细菌性角膜炎
科室：五官科,
症状：角膜溃疡|角膜炎|结膜充血|流泪|畏光|眼睑痉挛|
细菌性角膜炎(bacterial keratitis)是20世纪60年代最主要的感染性角膜疾病，70年代以后病毒性角膜炎、真菌性角膜炎、棘阿米巴性角膜炎迅速增多，但细菌性角膜炎仍是当前发病率和致盲率最高的感染性角膜病。
(一)发病原因
随着时代的变迁致病细菌发生了很大变化，20世纪50年代以肺炎球菌为主;60年代金黄色葡萄球菌占优势;70年代则以铜绿假单胞菌为主导;80年代由于氨基糖苷类抗生素的应用，铜绿假单胞菌相对减少，而耐青霉素葡萄球菌则相对增多;90年代以来其他革兰阴性菌，如不发酵革兰阴性杆菌，黏质沙雷菌，厌氧性细菌等有逐渐增多的趋势，综合国内，外文献，目前常见的致病细菌如表1所示。
其中最常见的致病细菌有4种，即革兰阳性菌中的肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae，S)和金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus,S)，革兰阴性菌中的铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa，P)和莫拉菌(moraxella，M)简称为SSPM感染，据日本横滨大学近年来的对120例细菌性角膜炎的统计，SSPM感染占72.5%(87例)，上述4种致病细菌分别为15%(18例)，11.7%(14例)，35.8%(43例)，10%(12例)，美国，加拿大也有同样的统计结果，这种倾向不仅出现在工业发达国家，发展中国家也是如此，菲律宾最近对1762例的统计，SSPM感染占92.2%(1624)，分别为4.7%(83例)，42.31%(745例)，26.6%(468例)及18.6%(328例)。
外伤是细菌性角膜炎最常见的危险因素之一，职业性眼前节的外伤中，有6%会发生细菌性角膜炎，在农村，角膜擦伤的患者发生细菌性感染的占5%，各种原因导致角膜上皮和基质的外伤，首先使角膜基质组织暴露于结膜囊正常菌群，易导致细菌感染;角膜异物及污染水源溅入等均是外界细菌进入角膜的重要载体;如果患者有慢性细菌性睑缘炎或泪囊炎存在，这些部位的细菌很容易导致角膜感染。
在发达国家，配戴角膜接触镜是细菌性角膜炎最常见的危险因素，所有类型的角膜接触镜都可能造成角膜的细菌感染，其中软性接触镜过夜配戴者发生比例最高，统计资料显示，硬性角膜接触镜配戴者每年角膜溃 疡的发生率为0.02%，透 气性硬性接触镜为0.04%，日戴型软性接触镜0.04%，传统型软性接触镜即日夜配戴者为0.2%，配戴角膜接触镜导致角膜细菌感染，与接触镜本身对角膜上皮结构及功能的影响，镜片及镜片盒的细菌污染，配戴和护理方式以及配戴者的生活与卫生习惯等均有密切关系。
眼表疾病当中，泪液量及泪液成分的异常及眼睑闭合功能的破坏为常见的与角膜细菌感染相关的因素，所有引起角膜上皮破坏的病变如单孢病毒性角膜上皮性病变，长期应用抗生素或抗病毒药物导致的上皮细胞中毒，局部长期使用糖皮质激素，内皮失代偿所引起的大泡性角膜病变，以及各种累及角膜上皮的变性与营养不良等，均可能继发细菌感染。
(二)发病机制
角膜细菌感染所导致的临床表现是细菌与宿主反应共同作用的结果。
