中性粒细胞减少症

中性粒细胞减少症(neutrophilic granuloaytopenia)是外周血中性粒细胞绝对值计数(白细胞总数×中性粒细胞百分比)，<10岁的儿童低于1.5×109/L，10～14岁儿童低于1.8×109/L，成人低于2.0×109/L，当粒细胞严重减少，低于0.5×109/L时，称粒细胞缺乏症(agranulocytosis)。

(一)发病原因

引起中性粒细胞减少的病因很多，根据各种原因作用部位的不同，可归纳为如下3个方面：

1.作用于骨髓

(1)骨髓损伤：

①药物：包括细胞毒和非细胞毒药物;

②放射线;

③化学物质：如苯，DDT，二硝基苯酚，砷酸，铋，一氧化氮等;

④某些先天性和遗传性中性粒细胞减少：如Kostmann综合征，伴先天性白细胞缺乏的网状发育不全，伴粒细胞生成异常的中性粒细胞减少等;⑤免疫性疾患：如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎等;⑥感染：细菌性感染，如伤寒，副伤寒，布鲁菌病，粟粒性结核;病毒感染，如肝炎，艾滋病等;

⑦血液病：如骨髓转移瘤，骨髓纤维化，淋巴瘤，白细胞减少的白血病，再生障碍性贫血，多发性骨髓瘤，恶性组织细胞增生症等。

(2)成熟障碍：

①获得性：如叶酸缺乏，维生素B12缺乏，恶性贫血，严重的缺铁性贫血等;

②恶性和其他克隆性疾病：如骨髓增生异常综合征，阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。

2.作用于外周血

(1)中性粒细胞外循环池转换至边缘池(即假性中性粒细胞减少)：

①遗传性良性假性中性粒细胞减少症;

②获得性：如严重的细菌感染，恶性营养不良病，疟疾等。

(2)血管内扣留：如由补体介导的白细胞凝集素所致的肺内扣留，脾功能亢进所致的脾内扣留等。

3.作用于血管外

(1)利用增多：如严重的细菌，真菌，病毒或立克次体感染，过敏性疾患等。

(2)破坏增多：如脾功能亢进等。

(二)发病机制

中性粒细胞减少症的发病机制不外乎：

①粒细胞生成减少或无效生成;

②粒细胞破坏丧失过多，粒细胞寿命缩短;

③粒细胞分布异常;

④综合前3种机制。

粒细胞减少症是一种血液学异常，如未合并感染，则往往无临床表现，如长期粒细胞减少，部分患者可主诉乏力，困倦，一旦合并感染，则依感染部位不同，出现相应的症状和体征。

1.白细胞减少症 外周血白细胞数<4×109/L，儿童则参考不同年龄的正常值确定。

2.粒细胞减少症 外周血ANC<1.5×109/L。

3.粒细胞缺乏症 外周血ANC<0.5×109/L。

总之，确定上述诊断后，还需按各种原发病的诊断标准，检出原发病，并发感染者，则按各种感染的诊断标准明确之。

诊断评析：粒细胞减少症诊断通常无困难，根据血象检查即可确定，由于其在大多数情况下仅为一种血液学异常，并非是一种独立的疾病，因此诊断的难度在于寻找原发病。

粒细胞减少后常合并感染，尚需鉴别感染是原发病，还是并发症，有时甚为困难，临床上继发性粒细胞减少症最多见于病毒感染，因多数患者未达粒细胞缺乏的程度，通常不合并严重的细菌或真菌感染，故其临床意义有限，常无需特殊处理，真正有临床意义的是粒细胞缺乏症，几乎全部均合并感染，需立即作应急处理，其中药物通过免疫机制诱发者占首位，大多为个体特异体质决定，故也无法预防，由细胞毒药物引起者，可预期采取控制用量，用药时间及予G-CSF预防，较易解决，此外，某些发生在婴幼儿及新生儿期的先天性粒细胞缺乏症，来势凶猛，需及时判断及处理。

(一)治疗 　　

中性粒细胞减少症的治疗主要是病因治疗，如停用可疑药物，停止接触可疑毒物，针对导致中性粒细胞减少的各种原发性疾病的治疗等。 　　

中性粒细胞减少的主要表现是感染，但感染发生的危险度与中性粒细胞减少程度呈负相关：中性粒细胞数(1.0～1.8)×109/L的患者感染发生的可能性小，(0.5～1.0)×109/L者居中，<0.5×109/L的患者可能性最大。此外，感染发生的频率和严重程度与中性粒细胞减少的原因及病程有关，一般来说，由于中性粒细胞生成减少疾病，如继发于细胞毒药物、骨髓放疗或早期造血祖细胞内在缺陷等所引起的中性粒细胞减少症患者比其他原因所致的患者其感染发生的几率更大;中性粒细胞减少的同时伴有单核细胞减少、淋巴细胞减少、低丙种球蛋白血症的患者比仅只有单纯性中性粒细胞减少症患者感染更为严重。因此,中性粒细胞减少症的治疗应因人而异，因病因而异。 　　

1.升中性粒细胞数的治疗 　　

(1)促白细胞生成药：目前在临床上应用的很多，如维生素B6、维生素B4、利血生、肌苷、脱氧核苷酸、雄激素、碳酸锂等，但均缺乏肯定和持久的疗效，因此，初治患者可选用1～2种，每4～6周更换一组，直到有效，若连续数月仍不见效者，不必再继续使用。 　　

(2)免疫抑制药治疗：如糖皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、大剂量人血丙种球蛋白输注等，对部分患者，如抗中性粒细胞抗体阳性或由细胞毒T细胞介导的骨髓衰竭患者等有效。 　　

