朗格汉斯组织细胞增多症

朗格汉斯细胞性组织细胞增多症(Langerhans’cell histiocytosis，LCH)是一组原因未明的组织细胞增生性疾患，朗格汉斯细胞(LC)增生是其共同的组织病理学特点，而临床上是一组异质性疾病。

(一)发病原因

本病的病因尚未完全阐明，曾有下列各种推测和学说。

1.感染学说 本症的急性病例，如：LSD常有中耳炎，败血症，呼吸道或消化道感染，少数病例对抗生素治疗有效等，似支持此症与感染有关，但具体的感染因子始终未得到证实，目前仍有人研究本症与某些病毒感染的关系。

2.肿瘤学说 本症各类型的预后差别很大，是否本症的局限型属于良性，而急性型特别是全身弥散型属于恶性，有人正试图用细胞增生动力学，DNA倍体分析或克隆的方法来解决上述疑问，1991年后国际组织细胞协会曾在1年中登记了LCH患者27例先后伴有恶性疾病，其中4例伴有恶性淋巴瘤，10例伴有其他恶性实体瘤，其余13例均先后发生急性白血病，其中伴有急性淋巴细胞白血病5例，伴急性粒细胞白血病8例，LCH与肿瘤关联的确切性质尚有待于进一步研究。

3.免疫生物学因素 近年来，随着免疫学和分子生物学的发展，不少人对本病的发病机制做了很多新的探索，鉴于单核细胞和巨噬细胞在免疫调节中的重要作用以及朗格汉斯细胞系由骨髓单核细胞分化而来，过去曾努力寻找LCH患者免疫功能紊乱的证据，1981年Osband发现LCH患者存在抑制性T细胞(T8，CD8)缺乏和外周血中辅助性T细胞(T4，CD4)和T8比值增高，进而采用胸腺提取物治疗本症取得疗效，但并未得到后人的重复验证，北京儿童医院对各型LCH患者做了143例次的T细胞亚群检查，并做了治疗前和治疗后6个月～9年的连续观察，发现治疗前T4及T4/T8比值减低较明显，治疗后两值均有所提高，前后对比无统计学意义，提示免疫学紊乱不仅限于T4与T8数量的变化。

(二)发病机制

免疫过程对很多良性和恶性疾病的发生发展具有重要作用，已得到公认，LC存在于表皮内，与Thy-1+细胞和角质细胞共同承担屏障和参与免疫反应的作用，这些细胞能产生某些蛋白或糖蛋白作为免疫调节因子，通过在靶细胞上的特异性受体来调节细胞生长和分化，细胞因子对LC具有很强的效应性，这些免疫介质可能与LCH的LC增生有密切关系，尽管尚未找到LCH中细胞因子关联反应的特殊途径，但下述结果提示了LCH的可能的病因，LCH骨病变中的细胞可自发的产生白细胞介素-1(IL-1)和前列腺素E2(PGE2)，有人认为在骨病变部位的LC，通过局部分泌IL-1或直接引起骨的吸收，或通过邻近细胞产生PGE2而起作用，这可能是患者多脏器遭受溶解性损害的原因，Steiner等通过对7例LCH皮肤的免疫组化研究发现，LCH的LC存在白细胞介素-2(IL-2)受体，而在正常皮肤中的LC则无此受体，证明LCH的LC已经被活化，从而有可能加速其增生的过程，此外，Koch等证明，由角质细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα)与IL-1和粒-单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)可能共同构成表皮内LC活化的信号，GM-CSF与TNFα的协同作用对CD34 造血前体细胞向LC的转化具有关键性作用，最近发现，LCH患者病变组织内某些细胞因子的含量增加，提示这些因子对诱发LC表型的变化起重要作用，LC表型的变化促进了LCH的发生发展，由此可看出本症与免疫生物学的密切关系。