造成角膜炎的细菌种类众多，其中以微球菌科(主要是葡萄球菌属和微球菌属)，链球菌属，假单胞菌属及肠杆菌科为主，约87%的细菌性角膜炎是由上述4类细菌所致，细菌菌属的分布会因地域，环境，生活及卫生条件等因素影响而有所不同，北京市眼科研究所眼微生物室1989～1998年的统计结果显示，铜绿假单胞菌，凝固酶阴性葡萄球菌，肺炎球菌，棒状杆菌以及金黄色葡萄球菌是细菌性角膜炎的主要致病菌(表2
1.金黄色葡萄球菌性角膜炎 金黄色葡萄球菌能够产生血浆凝固酶，在感染组织中可产生多种致病因子，根据其作用可分为两种：与感染扩散有关的因子和毒性相关的因子。
(1)与感染扩散有关的因子包括：玻璃酸酶，脂酶，磷脂酶，核酸酶，明胶酶，纤溶酶，蛋白酶及溶解酶等。
(2)与毒性有关的因子：内毒素A，B，C，D和E，溶血毒素a，p，7和8，中毒性休克综合征毒素-1，以及表皮松解毒素A和B，金黄色葡萄球菌的血浆凝固酶使细菌周围形成一层纤维蛋白膜，将病灶包绕形成脓肿，溶血毒素具有杀白细胞的功能。
2.凝固酶阴性葡萄球菌性角膜炎 该菌本身不分泌很强的毒素，一般属于弱毒菌或条件致病菌，其导致的角膜病变病程较缓慢，细菌周围易形成一层生物膜，该膜由细菌分泌的糖蛋白组成，覆盖在菌体表面，细菌借助此膜与周围的细菌黏附在一起形成细菌斑，在这种状态下，细菌对抗生素的抵抗力明显增强，使药物难以起效。
3.肺炎球菌性角膜炎 肺炎球菌荚膜能够逃避中性粒白细胞的吞噬，故容易侵入角膜组织并迅速扩散，该菌能分泌溶白细胞素，神经氨酸酶以及溶血毒素，造成组织破坏，此外，该菌产生的免疫球蛋白A分解酶能够水解几乎所有参与局部免疫反应的分泌型IgA，使眼局部的非特异性免疫功能受到抑制。
4.铜绿假单胞菌性角膜炎 铜绿假单胞菌感染除与眼部防御能力下降有关外，主要与细菌的毒力和侵袭力有关，该菌能够产生外毒素A，弹性蛋白酶，胞外酶s等重要致病物质，在铜绿假单胞菌鞭毛和蛋白酶的作用下，细菌易于移生到有组织破损的部位;黏多糖蛋白质复合体使细菌易黏附到组织细胞表面;弹性蛋白酶，碱性蛋白酶及细胞毒素和溶血毒素有利于其侵入与繁殖，并造成角膜基质的坏死性损伤。
5.摩拉杆菌性角膜炎 不同种株的摩拉杆菌在眼部的致病性相近，该菌可产生蛋白酶与内毒素，分解破坏角膜组织，有些种株的摩拉杆菌能够产生类似磷脂酶，玻璃酸酶及溶血毒素的酶类及毒素。
6.放线菌性角膜炎 奴卡菌属导致的角膜炎在感染性角膜炎中所占的比例不足1/100，奴卡菌为专性细胞内生长的微生物，可在吞噬细胞内繁殖，不产生外毒素，繁殖速度较慢，细胞壁含有脂肽和脂多糖成分，不同菌种以及不同生长时期这些成分会有所差别，铁离子是奴卡菌能够在细胞内繁殖的重要因素，角膜的奴卡菌感染往往继发于轻微损伤，体液与细胞免疫均参与了防御机制。
7.链球菌性角膜炎 链球菌可产生多种毒素，主要有溶血毒素和红疹毒素，溶血毒素具有细胞毒性;红疹毒素为一种外毒素，链球菌也可产生一系列酶类，主要有链激酶和玻璃酸酶，前者能使纤溶酶原激活为纤溶酶，使纤维蛋白溶解;后者分解细胞外基质，有利于细菌扩散。
8.沙雷门菌性角膜炎 沙雷门菌很难侵入正常的角膜组织，只有当角膜上皮屏障作用被破坏时，细菌才可侵入角膜基质内并进行繁殖，实验证实，沙雷门菌导致的角膜炎其病变程度与细菌分泌蛋白水解酶的量正相关，强毒株产生的蛋白水解酶量多，引起的角膜溶解坏死反应明显;反之，弱毒株的蛋白水解酶分泌量少，组织破坏也轻。
9.痤疮丙酸杆菌性角膜炎 由于正常人穹隆结膜处为相对缺氧状态，故常存在各种厌氧菌，其中40%～85%为痤疮丙酸杆菌，该菌为条件致病菌，感染一般与黏膜屏障破坏和组织缺氧坏死有关，该菌释放的多糖具有白细胞趋化性，细菌可在细胞内繁殖，痤疮丙酸杆菌常与其他需氧菌或厌氧菌同时感染。
