重症肌无力样综合征

各种因素导致神经-肌肉接头(NMJ)突触后膜上乙酰胆碱受体(AchR)功能发生障碍，均可出现类似重症肌无力(MG)样临床表现，骨骼肌活动后肌无力加重，休息后减轻，这组疾病统称为重症肌无力样综合征。

(一)发病原因

1.新生儿重症肌无力 MG母亲血清中AchR-Ab通过血-胎盘屏障进入胎儿血液循环，NMJ突触后膜AchR功能发生障碍，导致新生儿肌无力。

2.先天性肌无力综合征 遗传和环境因素在本病发病中起一定作用。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 NMJ可释放Ach单位性释放量极少，AchR数量正常或减少。

4.慢通道综合征 是罕见的常染色体显性遗传病。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 是罕见的常染色体隐性遗传病。

6.药物引起的重症肌无力 药物及毒素引起NMJ突触后膜AchR功能发生障碍，出现类似MG临床表现。

(二)发病机制

1.新生儿重症肌无力 NMJ突触后膜AchR功能发生障碍，导致新生儿肌无力，虽然AchR-Ab阳性母亲怀孕时都会将此抗体传递给胎儿，并非所有胎儿都发病，新生儿肌无力程度与母亲患病严重程度，母亲血清AchR-Ab水平不相关，母亲处于缓解期时新生儿也可出现肌无力。

2.先天性肌无力综合征 自20世纪70～80年代MG自身免疫理论建立，确定该病形态学及生理学特征后，本病与家族性婴儿型肌无力区分就已明确，根据电生理及超微结构特征，至今已阐明6种明确的少见的先天性肌无力综合征，部分描述了许多其他类型特点，各种类型先天性肌无力都以独特的突触本身，突触前或突触后缺陷为特征，涉及突触前缺陷Ach再合成或包装障碍，突触囊泡缺乏，突触本身终板Ach酯酶减少，突触后缺陷AchR通道动力学异常伴或不伴AchR缺乏，家族性婴儿型重症肌无力病因可能是Ach合成及包装部位突触前膜功能障碍，因光镜及电镜检查时均未见AchR数量异常，电生理所见也与实验性半胆碱中毒相似，然而，Engel通过100余例先天性肌无力病人深入研究，系统地定义和分类这组疾病，指出约3/4的病例是突触后缺陷，13%是突触本身缺陷，8%是突触前缺陷所致。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 体外电生理研究显示，终板电位及微小终板电位延长，单一电刺激时终板电位可产生重复肌肉动作电位，重复刺激时波幅降低，中度强刺激表现先易化后衰竭;随意运动时运动单位电位波形和波幅多变，多相动作电位比例增加，病理改变：电镜研究显示运动神经末梢变小，可能是胆碱酯酶缺乏的代偿性特征，AchR数量正常或减少。

4.慢通道综合征 本病是AchR钙离子通道开放时间延长，导致终板电位延长，钙离子流入突触皱褶增加，皱褶内超载钙离子可产生流入电流，在突触肌浆膜内和近肌纤维区显示肌病特征，突触后缺陷伴有或不伴AchR缺乏，光镜显示有些病例Ⅰ型纤维占优势，纤维萎缩，小管集结，NMJ区有小空泡，纤维大小不等并有分叉，肌内膜和肌束膜结缔组织增加，严重受累肌肉AchR减少，胆碱酯酶活性正常，未见免疫复合物，电镜显示病变累及突触皱褶和肌肉肌浆膜，邻近突触皱褶区退行性变，神经末梢缩小，突触囊泡密度增加。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 AchR缺乏可能反映合成减少，AchR嵌入细胞膜缺陷或AchR降解加速等。

6.药物引起的重症肌无力

(1)近年来发现大剂量青霉胺对类风湿性关节炎(RA)疗效肯定，但大剂量长期应用青霉胺后，不少病人出现重症肌无力临床表现，符合NMJ突触后膜AchR疾病特征，肝豆状核变性虽然长期大量应用青霉胺治疗，却很少引起MG表现，迄今国际上仅有3例报道，本病病因及发病机制不清，可能是青霉胺本身对NMJ突触后膜AchR特异性选择性破坏或抑制，也有作者认为，青霉胺使RA病人出现MG很可能与RA本来就是自身免疫病，青霉胺在病人原有免疫功能障碍基础上启动针对神经突触后膜上AchR异常免疫应答所致，Vincent等在本病患者血清中检出AchR-Ab，认为是获得性自身免疫性重症肌无力，并非青霉胺对NMJ突触后膜上AchR直接破坏作用。

