂体外肿瘤：如类肉瘤，动脉瘤，淋巴瘤，松果体瘤，神经节瘤也可使催乳素分泌增加。

4.特发性乳溢-闭经综合征 此征未查出原因，是由于下丘脑-垂体功能障碍所致;也可能由于垂体微腺瘤太小，用现代放射技术未能发现。

5.原发性甲状腺功能低下 甲状腺功能低下时，下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)大量分泌，垂体促甲状腺素(TSH)分泌增加，TRH可同时作用于垂体催乳素细胞分泌，致使血清中PRL升高，出现溢乳。

6.其他

(1)慢性肾功能衰竭：血清催乳素经肾脏排泄，当肾功能不良时，血清中PRL上升，在动物切除肾上腺可引起高PRL血症，有报道肾上腺功能不良患者，发生高PRL血症，给以皮质激素替代治疗后，血PRL可恢复正常。

(2)肝硬化：5%～20%由于乙醇或非乙醇所致，肝硬化，50%肝性脑病患者，其PRL升高，可能由于下丘脑DA产生的缺陷所致。

(3)各种应激状态：如手术，麻醉，运动，精神创伤，吸吮乳头，静脉穿刺，性交，盆腔检查等，均可刺激使PRL升高，另外胸乳部神经刺激，乳房受刺激或胸部手术，带状疱疹通过脊髓反射，均可释放过量PRL。

(4)异位催乳素(PRL)分泌：非常罕见，支气管癌和肾癌，可能由于突变的癌细胞引起PRL基因的转录启动，分泌大量的PRL，另外，卵巢畸胎瘤含有异位垂体组织时，PRL可升高。

(二)发病机制

催乳素的分泌和释放，是通过下丘脑的两种激素进行调节的，一种是催乳素释放抑制因子(PRIF)，作用于垂体，抑制催乳素的分泌;另一种是促甲状腺素释放激素(TRH)，它一方面可以促使垂体的促甲状腺素(TSH)的分泌，另一方面有催乳素释放因子(PRF)的活性，可以促使垂体的催乳素分泌，还有一些物质如儿茶酚胺和多巴胺，均可使PRIF分泌增加或作用增强。

任何因素抑制了PRIF的分泌，或促进了催乳素释放因子的活性，均可导致血中的PRL增高，PRL直接作用于乳腺细胞催乳素受体，刺激乳汁生成及分泌;同时PRL经反馈作用抑制垂体促性腺激素的分泌，因而引起卵巢功能低下，导致闭经。

1.患者往往有不同程度的肥胖，多毛和皮脂溢出，部分患者可有轻度肢端肥大症的面貌，但内脏不增大，手部软组织不增厚。

2.溢乳为最早出现的症状，大多数呈间歇性，也可为持续性，溢乳量一般较少，挤压乳房时才有少量的白色乳汁滴出，患者乳房丰满，无压痛，有溢乳的患者，多数合并闭经，但也有的患者可有闭经，而无溢乳。

3.闭经多呈持续性，如在青春前期发病，则为原发性闭经，伴第二性征不发育;成年妇女发病则表现为子宫萎缩，性功能减退，不孕。

4.其他症状 随着垂体肿瘤的发展，可出现不同程度的头痛，视力障碍以及脑神经损害;也有部分患者，由于垂体肿瘤发展缓慢，闭经-溢乳症状出现后较长时间才发生颅内占位性病变的症状;部分本征的患者可自始至终不出现垂体肿瘤的临床表现;另外，也有部分患者在闭经-溢乳症状出现之前，已有明显的垂体肿瘤的临床表现。

5.垂体肿瘤引起的闭经-溢乳 一般无其他垂体激素分泌异常，血液中生长激素，甲状腺激素，抗利尿激素及ACTH大致正常，故患者无其他内分泌功能紊乱的临床表现。

(一)治疗

1.病因治疗 根据不同病因进行治疗，如为垂体肿瘤，可行手术治疗或放射治疗，如为原发性甲状腺功能低下，给予甲状腺素治疗，如系药物引起，停药后症状基本消失。

2.药物治疗

(1)溴隐亭(Bromocriptine，CB1154)：是一种半合成的麦角胺碱衍生物，非特异多巴胺促效剂，能有效地抑制催乳素的合成和分泌，目前认为溴隐亭治疗与经蝶鞍手术相比，具有并发症少，PRL下降满意和垂体功能恢复较好三方面的优点，因此，一致认为对于垂体催乳素微腺瘤或大腺瘤而无视野缺损者，应首选溴隐亭治疗，剂量根据PRL浓度而定，2.5～12.5mg/d，分3次服用，一般从小剂量始，逐渐加至足量，副作用为胃肠道反应，轻微头痛，外周血管痉挛及直立性低血压，一般用药几天后自行消失，新型溴隐亭长效注射剂(Parlodel，LAR)克服了胃肠道反应，用法：50～100mg，每28天注射1次，起始剂量为50mg，多数病人在服药后6～8周停止溢乳，8～12周恢复月经。