LCH主要的病理改变为病变组织中存在数量不等的组织细胞(即病理性LC)，用苏木精-伊红染色，此细胞在光镜下为单个核细胞，平均直径12μm，胞质中等量，质匀，有细小的粉红色颗粒，少见有胞质空泡和吞噬现象，胞核常有折叠或切迹，或呈多叶状，核染色质不规则，含有1～3个嗜碱性的核仁，融合的组织细胞偶可形成多核巨细胞，有丝分裂相缺如，病变组织内尚可见少量嗜酸性粒细胞，淋巴细胞，浆细胞和中性粒细胞，在透射电镜下，胞质边缘不规则，多有伪足，胞质丰富，含有数量不等的散射状细胞器，如粗面内质网，游离多核糖体，溶酶体和线粒体等，滑面内质网较少见，有时可见较多的高尔基器，胞质内含有一种特殊的细胞器，朗格汉斯细胞颗粒或称Birbeck颗粒，在胞质内呈板状，长度从190～360nm不等，但宽度较恒定为33nm，中央有纹状体，有时末端可见囊状扩张，呈网球拍样，常附着于胞质膜或为其延续部分，其功能尚未明了，这种Birbeck颗粒为LC所特有。

LC的主要作用是处理抗原并将此抗原呈递给淋巴细胞，免疫表型主要显示FC-IgG的受体和C3受体，其功能与单核-巨噬细胞系统相类似，1977年Elleder用免疫组织化学染色发现LCα-D甘露糖酶染色阳性，2年以后：Nezelof证实绝大多数LC的胞质膜呈ATP酶阳性，1982年Nakajima发现增生的LC胞质和核内呈S-100蛋白阳性反应，同年：Howard和Bastak报告了花生凝集素可作为LC的标志，1981年Murphy等首次发现LC内存在CD1a抗原，上述发现均构成后来的LCH诊断的重要依据。

正常的LC主要存在于皮肤的表皮内，少数可见于真皮，在肺内和淋巴结内也可见少量的LC，从现有的病理和免疫表型的检查方法尚难以将正常和病理的LC严格的区分开来。

LCH的临床征象呈明显的异质性，起病可隐匿，也可突发，疾病范围可从某一器官的局部累及至该器官的多部位受损，也可波及多个器官，即多系统发病，疾病的严重程度和年龄密切相关，年龄小者病变广，病情重，随年龄增长，病变范围相应缩小，病情常较轻，临床上骨骼，皮肤，软组织病变最为多见，其次为肝，脾，淋巴结及肺，再次为下丘脑-垂体及中枢神经系统(CNS)的其他部位。

1.骨骼病变 以扁骨为主，但也可累及长骨，病变呈孤立或多发，也可和其他器官同时受累，病变的骨骼以无任何症状者居多，也可出现局部疼痛，眼眶病变可致单侧或双侧突眼，是特征性临床表现之一，为眼球后肉芽肿形成所致，颅骨累及占首位，大面积破坏时局部常形成硬结性肿块，随后可变软，有波动感，吸收后头皮下凹，有时可触及骨缺损的边缘，椎弓根或椎体受累时可出现肢体麻木，疼痛，无力，甚至伴麻痹及大小便失禁等脊神经或脊髓受压症状，病变累及乳突者，临床可出现乳突炎，中耳炎，上颌骨受累可致牙龈肿胀，牙齿松动漂浮或畸形脱落，手，足骨骼累及者较少。

2.皮肤，软组织损害 湿疹样皮疹最常见，尤其是婴幼儿，其次为类似于脂溢性皮炎的皮损，丘疹或结节，皮损部位以皱褶处和头皮发际最多，国内报道皮损有两种类型：①急性型：起病急，婴儿居多，皮损主要分布在四肢，初起为斑丘疹，很快转为渗出性湿疹及脂溢性皮炎，可伴出血，结痂，脱屑，静止后常留有白斑，各期皮疹可同时存在，此起彼伏;②慢性型：起病慢，散见于各处的淡红色斑丘疹多少不一，后可转为棕红色，棕黄色或黄色，形成丘疹或疣状结节，消退时中央下陷变平，酷似结痂的水痘，最后皮肤变薄稍下凹，略具光泽，或有少许脱屑，有时局限皮损可自行消退。

3.肝，脾，淋巴结肿大 较为常见，肿大程度不一，大多为轻至中度肿大，孤立或全身性淋巴结肿大，成人较儿童多见，肝累及可致肝内胆汁淤积，出现黄疸。

4.肺部病变 儿童期较婴儿期多见，病变可局限，但更多的为全身病变的一部分，成人LCH肺部累及更常见，发生率超过儿童，有时为全身惟一的病灶，肺部受累表现为干咳，胸痛，气短，喘息等，少数患者并发气胸，纵隔气肿及皮下气肿，使呼吸困难加重，支气管肺泡灌洗液中可找出5%以上的CDla阳性细胞，肺部病变者，尤其是成人伴发肺癌的可能明显高于正常人群。