大多数细菌只有在角膜上皮受损伤时方能侵入角膜基质层，细菌一旦进入角膜即发生多核白细胞(polymophonuclear leukocytes，PMN)趋化，释放溶解酶导致基质坏死(stroma necrosis)，在一些毒性特别强的细菌如铜绿假单胞菌感染时，除上述原因外，细菌繁殖过程中也可产生蛋白溶解酶，因此病情更为严重和迅速(图1)，虽然角膜后弹力膜对细菌穿透有一定的抵抗作用，但最终还是发生角膜穿孔。
1.不同致病菌感染所导致的角膜炎临床表现不尽相同。
2.症状 发病较急，自觉症状重，眼红，疼痛，畏光，流泪，视力降低，眼内刺痛，异物感，眉弓部疼痛，眼睑痉挛及分泌物增多等。
3.体征
(1)角膜以外的体征：睫状充血，眼睑肿胀，结膜充血及水肿，虹膜充血(表现为虹膜变色及瞳孔缩小)。
(2)角膜体征：角膜浸润，角膜溃疡，角膜水肿，后弹力膜膨出，角膜后沉着物，前房积脓及角膜穿孔，不同细菌所引起的角膜溃疡，临床表现有很大差别，表3是SSPM感染性的角膜病主要区别。
4.病理演变过程 下面用简图(图2)概括说明细菌性角膜炎的病理演变过程：
(一)治疗
细菌性角膜炎的治疗原则是：去除病因，积极抗炎治疗，防止病灶蔓延扩大，并促进其痊愈。
1.去除病因 首先处理眼睑及结膜同时存在的疾病，如治疗结膜炎、睑缘炎、倒睫等。有慢性泪囊炎者，在溃疡进行期应勤冲洗，待炎症安静后则进行泪囊摘除。
2.抗菌药物治疗 抗菌药的使用应以局部用药为主，包括滴眼及结膜下注射。全身用药，进入到眼前组织的药物浓度低，很少有效，除有全身感染性疾病需要全身用药外，一般均不使用。
(1)影响抗菌药疗效的因素：抗菌药的选择、给药途径、药物浓度和用药的频度。
(2)抗菌药药物的选择：应按以下原则进行：
①急性期尚未明确致病菌之前，应采用广谱抗菌药滴眼或两类以上抗菌药交替滴眼，通常每30min滴眼1次，昼夜不停，直到角膜病灶显示较好反应，才酌情减少滴眼次数。常用的药物有妥布霉素、氧氟沙星、阿米卡星及头孢唑啉滴眼液等。
②病灶刮片革兰染色初步确定可能是哪种细菌后，抗菌药需作相应变动。
③细菌培养出来后，根据药物敏感试验，更换最敏感的抗生素进行治疗。
④重症病例，可加用结膜下注射进行治疗，但必须注意局部注射后刺激症状加重等副作用。
⑤病情严重、发展较快的溃疡，特别在年老、体弱有全身感染性疾病同时存在时，除局部用药外，还应口服或注射抗生素。
3.新的抗菌药物 全身抗菌药物研究的飞速发展，使眼部细菌性角膜炎的治疗也取得了杰出的成绩。近几年来主要用于眼科新的抗生素药物大致有下述几类：
(1)新青霉素类：新青霉素具有耐酸(可口服)、耐酶(对耐青霉素G的金葡菌致敏) 和广谱(扩大临床应用范围)等特点。眼科临床主要用广谱，特别是抗铜绿假单胞菌和变形杆菌，治疗革兰阴性杆菌(特别是铜绿假单胞菌)性角膜炎。它们是：
①派拉西林(Piperacillin)：静注2～4g，结膜下注射5～10mg，玻璃体内灌注1.0mg/ml。
②阿帕西林(apalcillin)：静注1～2g，结膜下注射5～10mg。
③替卡西林(ticarcillin)：静注1～2g，结膜下注射10～20mg，玻璃体内注射3mg。
④苯咪唑青霉素(azlocillin)：静注2～4g，结膜下注射100mg。