(2)当今临床应用的30余种药物(不包括麻醉药)可干扰正常人的神经肌肉传递，其中最重要的是氨基糖苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已报道18种抗生素与肌无力有关，尤其新霉素(neomycin)，卡那霉素(kanasig)，黏菌素(colistin)，链霉素(streptomycin)，多黏菌素B(polymyxin B)及四环素(tetracycline);而庆大霉素(gentamicin)较少，已证明这些药物通过干扰神经末梢钙离子流量影响递质释放，肌无力病人应用这些药物将会导致严重后果，必要时可在呼吸器支持情况下应用。

某些免疫抑制药，如促肾上腺皮质激素(ACTH)，泼尼松，以及硫唑嘌呤等可通过神经末梢去极化或减少Ach释放，导致暂时性肌无力加重。

其他药物如抗胆碱酯酶药，尤其杀虫剂和神经毒气(nerve gases)均可导致瘫痪，是通过与胆碱酯酶结合阻碍Ach降解，运动终板始终处于去极化状态，对神经刺激不产生应答所致。

自然环境中存在的神经毒素已知许多可作用于神经肌肉接头，引起如同MG分布的肌肉瘫痪，自然神经毒素所致中毒对世界许多地方，尤其热带地区公众健康构成严重威胁。

常见的动植物毒素是：①肉毒毒素(botulinum)：可与胆碱能运动神经末梢结合，阻止Ach最小释放单位的释放;②黑寡妇蜘蛛毒液(black widow spider venom)：可使Ach大量释放，引起肌肉收缩，后因Ach耗竭导致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是众所周知的动物毒素;③氯筒箭毒碱(右旋筒箭毒碱，d-tubocurarine)，琥珀酰胆碱(suxamethonium)及十烃季铵(decamethonium)：均可与AchR结合，箭毒(curare)是从植物中提取;④有机磷酸酯(organophosphate)：与Ach酯酶不可逆结合，马拉硫磷(malathion)及对硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤鱼肉毒(ciguatera)及相关毒素：来自摄食某些腰鞭毛虫(dinoflagellates)的鱼类;⑥梭状芽孢杆菌(clostridium)，除有机磷酸酯发挥神经毒气作用，其余所有毒素作用都是暂时的。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力：用干扰素-α(IFN-α)治疗，可出现自身免疫性重症肌无力。

1.新生儿重症肌无力

(1)据估计MG母亲所生的活婴中仅12%～20%的患儿出现肌张力减低，哭声小，吸吮力弱等肌无力表现;其余婴儿血AchR-Ab可增高，但不表现肌无力。

(2)约78%的新生儿MG出生数小时至1天内出现肌无力及电生理表现，血AchR-Ab可增高，由于病儿本身不产生AchR-Ab，肌无力现象逐渐减轻直至消失，平均持续18天，很少超过2个月，血中AchR-Ab逐渐降低，以后不再复发。

(3)MG母亲怀孕时宫内胎动减少现象罕见，如出现提示胎儿肌无力严重，胎儿在子宫内长期不活动，出生后即关节弯曲，这种情况在母亲以后生产时还可出现。

2.先天性肌无力综合征

(1)患儿出生前胎动较少，出生或出生后不久即发病，新生儿期表现上睑下垂间歇性或进行性加重，延髓肌无力，面肌无力，常影响喂养，哺乳吸吮力弱，哭声微弱，哭时出现呼吸肌无力，均是提示先天性肌无力综合征的重要线索，病程一般无明显进展，全身性肌无力或有或无，一般不严重，可在6～7岁开始好转，但不能完全缓解。

