溶血尿毒症综合征

Gasser(1955)首先报道5例儿童发生溶血性贫血，急性肾功能不全和血小板减少等综合表现。以后对这种具有三联综合征者称为溶血尿毒症综合征(haemolytic uraemic syndrome，HUS)，也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。典型的HUS系一种伴有红细胞形态异常，临床以溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭为特征的综合征。

(一)发病原因

HUS病因至今不明，细菌，病毒和立克体感染后均可发生，目前已知多种因素与HUS的发生有。

1.遗传因素 HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传，常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上，儿童受累机会高于新生儿及成人，预后较差，死亡率接近65%，大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病，可反复发作，预后较差。

2.感染

(1)细菌：分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染，导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS，Stx HUS)占75%，是最常见的类型，分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1，Stx2及其衍生物，志贺痢疾杆菌，沙门菌，假单胞菌属感染也与HUS发病有关，肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应，造成血细胞凝集而诱发HUS。

(2)病毒：现已分离出多种可能与本病相关的病毒，某些病毒感染后HUS的发病率高，常见者为柯萨奇病毒，ECHO病毒，流感病毒，EB病毒，黏液病毒，虫媒病毒，水痘病毒，传染性单核细胞增多症病毒等。

(3)其他：立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。

3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌，前列腺癌，在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生，发生率为4%，一般用药6～12个月后发病，常伴有急性呼吸窘迫综合征，预后差，病死率高达70%，此外，长春碱，顺铂，博来霉素，5-氟尿嘧啶，争光霉素等均可诱发HUS。

4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外，避孕药或其他含雌激素的药物，青霉素，氨苄西林，免疫抑制剂，环孢素，奎宁，可卡因等可诱发HUS，食用了变质的食物，食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。

5.其他因素 成人HUS也常见于急进性高血压，风湿性疾病，骨髓移植或肾移植后，内分泌代谢异常如前列环素不足，α-生育酚不足，维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。

(二)发病机制

1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节，也是始动环节，内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径，STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞，激活中性粒细胞释放TNFα，IL-1，内弹力酶及氧自由基，刺激细胞因子TNFα，IL-1的合成，LPS和细胞因子具有协同作用，可损伤内皮细胞，TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡，引起血管内皮细胞损伤，各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤，引起纤维蛋白沉积，内皮细胞损伤表现为细胞肿胀，脱落，内皮细胞损伤后，基底膜暴露，激活血小板和导致局部血管内血栓形成，一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤，造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少，另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀，在受损部位血小板黏附，聚集，形成血栓，引起肾内微血管的血栓栓塞，导致肾小球滤过率急剧下降，重症可发生肾皮质坏死，最终发生急性肾功能衰竭。

2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx的大肠埃希杆菌感染后，Stx进入血循环，与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合，抑制内皮细胞蛋白合成，引起细胞坏死或凋亡，急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭。

3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤，激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加，激活中性粒细胞，增加细胞表面受体表达，促进白细胞聚集，致中性粒细胞介导的细胞损伤，此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。

神经氨酸酶为一种有害因子，可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病，肺炎双球菌也能产生此酶。

4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏，HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2，内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少，PGI2降解加速，消耗增加，PGI2减少使血小板聚积，粘连作用加强，有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病，肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积，促使血小板聚集与形成血栓，导致肾功能急剧恶化，血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少，也容易形成血栓，血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附，促进血栓形成。

近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进，血小板黏附和聚集功能增强，而纤溶活性低下：

(1)炎症介质：特别是TNFα，IL-6，IL-8，参与内皮细胞损伤及活化。

(2)血小板及凝血过程的激活。

(3)内皮细胞PGI产生减少。

(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。

(5)脂质过氧化物。

(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。

5.免疫机制 HUS的发病可能与免疫有关，HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染，符合抗原-抗体反应的发病过程，部分患者于发病初期有IgA，IgM升高，C3下降，肾组织免疫荧光检查可见IgM，C3，C1q，备解素及纤维蛋白原的沉积。

6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原，第Ⅴ，Ⅶ，Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高，同时纤溶能力降低，妊娠的某些合并症(流产，胎盘早剥，子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化，更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血，在肾内形成微血栓而致病。

7.病理 严重受累的肾小球有充血，梗死，毛细血管内可见透明血栓，病变较轻者，毛细血管壁增厚，有嗜酸性，糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间，系膜细胞增生也较明显，电子显微镜下，内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉，颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙，肾小球毛细血管内有大量血小板，毛细血管，内皮下和系膜有纤维素沉积。

受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死，可以见到内皮细胞的剥离，血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大，有小的动脉瘤形成，尤其在入球小动脉，肾皮质坏死可呈灶性，或累及全部。

HUS在任何年龄均可罹病，但主要发生在幼儿及儿童，性别无明显差异，但成人以女性为多，可能与妊娠易发生HUS有关，农村较城市多见，通常呈散发性，一年四季均有发病，但以晚春及初夏为高峰，病情轻重不一，且有不同的变异性。