5.尿崩症及神经系统损害 颅骨病变邻近扩展至脑实质，或颅内肉芽肿浸润均可引起CNS病变，CNS病损常局限于下丘脑-垂体，出现多饮，多尿，但极少为LCH的首发表现，尿崩症的发生率为5%～30%，此时往往已有多脏器累及的征象，限水试验阳性是诊断的重要依据，必要可检测血抗利尿激素(ADH)及血，尿渗透压，而头颅CT很少能显示病变，仅少数患者的磁共振显像(MRI)有异常发现。

(一)治疗

LCH是一组异质性疾病，个体病情差异很大，因此治疗必须个体化。显然有一部分病人可自发缓解，然多数病人仍需治疗。年龄、病变范围及重要脏器有无功能损害，是选择治疗方法的主要依据。目前治疗措施有病灶局部手术清除、局部放疗、化疗及免疫治疗。

1.病灶清除术 局灶性骨EG，首选病灶清除术，也可在术后再加用局部放疗。效果均十分满意，大多能根治，复发率低。孤立的淋巴结或皮肤病变也可仿照骨EG的处理原则进行。有时复发的无症状局灶病变，经几周至几月可自行消退。

2.放射治疗

由于人们对LCH了解的深化及化疗的发展，目前放疗的应用已较前明显减少。放疗的适应证为局限性病灶，在临床观察下有扩大趋势，负重部位的骨病灶，病变累及或压迫重要脏器可能造成严重功能损害，且上述病变又难以手术清除者。

局限性骨病灶是放疗的主要适应证，每天照射200cGy，总量600～1000cGy，有效率达90%以上。18岁以上者放疗后易复发，故剂量宜加大为1500～2000cGy。新近出现症状的尿崩症患者，行下丘脑-垂体区放疗效果较好，几乎每例都有效，剂量及疗程同上述骨病灶。全部尿崩症患者的放疗有效率仅38%，但治疗后加压素的用量可明显减少。症状开始后1周内即行放疗的早期患者，放疗后大多无需用加压素。经CT或MRI证实下丘脑-垂体有肿块病灶的早期尿崩症患者，放疗的效果最为肯定。多灶或广泛的皮肤病变、内脏病损，大多不适合放疗。惟有经全身化疗后少数未消退的局限病灶，可试合并放疗，如乳突或局限的椎体病变。

放疗的并发症不少见。总量低于2000cGy者，急性或亚急性并发症罕见。但生长发育障碍、继发性肿瘤等晚期并发症屡有报道，故应严格掌握放疗指征。

3.化学治疗

由于至今对LCH是否为肿瘤性疾患尚有争论，同时考虑到化疗的不良反应，故同样应从严掌握适应证。化疗的主要指征为病变累及多脏器、多部位。年龄小的儿童有潜在发展为全身性病变的趋势，也常选用化疗。如按分期积分系统评价，则分期差、积分高者应选化疗。此外，部分作者认为LCH是一种免疫性疾病，应予以免疫抑制剂，实际上这和化疗药物有很大的重叠，从此角度考虑，化疗也有应用指征。单药抑联合化疗意见不一，但较多的报告联合化疗的效果并不优于单药化疗。

常用的化疗药物有长春花生物碱[长春新碱(VCR)、硫酸长春碱(VLB)]、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、甲氨蝶呤(MTX)、柔红霉素(DNR)等。近几年选用依托泊苷(VP-16)或替尼泊苷(VM26)较多，因其疗效更好。近年来报告核苷类药物氟达拉滨 (fludara)、2-氯脱氧腺苷(2CD)及喷司他丁对其他化疗药物无效的LCH也有效。有报道对2-CDA耐药者，改用2-CDA合并阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗，部分患者有效。所有化疗药的剂量一般宜低于治疗肿瘤的用量，疗程4～6周，评价疗效应在停药l～2月后进行。治疗或观察期间病情有明显进展者可更换药物。

