致死性家族性失眠症
科室：内科,
症状：多梦|共济失调|构音障碍|幻觉|昏睡|肌阵挛|口齿不清|木僵|
本病是一种亚急性的家族性TSE,临床上以治疗无效的顽固失眠，自主神经机能失调和运动体征为特征，组织病理学以丘脑前腹侧和背内侧神经核选择性萎缩为特征。早先，该病与家族性CJD混同。1986年，意大利Bologna大学医学院Lugaresi等首先报道并详细描述了本病的第一个病例，命名为致死性家族性失眠症。从此，人朊病毒病增加了一个新成员。
(一)发病原因
致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)是最近被确认的家族性人类prion疾病。
PrP基因突变
FFI是常染色体显性遗传性疾病，与129Met 178Asn单元型相关联，已证实无亲缘关系的5个家族的17例FFI病人有PRNP 178密码子突变，该密码子的单一等位基因的Asp被Asn替代(178Asn)，另外，FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不匀，这种多态性在正常白种人群体中的分布是Met/Met 0.37，Met/Va10.51，Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82，Met/Val 0.18，Val/Va10，进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码子都是Met。
可传递给小鼠
本病可传递给小鼠，但成功率比其他朊病毒病低，1986年发现本病后即试图将它传递给实验动物，曾用数例病人的脑匀浆接种多种实验动物，包括18种非人灵长类动物，均以失败告终，1995年8月，日本学者立石润等和英国学者Collinge等几乎同时报道感染小鼠获得成功。
立石润等以1例FFI病人的丘脑匀浆脑接种19只NZW品系小鼠，该病人PrP基因密码子51和91间具24bp缺失，属于1992年Bosque等报道的FFI家族，同时以具有相同24bp缺失但无PrPsc痴呆病人的脑额叶皮质匀浆接种24只NZW小鼠作对照，实验组19只小鼠，1只于接种后不久，1只于接种218天死亡，14只于接种后397506天间发病，呈现海绵状脑病的典型症状，余3只观察620天仍健活，组织病理学检查，接种后218天死亡的1只小鼠无神经病理变化，但丘脑有极少量PrPsc沉淀;14只临床发病小鼠具有海绵状变性，星形细胞增生，神经元丧失以及PrPsc沉淀等特征病变，FFI接种小鼠临床表现和神经病理变化与CJD接种小鼠几无区别，只是丘脑PrPsc沉淀较其他人朊病毒病的原代接种小鼠显著，对照组在观察期内不同时间死亡或扑杀5只，检查既无海绵状变性等病变也无PrPsc沉淀，另19只观察620天仍健活，Collinge等以两例FFI病人的脑匀浆分别脑内接种两系表达人PrP的转基因小鼠——Tg110和Tg152，Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同，分别是正常人脑表达水平的50%和200%，接种的病人脑匀浆的各组转基因小鼠均有1只或1只以上发病，Tg152感染的发病率较高(表1);潜伏期为438～641天，从出现神经症状的至濒死期(扑杀)的病程为19天，平均3.8±1.1天，对照转基因小鼠观察700天仍健活，组织病理学检查，病鼠皮质，深部灰质和白质呈现神经元海绵状空泡化，星形细胞弥漫性增生，对神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强，淀粉样蛋白沉淀刚果红染色和PrP免疫组织化学染色全为阴性;年龄匹配的转基因小鼠的对照脑则仅显示老年性变化，以FFI接种鼠脑匀浆作免疫印迹，无论是用对人PrP特异的单抗3F4还是用对人和小鼠均可起反应的多抗R073，所有被检小鼠均为阴性;而在相同条件下检查CJD接种的转基因小鼠则为阳性，PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP的直接神经毒性作用，而更可能是正常PrP机能丧失所致。
FFI患者脑内PrPsc的水平低