1.前驱症状 典型者有前驱症状，以胃肠症状为主要表现，如食欲不振，呕吐，腹泻，腹痛，伴中等度发热，少数有严重血便，1/3小儿有上呼吸道感染症状，此期一般1～7天，然后经过1～5天无症状期进入急性期。

2.急性期表现 急性期典型所见是溶血性贫血，血小板减少和急性肾功能衰竭。

(1)溶血性贫血：溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少，贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致，小儿表现为面色苍白，黄疸一般不明显，或仅面部呈柠檬黄色，病初2周内可屡有溶血危象发作，于数小时内血红蛋白即可下降30～50g/L，检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高，血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片，红细胞可呈三角形，盔甲型，芒刺型，血非结合胆红素升高，红细胞寿命缩短，平均为3天，贫血持续1～3周后逐渐恢复。

(2)血小板减少：90%患者有血小板减少，主要由于外周破坏增加所致，血小板存活时间由正常的7～10天缩短为1.5～5天，血小板减少一般持续7～14天，少数恢复较慢，由于血小板减少而有出血倾向，表现为鼻出血，牙龈出血，皮肤瘀点或小血肿，呕血，便血，咯血，眼底出血，甚至脑出血。

(3)急性肾功能衰竭：肾损害导致轻重不一的急性肾功能衰竭，轻者仅暂时性尿量减少，轻度肾功能减退，有时称为实验室性溶血尿毒综合征，重者呈少尿型，少尿可持续2天～8周，尿检查有蛋白，红，白细胞及管型，与此同时出现其他急性肾衰的症状，如氮质血症，高钾血症，代谢性酸中毒，高血容量，高血压等，由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸，故易出现高尿酸血症，一部分病例由于严重贫血，少尿，高血压，电解质紊乱等而诱发充血性心力衰竭，心律失常，心跳骤停而致死，HUS慢性肾功能衰竭的发生率为10%～40%，需长期透析治疗以维持生命。

(4)神经系统症状：HUS可累及中枢神经系统，部分患者有程度不一的神经精神症状，如头痛，嗜睡，易激惹，肌震颤，惊厥，甚至昏迷，部分病例遗留神经系统后遗症，如行为异常，学习困难，严重智力减退，甚至癫痫发作。

(5)其他表现：侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死，引起心力衰竭，心律失常，重者发生猝死，肺内微血管血栓可导致胸闷，咯血，肺功能不全等表现。

3.变异型HUS

(1)家族性HUS：家族性病例发病除遗传因素外，可能共同遭受环境中致病因子而发病。

(2)复发或反复性HUS：复发时很少有典型的前驱症状，成年妇女的复发常发生在孕期，病死率高达30%。

(3)产后型HUS：多有流感样征群，吐泻，或尿路感染等症状，病情重者预后差。

传统的HUS诊断主要依据临床，即存在微血管性溶血性贫血，血小板减少及肾脏损害(血尿，蛋白尿及肾功能不全)即可诊断为HUS，但事实上临床所见HUS变化多，表现不一，文献报道许多HUS的临床表现不典型，如贫血及血小板减少可很轻微甚至不出现，也可无肾脏病变临床表现，因此，对HUS的诊断应从HUS的基本病理改变及病理生理角度去认识，而出现肾脏病改变对HUS的诊断具有决定性的作用，HUS的主要诊断依据是：

(一)治疗 　　

对于HUS目前尚无特效治疗，但加强护理积极防治感染，补充营养，及时有效处理急性肾功能衰竭，积极针对血栓性微血管病的治疗，已使本病预后大为改观。 　　

1.一般治疗 加强临床护理，积极防治感染，注意补充营养，对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水，应注意补液治疗，如有少尿，补液量应限于不显性失水量加尿量。由于HUS患者存在高分解状态，所以应重视加强营养支持，避免负氮平衡，宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS时高血压常见，应积极控制。高血压除高血容量因素外，还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外，对顽固性严重高血压可使用硝普钠、β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有较好效果，但使用ACEI时部分患者可发生高钾血症，此时可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠，除非癫痫或大脑梗死反复发作，一般不主张长期使用抗惊厥药物。 　　

2.针对急性肾功能衰竭的治疗 少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS透析指征放宽，因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、持续性动静脉血液滤过(CAVH)和持续性动动脉血液滤过(CAAH)或血液透析，还可清除炎症介质，如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天，血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾>6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗，透析治疗首选腹膜透析，其能避免全身肝素化使出血加重，对血流动力学、心血管系统影响小，特别适宜于小儿及婴幼儿。 　　

3.针对血栓性微血管病治疗 　　

(1)输新鲜冰冻血浆及输血：输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子，及对PGI2、抗氧化物和抗凝血酶Ⅲ的刺激因子，使病情改善，初始剂量为30～40ml/(kg·d)，以后改为15～20ml/(kg·d)，直至血小板数升高达正常，溶血现象停止。严重贫血者，输新鲜血有助于纠正贫血，改善症状。应避免输血小板，因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成，可使病情恶化。 　　

(2)血浆置换：上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法，以去除血浆中合成PGI2的抑制物、炎症介质、细胞因子等。其适应证是： 　　

