褐黄病

褐黄病(ochronosis)是由于机体缺乏尿黑酸氧化酶(homogentisate oxidase)，使苯丙氨酸、酪氨酸中间代谢产物(尿黑酸)不能进一步氧化分解，聚积于体内，使皮肤、巩膜、软骨颜色变暗，同时尿黑酸引起软骨和其他结缔组织色素沉着，出现脊柱和外周大关节的退行性关节炎。另一方面尿黑酸随尿液排出，在尿液中经碱化、氧化，使尿色变黑，所以又称黑酸尿(Alkaptonuria)症。

本病为一种罕见的遗传性疾病，少见。国外报道其患病率为每百万人口中有3～5例。由于尿黑酸容易沉积于软骨，使关节变性。而在临床上常出现关节病，故称为褐黄病性关节病。

(一)发病原因

本病为一种罕见的常染色体遗传疾病，其确切的常染色体变异还不清楚。

(二)发病机制

苯丙氨酸和酪氨酸转化为乙酰乙酸的代谢途径(图1)，尿黑酸(HGA或2，5-二羟基苯乙酸)是该代谢途径中含有完整芳香环的最后一种化合物，催化芳香环裂解的酶即尿黑酸氧化酶，正常时存在于肝，肾组织的可溶部分，这种酶对尿黑酸的分解具有高度的特异性，且肝肾以外的组织不含这种酶，本病患者，肝，肾中完全缺乏这种酶的活性，结果可造成尿黑酸不被分解为乙酰乙酸和延胡索酸，这样就需要通过其他代谢机制以处理尿黑酸，肾脏对尿黑酸的清除率很高，肾小管主动分泌尿黑酸，肾脏一旦将尿黑酸排出体外，它就会逐渐氧化而形成能引起尿变色的聚合物，目前对尿黑酸沉积于组织引起褐黄病的机制还不太明确，尿黑酸有沉积于皮肤和软骨的倾向，在这些组织中可通过物理引力而结合这种物质，另外，尿黑酸的分解产物能不可逆性结合到结缔组织上，而形成可以引起色素沉着的聚合物，组织着色后质地脆弱，甚可能断裂，导致椎间盘和关节产生退行性病变，另外，尿黑酸还可通过抑制赖氨酰羟化酶而直接作用于胶原合成。

病理：结缔组织和软骨变黑为本病的基本病理改变，尿黑酸可沉积于皮肤，角膜，软骨，肌腱，韧带，大血管内膜，心内膜，甲状腺，肺及肾等脏器，使这些脏器组织变黑，累及软骨可导致软骨下骨剥脱。

本病呈常染色体隐性遗传，通常于20～40岁出现症状，男女发病比例约2∶1。

哺乳动物及人类肝，肾含有多种酶能将食物中的苯丙氨酸，酪氨酸逐步氧化为延胡索酸，乙酰乙酸，这些氧化酶有苯丙氨酸羟化酶，酪氨酸转氨酶，对羟基丙酮酸氧化酶，尿黑酸氧化酶等，后者含有巯基，需要铁离子以及维生素保持铁呈还原型，当上述不同的酶缺陷时可能导致不同代谢底物增加，临床上表现各不相同。

1.褐黄病 酸尿症病人多需较长时间才表现出临床褐黄病，大部分病人在20～30岁时逐渐在指甲，耳软骨(主要位于耳轮与耳珠)部位出现褐色色素沉着，并可在肋软骨，喉软骨，气管软骨，结膜甚至角膜上出现如煤黑色色素沉着，患者的汗液也可呈褐色，可将腋下及腹股沟部位衣服染成褐黄色。

(1)关节病变：本病最严重的并发症是关节病变，与类风湿关节炎不同，本病主要侵犯脊柱和肩，髋等大关节，而骶髂及手，足小关节很少受累，男性病人发病早且较重，膝关节最常受累，并且损害程度也最重，脊柱病变也是本病最常见的骨关节损害，常表现为下背部僵硬和疼痛，病变最早发生于腰椎，随着病情的发展，可波及胸椎，使脊柱运动受阻，脊柱生理弯曲消失，椎间盘突出和钙化也是本病特征性表现，典型病人呈前倾鸭子步态，病变膝关节受轻度外伤后，可引起关节腔积液，滑膜液为非炎症性，主要含有单核细胞，关节镜检可见滑膜黑染，关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩。

(2)皮损：是由于尿黑酸色素颗粒沉积于真皮和汗腺内所引起，多呈褐色分布于鼻尖，耳和肋骨-软骨交界处，也可呈蝶形分布于鼻梁和面颊部，腋窝和会阴部是富有汗腺的部位，常呈暗褐色或蓝黑色，可使贴近这些部位的衣服染成褐色，偶尔指甲也可呈蓝灰色，病程后期常伴耳廓僵硬和钙化，褐黄色的色素沉着有时可发生于眼外组织，如巩膜，结膜和角膜，巩膜呈褐色，通常仅限于睑裂的暴露部位。

(3)其他：部分病人可有心脏瓣膜病变，主要为主动脉瓣狭窄，病程较长的男性病人可发生慢性前列腺炎，系尿黑酸在前列腺的碱性分泌物中形成结石所造成，少数病人可发生多孔的黑色肾结石。

2.酸尿症关节炎 由于尿黑酸等代谢底物堆聚于关节囊滑囊中，可引起关节面的破坏，早期症状为膝，髋，肩等关节疼痛，活动受限，晚期可累及脊柱，但手，腕，肘，踝，足关节较少受累，关节可有红肿渗液，滑液为非炎症性，并有较多焦磷酸盐，钙盐沉积。

3.尿液变化 典型尿黑酸尿患者的尿液呈黑色，或尿放置一段时间后，先从表面变黑，逐渐全部尿转变为暗棕色。

预防： 避免近亲结婚，进行婚前咨询检查，生育咨询与检查。早发现，早诊断，早治疗。 保健品查询 Breakline 褐黄病中医治疗方法 可试用六味地黄丸桂附地黄丸。 中药材查询 Breakline 褐黄病西医治疗方法 本病尚无有效疗法，限制饮食中苯丙氨酸和酪氨酸摄入量以减轻尿黑酸尿症是不现实的。长期服用维生素C 可抑制尿黑酸的氧化和聚合，对缓解临床关节症状可能有一定意义。对于关节病变的治疗，主要是适当的休息和理疗，必要时给予止痛药物。已发生关节畸形者，可酌情手术矫形。

避免近亲结婚，进行婚前咨询检查，生育咨询与检查，早发现，早诊断，早治疗。

黑色尿，皮肤典型的色素沉着及脊椎，肩和膝等大关节特征性X线表现，构成褐黄病的三大特点，据此可做出诊断，有条件时可做血，尿的尿黑酸特殊检查。

在鉴别诊断方面，应排除引起尿变黑的其他原因，如血卟啉病，肌球蛋白尿，胆红素尿和血尿，根据这些疾病的临床特征和有关实验室检查，与褐黄病区分并不困难，长期服用米帕林(阿的平)，可引起褐黄病样色素沉着，临床上应注意不要把这种医源性色素沉着与褐黄病相混淆，多次应用苯酚(石炭酸)治疗皮肤溃疡，也可引起黄色色素沉着，应注意鉴别。

病变膝关节受轻度外伤后，可引起关节腔积液，滑膜液为非炎症性，主要含有单核细胞，关节镜检可见滑膜黑染，关节腔积液消失后可逐渐发生关节挛缩，部分病人可有心脏瓣膜病变，主要为主动脉瓣狭窄，男性病人可发生慢性前列腺炎。