上述化疗药物也常和肾上腺皮质激素合用，部分病例单用激素也有疗效，疗程也以4～6周为宜，忌长期应用。烷化剂也曾用于LCH，但因其有诱发肿瘤的可能，目前已少用。化疗的疗效，包括长期及暂时有效率在30%～65%，存活率为62%～67%，各家报道有一定差异。获缓解的病例是否需维持治疗，意见尚不一致。大多数复发者再次采用以往有反应的药物，大多仍有效。

4.免疫治疗 早在20世纪80年代即有报告，应用从天然胸腺浸出物连续分级分离片段获得的胸腺激素制剂-抑素(suppressine)治疗LCH，认为其可特异性诱导抑制性T淋巴细胞的分化和成熟。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级者的总有效率为51%，组胺受体2阳性的T细胞明显降低者，疗效高达75%，但此后的临床试验中疗效未被肯定。环孢素治疗LCH可通过抑制性T细胞的回升发挥疗效，剂量为6mg/kg，隔天口服，8个月后部分病人病变有明显消退。干扰素(IFNα)全身或局部病灶内注射，有报道取得一定的疗效，环孢素(CsA)和干扰素(IFNα)的确切疗效将有待扩大临床应用后再作评价。有多系统累及者经异体骨髓移植取得满意效果的个案报告，和肝功严重损害并发肝功能衰竭者行异体肝移植，也有成功的个例报告。上述治疗新动向值得关注。

(二)预后

LCH各型、各级间，个体间的预后相差甚大。孤立性骨、皮肤损害者，预后最好。多发骨病损者，预后也良好，均无致死的报告。即使有多脏器累及，如化疗后6周内有良好反应者，预后也好，有报道认为是最有意义的预后指标。2岁以内发病、有广泛内脏及皮肤累及者预后较差，如不治疗多于4～6月内死亡。即使经治疗控制病情后，也可发生一次或多次复发。血细胞减少、肝功明显异常、脾大及婴儿生长停止，也是不良的预后因素。LCH的自然死亡率约为70%，经充分治疗的病例，死亡率仅约27%。国内140例平均随诊44个月，痊愈46例(32.9%)、死亡62例(43.6%)，其中LSD、HSCD及EG的死亡率分别为92.1%、22.2%及0%，和国外报告相近。呼吸衰竭是重要的死因，占70%以上，其他死因为感染、肝功衰竭。国外大宗病例报告全部LCH患者的8年生存率约为60%。

治疗有效者的后遗症有尿崩、下丘脑/垂体轴功能不全、智力障碍、发育不良和性成熟障碍，及肺纤维化、肝硬化等。

诊断标准

此症传统的诊断方法是以临床，X射线和病理检查结果为主要依据，即经普通病理检查发现病灶内有组织细胞浸润即可确诊，鉴于朗格汉斯细胞具有特殊的免疫表型和超微结构，国际组织细胞协会在1987年建议将此症确诊的可信度分为三级，提高诊断的可信度，首先有利于此症与其他类型的组织细胞增生症相鉴别，利于国际间诊断标准的统一，亦为加强国际间交流和进一步开展深入研究所必需，这对血液学工作者对此症的诊断水平提出了更高的要求。

1.传统分型 此症传统分为三型。

(1)莱特勒-西韦病(LSD)：多见于婴幼儿，1岁以内为发病高峰，最多见症状为皮疹和发热，其次是咳嗽，苍白，营养差，腹泻和肝脾肿大。

(2)汉-许-克病(HSCD)：以头部肿物，发热，突眼和尿崩为多见症状，也可伴有皮疹，肝脾大及贫血。

(3)骨嗜酸性肉芽肿(EGB)：多表现为单发或多发性骨损害，或伴有低热和继发症状(如神经症状和疼痛)。

《实用儿科学》又在以上分型的基础上增加了三型，即：中间型：系指ISD和HSCD的过渡型;单器官型：指病变单独侵犯一个器官;难分型：指难于列入以上类别者。

2.Lavin和Osband分级作者于1987年提出了新的分级方法 概括了年龄，受累器官的数目及其功能状态三个影响预后的主要因素，通过我们的临床实践，认识到此种分级方法是将此症从整体上进行分级，既可避免传统分型的繁琐和重叠，减轻诊断分型的难度，又可根据不同分级直接与预后紧密相关，采取相应的治疗对策。

