透析性骨关节病

透析性骨关节病(dialysis related arthropathy)是慢性透析病人的重要并发症之一，20世纪60年代初透析疗法引进临床医学后，风湿病的并发症也很快被认识到。1964年Caner和Decker报道了急性关节炎与关节周围炎，其后又发现，这与磷灰石结晶有关，若高磷血症被充分治疗，其发作减少。1975年前后Assenat发现长期透析病人腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。到1985年，Gejyo等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2M)，故称β2-微球蛋白淀粉样变。

(一)发病原因

透析患者发生淀粉样变性的主要原因有：

1.β2-微球蛋白潴留 β2-微球蛋白的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉，长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在500以下的物质，所以病人血清β2-微球蛋白的含量上升，约为正常人的60倍，该分子的慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。

2.β2-微球蛋白结构改变及生物作用 蛋白质的氨基组，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物(Advanced glycosylation end product，AGE)所修饰形成一种新的尿毒症毒素，它可促进透析相关性淀粉样变，加速血管硬化及组织老化，也加重糖尿病的并发症(胰岛素抵抗，神经病变，视网膜病变，肾病等)及参与某些老年性疾病的病理过程，被晚期糖基化终末产物修饰的蛋白质具有病理生理学活性，已证实透析性骨关节病的淀粉样沉积物中的主要成分是被晚期糖基化终末产物修饰的β2-微球蛋白，它们能刺激人单核巨噬细胞的化学趋化性，刺激其生成炎症细胞因子白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF-α)，还能延缓单核细胞凋亡，促进其分化为炎症性巨噬细胞;抑制成纤维细胞胶原合成，增加胶原酶分泌;刺激破骨细胞的骨吸收作用和诱发淀粉样变滤泡周围炎症反应，在骨关节破坏和骨质病变中起重要作用，β2-微球蛋白糖基化后更加偏酸，易于聚合成淀粉样物质。

(二)发病机制

透析膜的生物不相容性 生物相容性是指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应，在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。

这些后果包括：

1.生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生C5a，C3a和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质，白细胞介素-1，白细胞介素-6和TNF使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。

2.生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在原位形成AGE-β2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体β2-微球蛋白和AGE-β2-微球蛋白，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变，此外，透析液里存在的内毒素是细胞因子产生的诱导剂，它可促进细胞因子(IL-1，IL-6，TNF)的释放，使基质蛋白破坏，加速了淀粉样变。

1.透析相关性淀粉样变 透析相关性淀粉样变是长期透析病人(血透或腹透)常见的全身性致残性的并发症，病变主要侵犯关节及关节周围组织，导致骨和关节致残性病变，尸解证实组织的淀粉样物质沉积常较疾病的临床症状和放射影像学表现为早。

(1)腕管综合征(carpal tunnel syndrome)：多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由β2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘，滑膜，屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致，临床表现有手痛，麻木，感觉迟钝，鱼际肌萎缩和功能障碍，叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝(Tinel征阳性)，让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指，中指和环指桡侧感觉丧失(Phalens征阳性)。

(2)骨关节病：在长期透析的病人中常常出现骨关节病，关节疼痛为突出的临床表现，主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重，旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度减低，特别易影响肩关节，腕关节，手指关节，慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状，也可出现关节肿胀，关节积液和复发性关节囊积血。

(3)破坏性关节病：多发生在长期透析的病人中，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性，特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏，无骨赘生成，病变可呈快速进行性加重，病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前移和神经受压症状，放射影像学改变出现的较早，但临床常常无症状或仅有轻微的疼痛，偶可引起严重的神经并发症。

(4)囊性骨损害与病理性骨折：囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，数量及大小随时间延长而增加，发生于滑膜关节附近，多见于手关节，腕关节，肩关节，肱骨，股骨，股骨头，髋，足关节及颈椎等处(图1)，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。

(5)全身性淀粉样变：透析性淀粉样变表现为系统性疾病，由β2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心，肝，脾，肺，血管等多处组织，可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血，穿孔，皮肤的β2-微球蛋白淀粉样沉积等。

2.与结晶物相关性关节炎 未接受透析的肾衰患者常见的痛风病，在血液透析病人少见，因为血液透析能有效地从血浆中去除尿酸，焦磷酸钙二羟化合物的结晶沉积性疾病也罕见，草酸钙沉积可能引起软骨钙质沉积病以及滑膜，皮肤和关节周围发生钙化，累积屈肌腱会产生手指屈曲痉挛和急性炎症或慢性炎症，但关节积液内细胞很少，另外，慢性肾衰病人，当血透不能够有效地去除草酸盐时便会发生草酸盐沉积症，食入过量草酸盐前体物质如维生素C时更易发生。