(2)婴儿期或儿童期起病居多，持续运动可产生肌无力，波动性眼肌麻痹和异常疲劳感等，某些病例直至10多岁或20多岁才出现明显肌无力和易疲劳感，检查腱反射正常，多无肌萎缩，患者易发生呼吸道感染，常因发热，兴奋和呕吐等发生危象，引起潜在致命性肌无力，呼吸肌无力可导致通气量下降，呼吸困难及缺氧性脑损伤，随年龄增长，危象发作可逐渐减少。

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 本病均发生于男性，出生即出现所有骨骼肌无力和异常易疲劳，肌活检正常，光镜及电镜细胞化学检查发现Ach酯酶缺如。

4.慢通道综合征 婴儿，儿童或成人期起病，渐进性加重，可有数年的间歇期，典型肌无力表现可累及颈，肩和指伸肌，可有轻至中度上睑下垂，眼外肌活动受限，下颌肌，面部肌，上肢肌，呼吸肌和躯干肌等不同程度肌无力，下肢相对幸免，受累肌肉可见肌萎缩和易疲劳，严重受累肢体腱反射降低。

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 常在婴儿期起病，临床症状及电生理特征与重症肌无力相似，肌肉活检显示AchR数量减少，胆碱酯酶正常，血清AchR-Ab阴性，终板区未见免疫复合物。

6.药物引起的重症肌无力

(1)药物及毒素引起肌无力综合征起病急，症状持续数小时至数天，病人如不发生呼吸衰竭可完全康复，眼肌，面肌，延髓肌及肢体肌肉等均可受累，用药史，毒物接触史及中毒史可为临床诊断提供重要依据。

(2)同种异体骨髓移植术后长期(2～3年)存活者可发生慢性移植排斥反应性疾病(chronic graft ver sus host disease)，典型重症肌无力是局部表现。

(3)干扰素-α导致的重症肌无力：Batocchi等(1995)报道2例恶性肿瘤病人用干扰素-α(IFN-α)治疗期间出现自身免疫性重症肌无力;Piccolo等(1996)报道1例慢性丙型肝炎病人用IFN-α治疗后发生MG;Mase等(1996)报道1例有易患MG遗传素质的丙型肝炎病人在IFN-α2a治疗期间发生严重MG。

(一)治疗 　　

1.新生儿重症肌无力 治疗主要采用血浆交换及抗胆碱酯酶药，可加快新生儿肌无力痊愈，临床表现通常2周左右消失。 　　

2.先天性肌无力综合征 抗胆碱酯酶药对面肌和全身骨骼肌无力疗效好，眼肌无力疗效欠佳。曾有危象发作的MG患儿，一旦发热应住院观察治疗，以防出现意外。为应付突然发生肌无力加重及呼吸肌麻痹，患儿父母应学会使用面罩式手控式囊式呼吸器和肌内注射新斯的明等。与获得性自身免疫性MG不同，血浆交换、胸腺摘除及皮质类固醇治疗无效。 　　

3.先天性终板Ach酯酶缺乏 该综合征尚无有效的治疗方法，Ach酯酶抑制药无效。 　　

4.慢通道综合征 尚无有效的治疗方法，抗胆碱酯酶药治疗无效。 　　

5.先天性乙酰胆碱受体缺乏 抗胆碱酯酶药，如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可缓解病人肌无力症状。 　　

6.药物引起的重症肌无力 药物引起肌无力治疗主要是停服致病药物，维持呼吸功能，试用葡萄糖酸钙、钾盐静脉滴注，逆转运动终板传导阻滞，服用抗胆碱酯酶药等。建议有家族性重症肌无力证据的病人不用或慎用IFN-α治疗。 　　

(二)预后 　　

不同临床类型预后各不相同，参见临床表现与治疗内容。

尚无较好预防措施，有遗传家族史者，应进行遗传咨询，产前诊断和选择性流产，不同临床类型均应注意瘫痪导致的坠床，窒息，肺部或尿路感染，如因药物或毒素引起，尚应积极治疗原发病，停用相关药物。

依据不同临床类型临床表现及相关实验室与其他辅助检查，可做出诊断，参见临床表现及相关实验室检查，辅助检查内容。

主要是与重症肌无力(myasthenia gravis，MG)，Lambert-Eaton综合征，以及其他类型肌病相鉴别。

瘫痪可能导致坠床，窒息，肺部或尿路感染，如因药物或毒素引起，尚有原发病表现。