(2)头孢菌素类：头孢菌素是半合成抗生素。抗菌谱较广，对酸和β内酰胺酶较稳定，过敏反应发生率比青霉素低。抗菌作用和临床应用价值与青霉素相同，是目前发展较快的抗生素，新品种不断涌现，按它们的抗菌作用特性可分为三代。主要用于眼科临床者有下述两代。
①第一代头孢菌素的特点是有较广的抗菌谱，对革兰阳性菌的作用比阴性菌强，同时对螺旋体也有效;能耐青霉素，对耐药性金黄色葡萄球菌有效;但对绿脓和结核杆菌无效。临床用于治疗耐药性金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌及某些阴性杆菌的角膜感染。对青霉素过敏患者可改用本类药物。
主要药物有：
A.头孢噻吩即先锋霉素I(cephalothin)：肌注或静滴2～4g/d，结膜下注射25～50mg，玻璃体内注射0.5～1mg。
B.头孢噻啶即先锋霉素Ⅱ(cephalori-dine)：肌注0.5～1g/次，2～3次/d，结膜下注射25～50mg，玻璃体内注射0.25mg。
C.头孢唑啉即先锋霉素V(cephazolin)：肌注或静注0.5g/次、2～4g/d，点眼0.5g，结膜下注射50～100mg，前房内注射1～2mg，玻璃体内注射0.5～1mg。
②第三代头孢菌素的主要特点是有更广的抗菌谱、更强的抗菌活性，特别是对铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用，临床用于治疗铜绿假单胞菌角膜炎和眼内感染，主要药物有：
A.头孢曲松(ceftriaxone)：静注1g/次、2次/d，结膜下注射25～50mg，玻璃体内注射0.1～0.5mg。
B.头孢噻甲羧肟(ceftazidine)：静滴1～2g，结膜下注射50～100mg，玻璃体内注射0.1～0.5mg。
C.头孢磺啶(cefsulodin)：结膜下注射50～100mg，玻璃体内注射0.1～0.2mg。
(3)新氨基糖苷类抗生素：新氨基糖苷类抗生素除新霉素、庆大霉素、卡那霉素等在眼科临床广泛应用外，近来又发展了一批新的氨基糖苷类抗生素，具有抗菌谱广，特别是对铜绿假单胞菌有效等特点，已在眼科临床进行深入广泛的研究。可用于治疗金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等敏感株引起的角膜和眼内感染。
①阿米卡星(amikacin)：具有广谱抗菌作用，主要对金黄色葡萄球菌、肠道杆菌和铜绿假单胞菌有效，特别是对庆大霉素产生耐药的某些革兰阴性杆菌对本品仍敏感。另一特点是本品玻璃体内注射对眼的毒性是氨基糖苷类中最小者。肌注1～1.5g/d。滴眼0.5%，结膜下注射25mg，前房内注射0.1mg，玻璃体内注射0.1～0.5mg。
②妥布霉素(tobramycin)：抗菌活性与庆大霉素相似，突出之点是对铜绿假单胞菌的作用比庆大霉素强2～4倍。本品水溶液性质稳定，可高压灭菌，室温长期保存。同时眼内透性良好。肌注或静注1～5mg/(kg·d)，滴眼0.3%，结膜下注射5～10mg，前房内注射0.5mg，玻璃体内注射0.1～0.2mg。
③其他还有：西索米星(西梭霉素si-somicin)滴眼0.3%～0.5%，结膜下注射5～10mg;奈替米星(乙基西梭霉素netilmicin)滴眼0.3%～0.5%，结膜下注射5～10mg，玻璃体内注射0.1～0.2mg。