磷酸钙为磷灰石结晶的主要成分，也是透析病人关节周围含钙物质沉积的主要成分，沉积物的大小变化很大，小的可为关节旁钙化点，大的成假瘤性肿块，影响关节运动，虽然这些关节旁钙化物无症状者居多，也可以引起急性关节炎(图2)，随着对高磷血症充分治疗后，关节病发作减少。

(一)治疗 　　

1.药物治疗 非甾体解热镇痛药如双氯芬酸、布洛芬等对慢性透析性关节病的症状治疗有效。这类药物仅限于用来缩短和减轻结晶产生的急性炎症过程。局部关节严重疼痛可于关节内注射类固醇，但因易引起感染，故应谨慎选择适应证。小剂量口服泼尼松(强的松)(0.1mg/kg)可明显缓解疼痛。为预防骨质疏松症，需同时合用钙剂及活性维生素D制剂，如α-D3 0.25～0.5μg/d或骨化三醇(罗钙全)0.25μg/d。有陈旧性结核、乙肝、丙肝指标阳性者，为避免感染再发或恶化，一般不选用泼尼松。抑制AGE的形成(如盐酸氨胍、人参皂甙)不仅对可溶性β2-微球蛋白的AGE修饰有阻断作用，还可抑制已和胶原结合的β2-微球蛋白的原位修饰。使用可溶性AGE受体降低循环中AGE水平，起到阻断的生物学活性。提示这类药物可能对透析性骨关节病的防治有益。 　　2.手术治疗 腕管综合征(carpal tunnal syndrome，CTS)主张早期手术，以免造成不可逆的神经肌肉损伤，目前国外对腕管综合征及肩关节均采用内镜切除局部韧带;负重关节的破坏性关节病变可行关节置换术;伴有神经根压迫的脊椎移位需行融合矫形术。 　　

3.血液净化治疗 血液透析(Hemodialysis)，血液透析滤过(hemodia filtration)，血液滤过(hemofiltration)分别与吸附β2-微球蛋白灌流器串联可清除大量的β2-微球蛋白。 　　

4.肾移植 出现透析性骨关节病的症状，应及早行肾移植术。肾移植术后透析性骨关节病的关节症状很快改善，骨、关节病变的放射学改变和淀粉样沉积依旧存在。 　　

(二)预后 　　

本病的预后与病程长短及并发症的情况密切相关。也有所不同。

1.增加β2-微球蛋白的清除 采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodia filtration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓β2-微球蛋白淀粉样病的发展。

2.避免β2-微球蛋白的释放采用生物相容性好的膜，保证透析液的纯度，去除透析液中的内毒素。

根据临床表现特点，结合骨活检示囊性病变中含β2-微球蛋白淀粉样物质，就可以诊断。

鉴别诊断

1.败血症性关节病 发生在透析病人的频率远大于普通人，常为多关节受累，多由不常见的微生物引起，特别是用去铁胺治疗的病人，诊断需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查，淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低，白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎，感染性椎间盘炎也很需要与发生在透析病人的破坏性脊柱关节病相鉴别。

2.肾性骨病 肾性骨病是常见关节痛的原因之一，严重的继发性甲旁亢可引起骨痛，骨破坏和肌腱附着点处疼痛，后者可导致肌腱破裂，铝的超负荷导致肢端神经痛，易与淀粉样关节病相混淆。

风湿性疾病及类风湿关节炎均可发生在血透病人，因为血透病人和类风湿关节炎病人均可出现淀粉样变(在类风湿关节炎中有20%～60%亦可发生淀粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人中单纯诊断风湿性疾病是困难的。

1.慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状，也可出现关节肿胀，关节积液和复发性关节囊积血，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性，囊性骨损害时，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。

2.全身性淀粉样变可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血，穿孔，皮肤的β2-微球蛋白淀粉样沉积等，与β2-微球蛋白有关的淀粉样变性的危险因素包括：

(1)年龄：开始透析的年龄越大，透析性骨关节病发病率越高。

(2)慢性肾衰的持续时间越长，透析性骨关节病发病率随之而增加。

(3)透析液的组成和纯度(如含铝量，内毒素等)被认为是减少淀粉样变的重要因素。

(4)膜(材料与孔径)：合成膜的应用和高流量治疗比低通量的补体激活膜(铜仿膜)透析性骨关节病发生率为低。