(2)甲磺酸硫丙麦角林(Pergolide mesylate)：即甲磺酸培高利特，为一种新的长效麦角类多巴胺能受体激动药，其疗效似溴隐亭，起始剂量为25～50μg/d，酌情每2周调整剂量1次，极量为150μg/d。

(3)喹高利特(Quinagolide)：又称诺果宁(Norprolac)或CV205-502，为一种消旋新型非麦角类特异性多巴胺D2促效剂，与溴隐亭相比，副作用轻，作用较强，维持时间较长，剂量0.075mg/d，睡前顿服。

(4)左旋多巴：适用于“特发性乳溢-闭经综合征”，对垂体肿瘤无效，左旋多巴在体内代谢成多巴胺，可使下丘脑PRIF分泌增加或作用增强，0.5mg，3次/d，连用6～9个月。

多数患者在用药后1个月月经来潮，用药6～8周后溢乳停止，但停药后可能会复发。

(5)卡麦角林(Cabergoline)：又称Dostinex，是一种部分合成麦角生物碱衍生物，强的D2受体激动药，剂量为0.25～1mg，每周2次，低剂量始，根据PRL水平每4周调整剂量。

(6)维生素B6：在多巴胺合成过程中有辅酶作用，对多巴胺促效剂的治疗有协同作用。

(7)性激素药物治疗：周期性使用雌，孕激素，可以诱发月经，防止性器官萎缩，但抑制泌乳的作用不强，服用结合雌激素(妊马雌酮)0.625mg/d，连用21天，后10天配伍甲羟孕酮8～10mg/d，因为多数患者单用溴隐亭后3个月内可自然恢复月经和排卵，故此方案仅用于闭经时间长，生殖器萎缩明显者。

(8)氯米芬(克罗米芬)：对特发性溢乳治疗有效，或用于口服避孕药后的闭经泌乳及要求生育的患者，50～100mg/d，连续5天，以恢复正常排卵的月经。

(9)尿促性素(HMG)- 绒毛膜促性腺激素(HCG)治疗：尿促性素(HMG)150U，1次/d，肌内注射，直到卵泡发育成熟时，绒毛膜促性腺激素(HCG )1万U肌注，以诱发排卵。

3.中医中药治疗

(1)脾肾不足型：闭经日久，乳汁自溢，质稀色淡，乳房松软，头晕腰酸，纳少便溏，治宜健脾补肾，填精摄乳，可用补中益气丸和归肾汤。

(2)郁化火型：乳房胀痛，头痛，口苦，治宜疏肝解郁，理气通脉，可用丹栀逍遥散。

(3)阴虚火旺型：性欲减退，阴道干涩，腰酸失眠;宜滋肾养阴，回乳通经，可用左归饮。

4.放射治疗 对于肿瘤已扩展到鞍外，且外科手术不能完全切除，术后持续高催乳素血症的患者，本人拒绝手术者及微小腺瘤患者，可用常规照射，质子射线，a粒子及90Y和198Au垂体植入4种方法治疗，但需要较长时间，放射的并发症，一般有促性腺功能低下，暂时性尿崩症，空泡蝶鞍综合征，视神经损伤，暂时性动眼障碍，脑坏死等以及罕见的恶性新生物如骨肉瘤及纤维肉瘤，放射疗法对治疗闭经-溢乳部分病例可能效果不明显。

(二)预后

经治疗预后良好。

早期发现,及时治疗,防止病情发展。

诊断标准

1.详细询问病史，发病诱因及经过 询问月经史，哺乳史，用药史及有无头痛，视力障碍等。

2.全身体检 注意营养发育，有无肥胖，多毛;胸部情况，乳腺发育及溢乳情况疾病;检查神经系统及视野，了解有无下丘脑及垂体疾病;注意甲状腺是否肿大;妇科检查注意有无生殖器萎缩;眼科检查包括视力，视野，眼压，眼底检查，以确定有无肿瘤压迫征象。

3.实验室检查催乳素测定卵巢功能检查及影像学检查。

鉴别诊断

与发生于产后大出血，有生殖器萎缩性闭经的希恩综合征相鉴别。

少数患者并发精神症状。