(4)氟喹诺酮类抗菌药：氟喹诺酮类抗菌药是一类结构新颖、抗菌谱广、作用强的化学合成药。本类药物对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，同时对大多数革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌的作用达到甚至超过现今临床应用的其他新型抗生素(如新青霉素、第三代头孢菌素等)。不仅对解决临床上常见的敏感菌感染有重要价值，而且对目前已在不断增加的耐药菌株引起的严重感染也有重要意义。同时，本类药物的化学结构比新青霉素和头孢霉素类简单，更易合成生产，推广应用，所以愈来愈受到各国的广泛重视，在眼科的应用研究也随之日趋广泛。目前已经或正在开发研究的滴眼液有诺氟沙星(氟哌酸)、依诺沙星(enoxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、环丙沙星 (ciprofloxacin)。用于治疗敏感细菌(包括大多数革兰阳性和阴性菌)所致的各种角膜感染(特别是铜绿假单胞菌感染)、沙眼和新生儿急性滤泡性结膜炎等。口服200mg/次、2～4次/d，滴眼0.3%溶液(或眼膏)，玻璃体内注射100μg。
4.糖皮质激素应用 目前仍存在争议。尽管糖皮质激素能促使细菌的繁殖，损害宿主的抗病能力，但一些学者认为谨慎使用这类药物对某些病例还是有益的。对于病情严重者，在有高效抗生素药物应用的同时，适当配合糖皮质激素治疗，可以减少炎症反应所致的组织损伤，有助于加速愈合过程，并改善预后。假如病人的免疫系统功能低下(或者甚至没有)，糖皮质激素治疗应推迟应用;对于毁灭性细菌感染(如铜绿假单胞菌)应严格禁止使用。
5.其他疗法
(1)充分散瞳：用1%阿托品1～2次/d滴眼散瞳，以减轻虹膜充血，使瞳孔扩大，防止虹膜后粘连，使虹膜睫状体处于适当休息状态。
(2)热敷：湿热敷可引起血管扩张，促进血流，增加眼部组织的抵抗力，促使炎症消散。
(3)烧灼用5%碘酊、20%硫酸锌、纯苯酚或20%三氯醋酸烧灼溃疡及进行缘，以防止溃疡的发展，促进愈合。也可采用局部清创术。
(4)非甾体类消炎药：可缓解炎症及疼痛。
(5)胶原酶抑制剂：如2%乙酰半胱氨酸、10%枸橼酸、0.5%依地酸二钠钙(EDTA-2Na)滴眼，可减轻组织破坏和溃疡加重。
(6)促进角膜上皮生长药物：如纤维连合蛋白(FN)、表皮生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bGFG)、角膜营养液、自家血清等。
(7)免疫增强剂：卡介苗、胸腺素、转移因子等。
6.预防和治疗穿孔
(1)有穿孔危险的治疗：必须做好预防，尽可能避免发生。病人应卧床休息，避免咳嗽或打喷嚏。患眼包扎，口服乙酰唑胺0.25g，3次/d，或双氯非那胺25mg， 2次/d，以降低眼压。必要时可作前房穿刺放液术：在角膜缘内1mm透明角膜处，用角膜刀切宽3mm的切口，前房液自行流出，以此增加角膜营养，促进溃疡愈合，同时能降低服压，防止角膜穿孔。
(2)穿孔后的治疗：如穿孔小且位于中央，应尽量扩大瞳孔，用绷带包扎患眼，使眼得到休息，并需卧床，促使穿孔愈合。如穿孔大，虹膜脱出，可将脱出的虹膜切除。然后做结膜遮盖修补术。如虹膜脱出较久，与角膜发生粘连，则形成粘连性白斑。如眼压增高，可做虹膜切除术减压。
7.手术治疗 在抗菌药或足量及合理治疗下，病情仍无法控制，应当机立断采取手术治疗。
(1)角膜切除术(keratectomy)：感染病灶位于角膜浅层(不超过1/3角膜厚度者)，作角膜切除术可以及时清除角膜病变组织，消除感染源以利于药物治疗。