(3)集落刺激因子治疗：主要有非格司亭(rhG-CSF)和rhGM-CSF。用非格司亭(rhG-CSF)治疗严重的慢性粒细胞减少症(中性粒细胞绝对值计数<0.5×109/L)的Ⅲ期随机对照临床实验报道：120例特发性粒细胞减少症、周期性粒细胞减少症和先天性粒细胞减少症患者，用非格司亭(rhG-CSF )3.45～11.50μg/(kg·d)，皮下注射，连续4个月后，其中108例患者其中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L。其他原因所致的中性粒细胞减少症，如Fehy综合征、药物性粒细胞缺乏症、骨髓内破坏不定期中性粒细胞减少症、Kostmann综合征、Shwachmann综合征等也有治疗成功的小宗病例报道。治疗不仅通过促进骨髓内粒细胞生成和释放而使中性粒细胞数升高，而且可以激活成熟中性粒细胞，从而使其吞噬功能增强而有利于感染的控制。 　　2.骨髓移植 除导致中性粒细胞减少的某些血液病，如再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、淋巴瘤等成功地用骨髓移植治疗外，先天性中性粒细胞减少症也有治疗成功的报道。由于异基因骨髓移植的治疗相关病死率高，因此，应权衡利弊，绝对掌握好选择该治疗的适应证。 　　

3.感染性中性粒细胞减少症患者的治疗 如果中性粒细胞减少症患者仅只有发热而无脓毒血症表现者，一般可在门诊治疗以避免医院内继发感染。对于严重中性粒细胞减少患者(特别是粒细胞缺乏患者)出现发热时，应以内科急诊患者对待，立即收入院治疗，有条件时应予逆向隔离。在进行皮肤、咽喉、血、尿、大便等部位的病菌培养检查后，立即给予经验性广谱抗生素治疗。若病原菌明确患者，则根据药敏试验改用针对性的窄谱抗生素。若未发现病原菌，但经治疗后病情得以控制者在病情治愈后仍应继续给予口服抗生素7～14天。若未发现病原菌，且经前述处理3天后病情无好转，对病情较轻者可停用经验性抗生素治疗，再次进行病原菌培养，若病情较重者应在原有治疗基础上加用抗真菌药，如两性霉素B等。对于严重感染患者，还可给予中性粒细胞输注，由于中性粒细胞在外周血和组织中的生存期短，因此至少1次/d，连续3天方可起效。 　　

(二)预后 　　

与粒细胞减少的程度、病程、病因、治疗方法等有关。中性粒细胞绝对值>1.0×109/L时，感染的机会较少，如果去除病因，则预后较好。急性粒细胞缺乏症在过去因继发感染致使病死率高达70%～90%，目前因抗菌药物、造血细胞生长因子(G-CSF、GM-CSF)等控制感染手段的增强及广泛应用，使大多数病人能度过感染关，预后良好，病死率已降至25%以下。但年老、全身衰竭、黄疸或合并严重感染者病死率高。虽积极治疗10天仍无明显好转者预后较差。骨髓中尚保留少量幼稚细胞比完全缺乏者恢复较快。外周血单核细胞持续存在并有增多趋势，提示疾病的好转。

对密切接触放射线，苯或其他有害物质时应建立严格防护制度，并定期进行血常规等检查，以便及时诊断和治疗，对使用细胞毒药物的病人应每1～2天检测粒细胞数，并及时减少药物剂量或停药，尽可能避免或限制服用可能引起粒细胞减少的药物，在服用可能引起粒细胞减少的药物(非细胞毒药物)时，应注意每周检查血象，对有药物过敏史或药物性粒细胞减少或缺乏病史者，应该避免服用相同及同类药物。

鉴别诊断

1.继发性粒细胞缺乏症的病因鉴别 前述八大类原因，根据病史及临床表现一般不难鉴别，但药物诱发者，有时要确定为某一药物所致，会有一定难度，因为患者可能同时或先后使用多种药物，鉴别意义在于今后究竟应终身禁用哪一种药物。

2.各种先天性粒细胞减少症的鉴别 根据粒细胞减少的程度，可确定为良性或严重性粒细胞减少;周期性规律发作者，最易明确诊断;各种综合征伴发的粒细胞减少，则可根据各自的临床特点及实验室检查结果区分，此外，发病年龄对诊断也有一定的参考意义。

3.粒细胞减少并发感染与感染诱发的粒细胞减少的鉴别 非感染原因引发的粒细胞减少症，其粒细胞减少发生在前，感染并发在后;感染诱发的粒细胞减少，则反之，非感染原因引起的粒细胞减少症，如并发感染，大多还有明确的原发病。

4.粒细胞缺乏症恢复期和急性白血病鉴别 粒细胞缺乏症恢复期患者，主要是骨髓象(有时也累及血象)可出现较多粒系早期细胞，包括原始及早幼粒细胞，有时可超过30%，酷似急性髓细胞白血病，鉴别点：

①前者有粒细胞缺乏症的病史，以及原发病或用药史，

②无淋巴结，肝，脾大等白血病浸润的体征，

③通常无贫血和(或)血小板减少，

④短期动态观察，骨髓及外周血早期粒系细胞逐渐减少及消失。

粒细胞减少症的主要合并症为感染，包括肺部感染，口腔感染，皮肤感染等，如粒细胞缺乏症常急骤起病，患者均有寒战，高热，口腔最易并发严重感染，表现为坏死性溃疡，常被灰白色或黑色假膜覆盖，软腭或咽弓可因坏死而穿孔，即所谓的走马疳，会阴区感染是仅次于口腔的易发部位，直肠，肛周及阴道均可发生坏死性溃疡，上述部位的感染如不及时治疗，因缺乏粒细胞常造成感染迅速扩散，进展为败血症，病死率很高。