FFI患者的脑匀浆中含PrPsc，但水平比CJD等朊病毒病低，Medori等检查5例，4例阳性，以蛋白酶K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 2个主要片断，而散发性CJD则恒产生29，25和21kDa 3个主要片断，Monar等报告，FFI产生28和26kDa 2个主要片断，底片长时间曝光后另可见一19kDa的次要片断，FFI PrPsc的模式是否也和其他家族性朊病毒病不同，即为FFI所独有，尚有待研究确定，其抗蛋白酶PrP的量似乎与病程相关，而和各脑区病损的严重程度无关;因为它在FFI病人的丘脑中的量并不显著高于其他脑区，而在1例丘脑无组织学病损患者的基底神经节内却大量存在。
(二)发病机制
本病的组织病理学以丘脑萎缩为主(表2)，丘脑前腹侧和背内侧核恒严重受侵，丘脑中央内侧核和枕核也经常受害，其他丘脑神经核是否受累则变化不定，皮质通常显示极轻度至中度的星形神经胶质增生，且累及深层，并延伸至浅在的白质，被检病例中，只两例见广布的海绵层水肿，这两例病程较长(2532个月)，也具有周期性的EEG;一例病程13周的病人灶性海绵层水肿局限于海马回下脚，下橄榄体常严重萎缩，小脑皮质则仅呈极轻度至中度的萎缩，其他脑区一般正常，受检的14例中，4例基底神经节有极轻度的神经胶质增生，1例上丘有中度神经胶质增生。
一般的说，病初有三种不同的表现：①睡眠障碍，通常病人自诉失眠，睡眠期间激动，多梦;②运动体征，如构音障碍和共济失调;③记忆障碍，随着疾病的发展，病人呈现FFI的全部症状，涉及运动，内分泌和自主神经等系统，具体如下：
1.睡眠和失眠 进行性失眠，失眠日益增重，这已在接受多导睡眠描记法(polysomnography)或通宵EEG记录检查的4个家族的8例病人得到证明，用安定和巴比妥酸盐等安眠药治疗无效，病人还呈现进行性的似梦中状态和幻觉，病末期呈木僵和昏睡状态。
2.识别机能 劳动记忆，注意力和视运动(visumotor)功能受损，但仍保持球智力(global intelligence)。
3.自主神经系统 病人呈现多汗，心动过速，发热，高血压和不规则呼吸。
4.运动系统 构音障碍进行性增重，直至口齿不清，另呈现咽下困难，共济失调，自发性和激发性肌阵挛，反射亢进和Babinski征。
5.内分泌系统 促肾上腺皮质激素(ACTH)水平降低，皮质醇和儿茶酚胺水平增高，生长激素，催乳素和褪黑激素的24h节律异常。
(一)治疗
对症及支持治疗可减轻症状，改善生活质量，但至今尚无有效的病原治疗。有报道认为刚果红、二甲基亚砜、酚噻嗪、氯丙嗪、分支多胺、磷脂酶C、抗朊毒体抗体及寡肽等可能对延缓病情有一定作用，但效果及适用性有待证实。
(二)预后
预后极差，已知病例无一例外均告死亡。
鉴于朊毒体病尚无有效治疗，做好预防极为重要，目前尚无疫苗保护易感人群。
1.控制传染源 屠宰朊毒体病病畜及可疑病畜，并对动物尸体妥善处理，有效的杀灭朊毒体方法包括焚化，高压消毒132℃持续1h，5%次氯酸钙或1mol/L氢氧化钠60min浸泡等;限制或禁止在疫区从事血制品以及动物材料来源的医用品的生产;朊毒体病及任何神经系统退行性疾病患者，曾接受器官提取人体激素治疗者，有朊毒体病家族史者和在疫区居住过一定时间者，均不可作为器官，组织及体液的供体;对遗传性朊毒体病家族进行监测，予遗传咨询和优生筛查。
2.切断传播途径 革除食用人体组织陋习，不食用朊毒体病动物肉类及制品，不以动物组织饲料喂养动物，医疗操作严格遵守消毒程序，提倡使用一次性神经外科器械。
诊断标准
1993年Gambetti等提出了如下的诊断标准：
1.常染色显体性疾病，成年期发病，病程6～32个月。
2.呈现治疗无效的顽固失眠症，家族性自主神经机能异常，记忆障碍，共济失调和(或)肌阵挛，锥体束和锥体外束征。
3.129Met和178Asn单元型。
具备标准15中任何2项均可作FFI的可疑诊断，标准6兼有其他任何一项标准即可确诊FFI。
鉴别诊断
和CJD一样，除致死性家族性失眠症外，也可能有散发性致死性失眠症存在。
1988年，Mizusawa等报道了一例散发性致死性失眠症，患者37岁，男性，生前有30个月的失眠症，痴呆，肌阵挛，共济失调，夜间激动和自主神经机能障碍病史，组织病理学检查发现丘脑前背侧，背内侧，背外侧核和枕核严重萎缩，脑皮质轻度海绵层水肿，小脑皮质内有散在的‘torpedoes’，橄榄体神经元丧失严重，最近对此病例作PrPSC检查和PRNP基因分析，PrPSC检查阳性，但PRNP无突变，1939～1975年间，Stem等，Schulman等，Garcin等和Martin等曾以丘脑萎缩或丘脑型CJD的病名报导过一些病例，这些病例也可能是散发性致死性失眠症。
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