(2)结膜瓣遮盖术：周边或中央部溃疡较深或有穿孔可能者，应在病灶彻底清除后，进行部分或桥式结膜瓣遮盖术。
(3)板层角膜移植手术：如病灶范围大或累及周边部角膜，深层角膜组织尚未受累时，宜选择治疗性板层角膜移植术。
(4)穿透性角膜移植术：如果病灶已达角膜全层或已合并角膜穿孔，可作穿透性角膜移植术。
(5)眼前段重建术：如果全角膜化脓穿破或合并眼内炎或眼内容物脱出，可考虑进行角膜移植的同时，进行晶体摘除、虹膜切除或玻璃体切除。
(二)预后
尽早控制感染炎症，对角膜炎症的愈合有利，并改善预后。
应采取措施预防角膜感染，已发生感染的应及早控制炎症，使其向好的方面转化，例如在农村和工厂要积极宣传和采取措施防止眼外伤的发生，对已受伤者应立即治疗，防止感染，此外，还应积极治疗沙眼，矫正倒睫，根治结膜炎，睑缘炎及泪囊炎，矫正睑外翻或睑闭合不全等眼病，对预防细菌性角膜炎有积极意义。
细菌性角膜炎的诊断可根据现病史，危险因素，原有的眼部及全身疾病综合考虑而确定，如前所述，多种因素可改变细菌性角膜炎的临床表现，抗生素治疗或抗生素-皮质类固醇联合治疗也可影响及改变就诊时的典型临床特征，确定细菌性角膜感染必须进行实验室诊断。
不同的类型的细菌引起的角膜感染临床症状不尽相同，不同类型的角膜感染主要的鉴别点在于临床表现以及依靠角膜细菌培养与鉴定结果，本病应与非细菌性角膜炎相鉴别，例如：长期的上皮缺损，尤其是角膜移植术后，可发展成类似感染性角膜炎的基质浸润，神经营养性或暴露性角膜病变可以发展成溃疡和基质炎症，单纯疱疹病毒性角膜炎，睑缘炎引起的非感染性免疫浸润，戴接触镜引起的浸润等，应注意与细菌性角膜炎相鉴别。
细菌性角膜炎发展的过程中，可发生一系列的并发症及后遗症，导致不同程度的视力下降，甚至失明。
1.云翳 最薄的瘢痕组织，用手电光或强光照射时才能看到。
2.斑翳 稍厚的瘢痕组织，在室内的光线下可见到灰白色斑块。
3.白斑 最厚的白色致密瘢痕组织。
4.角膜小凹 在角膜溃疡的恢复过程中，新生的结缔组织尚未填满其底部，而上皮已遮盖长好，使角膜残留小的凹陷。
5.粘连性白斑(adherent leucoma) 角膜溃疡穿孔后，虹膜随房水外溢而黏附于角膜的穿孔处，最后形成了瘢痕，称为粘连性白斑。
6.角膜葡萄肿(corneal staphyloma) 在大的粘连性白斑形成后，由于角膜变薄，不能抵抗正常眼压，而逐渐向前凸出，称角膜葡萄肿，如瘢痕组织仅占角膜的局部为角膜部分葡萄肿，若瘢痕组织占角膜的全部则称角膜全葡萄肿。
7.角膜膨隆 角膜由于炎症或溃疡，在痊愈瘢痕形成过程中变薄弱，不能抵抗眼内正常压力而向前凸出，称角膜膨隆。
8.后弹力膜膨出(descemetocole) 角膜溃疡向深层发展，即将发生穿孔时，在溃疡基底可出现一薄层透明组织，向前膨出，称为后弹力膜膨出。
9.角膜穿孔 当角膜穿孔时，患者即感觉到剧烈的疼痛和“热泪”(房水)流出，穿孔后前房变浅，消失，原有症状消失，如果穿孔发生于周边部，常伴有虹膜脱出。
10.虹膜睫状体炎 较重的角膜炎症或角膜溃疡，其毒素进入前房可刺激虹膜睫状体发炎，虹膜睫状体充血，水肿，血管的渗透性改变，细胞渗入房水内，轻者房水混浊，或有角膜后沉着物;重者有大量脓性渗出物，沉积于前房底部，称前房积脓性角膜溃疡，如不及时治疗可产生虹膜后粘连。
11.角膜血管翳形成 多呈网状，发生于病灶附近的角膜缘，深部溃疡有时也可发生深层毛刷状血管生长。