①成人患者。 　　

②非典型的儿童患者。 　　

③典型的儿童患者中有神经系统症状、有严重的器官损害、进入无尿期者。 　　

每次置换血浆2000～4000ml，或50ml/kg，开始时每天置换1次，3次或4次后改为隔天1次或每周2次。如配合输注新鲜冰冻血浆，1次/d，连用2～10次，病情缓解率可达87%。 　　

(3)抗凝及抗血小板凝集药物的应用：有报道用肝素及双嘧达莫、阿司匹林等治疗，可使血浆中纤维蛋白降解产物降至正常，血小板计数恢复正常，肾病变减轻，对反复发病者仍有一定疗效。目前多数人认为就诊时患者已过早期高凝状态，肝素还拮抗PGI2的合成，用后有出血危险，多不主张应用肝素治疗。

(4)依前列醇(PGI2)输注：用于HUS早期，未出现少尿或无尿时，病程晚期因血管病变严重难以获效。 　　

(5)糖皮质激素：有人认为疾病早期应用，对控制溶血及增加血小板或许有益，因其有促凝作用，应在肝素化基础上应用。 　　

(6)大剂量维生素E：维生素E可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，可对抗活性氧化代谢产物的损伤，抑制血小板的聚集，用量较大，为1000mg/(m2·d)。 　　

4.肾切除与肾移植 上述诸多治疗方法失败后，尤其是已进入慢性肾衰者，可考虑肾切除与肾移植。但须强调，肾移植后有可能HUS会复发。 　　

(二)预后 　　

30年前HUS病死率高达50%以上，近年来已下降至5%～10%，病死率下降的因素早期发现轻症病例，早期诊断和正确有效的综合治疗，特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关。但目前HUS仍为急性肾功能衰竭中预后最差者，随访5年，80%HUS患者发展为慢性肾功能衰竭。预后不良的因素有：家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例、年龄<2岁、无尿>72h、有高血压、中枢神经系统受累、肾损害严重、贫血严重需多次输血、腹膜透析不及时且伴有感染者，组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者，都易发展为终末期肾衰。

本病为多病因引发的疾病，对遗传因素所致的HUS无有效预防措施，对其它原因引发本病者，要积极治疗原发病，或避免肾毒性药物的应用，以预防HUS的发生和进行性加重。

诊断标准

1.严重溶血性贫血的依据。

2.血小板减少。

3.急性肾功能衰竭，有蛋白尿，红，白细胞及管型尿等尿检异常。

4.血涂片有异形红细胞及红细胞碎片，凝血异常，凝血酶时间延长，FDP增高。

5.肾活检证实为肾脏微血管病，微血管栓塞。

以上各项均有助于HUS的诊断。

鉴别诊断

应注意与中毒性或缺血性急性肾小管坏死鉴别，儿童与青少年应与过敏性紫癜肾炎鉴别，育龄女性应与狼疮性肾炎鉴别，HUS伴有发热及中枢神经系统症状者注意与血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相鉴别，二者临床上均有微血管性溶血性贫血，血小板减少和肾功能减退，病理上均有微栓塞，但HUS主要发生于小儿，特别是婴幼儿，微血管病变主要累及肾脏;TTP常侵犯成人，病变以中枢神经系统受累为主，但两病可有重叠，也有人认为属同一种疾病的不同表现，统列入血栓性微血管病(TMA)毋需作进一步鉴别a。

HUS的肾外损害广泛，有的威胁生命，但随着治疗手段的改进，病死率已降至10%以下，存活者中有持久和严重的肾外后遗症者仅约5%。

1.消化系统病 除前边述及的肠道表现外还可有：①胰腺疾患：胰腺的病理损害也是由血栓性微血管病(TMA)引起，可导致胰腺内，外分泌不足，但有胰腺炎临床表现者并不多，而4%～15%患者可表现出暂时性或永久性糖尿病，②肝脏疾患：可见肝大和转氨酶增高，偶尔发生胆汁淤积性黄疸，未见慢性肝损害与肝功衰竭之报道，肝活检可见小血栓，未发现有肝坏死，③胆囊疾患;可发生胆石症，与快速溶血形成胆红素钙盐结石可能有关。

2.中枢神经系统损害 表现多样，有易激惹，嗜睡，焦虑，也可有幻觉，妄想，木僵甚至昏迷等不同程度的意识障碍，检查可见震颤，惊厥，反射亢进，共济失调，巴氏征(+)及脑神经损害等，脑脊液蛋白定量增高，CT与MRI检查能确定损害的性质和位置。

3.循环系统损害 可见到心肌炎，心肌梗死，心力衰竭。

4.呼吸系统损害 有肺水肿或出血性浸润，尸检能发现肺部微血栓者要比临床有显著原发肺损害者人数多。

5.其他 如皮肤淤斑，口唇疱疹也有发生，HUS患儿尸检中发现肾上腺，甲状腺，胸腺，淋巴结，膀胱和卵巢的微血管系统有血栓，但尚未见与这些解剖损害相关的器官功能障碍报道。