3.国际组织细胞协会(Histolocyte Society)分型 国际组织细胞协会在1983年开始的LCH国际治疗方案中，将LCH分成单系统疾病和多系统疾病两大类型。

(1)单系统疾病：

①单部位型：A.单骨损害;B.孤立的皮肤病变;C.孤立的淋巴结受累。

②多部位型：A.多部位骨损害;B.多部位淋巴结受累。

(2)多系统疾病：指多器官受累。

尚有报道将单系统疾病中的多部位型与多系统疾病，统称为弥散型LCH，并对比型采取较强的化疗方案。

鉴别诊断

(1)骨骼系统：此症的骨病变如不规则破坏，软组织肿胀，硬化和骨膜反应，也可见于骨髓炎，Ewing肉瘤，成骨肉瘤，骨巨细胞瘤等骨肿瘤和成神经细胞瘤的骨髓转移，应注意与之鉴别。

(2)淋巴网状系统：肝，脾和淋巴结肿大须与结核，霍奇金病，白血病，慢性肉芽肿病，尼曼-皮克病，戈谢病和海蓝组织细胞增生症等鉴别。

(3)皮肤病：应与脂溢性皮炎，特应性湿疹，脓皮病，血小板减少紫癜等鉴别，皮肤念珠菌感染可能与本病的鳞屑样皮疹相混淆，但此症皮损愈合后形成小的瘢痕和色素脱失为其特点。

(4)呼吸系统：应特别注意与粟粒结核的鉴别，我院曾有多次LCH误诊为结核的教训。

2.与其他组织细胞增生症的鉴别

(1)窦性组织细胞增生症伴块状淋巴结肿大(sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy,SHML)：SHML常表现为双侧颈淋巴结的无痛性肿大，其发生率远较LCH为低，除颈淋巴结受累外，余处淋巴结或结外病变如皮肤，软组织和骨损害可见于40%以上的患者，皮肤病变常为黄色或黄色瘤样，骨病变亦为溶骨性损害，X射线很难与LCH鉴别，SHML的组织学特点为组织细胞群的窦性增生，并与其他淋巴样细胞和浆细胞相混合，病变细胞缺乏典型的LC细胞核凹陷特点，且CDla抗原阴性，超微结构检查缺乏Birbeck颗粒，从而有别于LC。

(2)噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(familial hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，FHLH)是一组以发热，全血细胞减少和肝，脾肿大为特点的临床综合征，诊断的根据偏重于骨髓，淋巴结，肝脾和脑膜病变，高三酰甘油血症，低纤维蛋白原和脑脊液中淋巴细胞增多为本病的典型改变，FHL为常染色体隐性遗传，诊断上有时与小儿继发性噬血细胞综合征极难区别，后者亦称病毒相关性噬血细胞综合征(viral associated hemophagocytic syndrome，VAHS)，晚些时候，VAHS又扩大应用于其他感染因素所诱发的类似综合征，甚至包括小儿未接受任何免疫抑制剂治疗或未有显著感染的噬血细胞综合征病例，目前尚缺乏实验室或组织病理的方法，将这些综合征区别开来，如缺乏家族史，鉴别家族性或继发性会相当困难，为此，组织细胞协会FHL研究组将FHL和VAHS统一命名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphoidhistiocytosis，HLH)。

(3)此症还应注意与恶性组织细胞病，急性单核细胞白血病和真性组织细胞淋巴瘤相鉴别。

1.严重皮损常成为继发感染病灶，软组织受累时局部出现肿块，最多见于头颅，颈部，常和附近的骨损害并存，外耳道软组织受侵，可出现外耳道溢脓，常和乳突炎，中耳炎并存。

2.严重者因肝硬化伴发腹水及水肿，甚至肝功衰竭，脾明显肿大者，可产生脾功能亢进所致的血细胞减少。

3.合并颅骨破坏及突眼者各占9.1%，与国外报道结果相似，尿崩症患者可伴发育障碍，和垂体生长激素缺乏有关，晚期可合并其他CNS受损征象，小脑病变是LCH在CNS的第2好发部位，可引起共济失调等表现，部分患者小脑病变在LCH消失后多年才发现，患者在病程中可伴发热，在幼小患儿尤多见，除由LCH本身所致外，合并感染是发热的重要原因。