联合免疫缺陷病

本病指一组兼有抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷的临床表现的疾病，又可分为严重联合免疫缺陷病和部分性联合免疫缺陷病，病情严重程度变化较大。

(一)发病原因

联合免疫缺陷病的病因，有的是先天致畸因素引起的，如骨髓多能造血干细胞发育不全;有的为常染色体或伴性染色体隐性遗传所致，如SCID，Wiskott-Aldrich综合征等，这些患者既表现了细胞免疫功能的缺陷，又表现了体液免疫功能缺陷。

1.严重联合免疫缺陷病，有常染色体隐性遗传性SCID，有ADA缺乏的SCID，X连锁隐性遗传性SCID，伴有白细胞减少的SCID等病因。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病为X连锁隐性遗传，基本缺陷不明。

3.共济失调毛细血管扩张症为常染色体隐性遗传。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，为淋巴细胞及淋巴组织减少，胸膜结构异常，血清中各类免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。

(二)发病机制

由于先天常染色体隐性遗传，X连锁隐性遗传的基本缺陷，导致病体抗体免疫缺陷和细胞免疫缺陷，并产生相关临床疾病，病人胸腺小或退化，则循环血液中，淋巴结和脾脏的淋巴细胞明显减少，脾脏的B细胞区的B细胞减少，或体内的淋巴细胞不显示T，B细胞标志，对植物血凝素不反应，共济失调毛细血管扩张症也是常染色体隐性遗传病，患者胸腺小，淋巴细胞少，缺乏Hassall小体，皮质和髓质分界不清，淋巴结和脾脏淋巴滤泡发育不全，有Purkinje细胞变性和小脑血管畸形，皮肤表皮乳头静脉丛静脉扩张。

1.严重联合免疫缺陷病 临床上多于出生后3个月内开始感染病毒，真菌，原虫和细菌，反复发生肺炎，慢性腹泻，口腔与皮肤念珠菌感染及中耳炎等，病儿生长发育障碍，体检一般不见浅表淋巴结和扁桃体，胸部X线检查不见婴儿胸腺阴影，给患儿输入含免疫活性淋巴细胞的全血，会发生移植物抗宿主病。

网状组织发育不全是SCID的最重型，其特点是T，B系统免疫缺陷与严重粒细胞缺乏，大多因链球菌脓毒血症而于生后一周内死亡，SCID还可伴发骨发育不全，而导致短肢侏儒，并有毛发早脱，红皮病和鱼鳞癣等损害。

伴腺苷脱氢酶(ADA)缺乏的SCID为常染色体隐性遗传，临床表现与普通SCID相似，但骨损害较多，常累及肋软骨连接处，脊椎，骨盆和肩胛骨。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病临床表上男性发病，出生后即有血小板减少，常以出血为首发症状，血小板显著减少，可低至(10～30)×109/L，6个月后发生感染者多见，且随年龄而加重，病原体为嗜血性流感杆菌，肺炎球菌，白色念珠菌，卡氏肺孢子虫，疱疹病毒等，湿疹常在1岁左右发生，此外，常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹，常发生自身免疫疾病，如幼年型类风湿关节炎，血管炎以及溶血性贫血，10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。

3.共济失调毛细血管扩张症临床上在9～12个月时出现共济失调，也可迟至4～6岁才出现，毛细血管扩张症通常在3～6岁时出现，也可早在2岁或迟至8～9岁出现，病程呈进行性，随年龄的增长，神经系统症状和免疫缺陷也随之加剧，儿童期可出现鼻窦和呼吸道反复感染，青春发育期很少出现第二性征，大多数患者有智力发育障碍，有的患者可发生抗胰岛素的糖尿病，常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，又称Nezelof综合征，临床上多在婴儿晚期或幼儿期出现症状，主要有反复感染，可发生卡氏肺孢子虫病，风疹病毒，巨细胞病毒感染，可有淋巴肿大，慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。

(一)治疗 　　

1.严重联合免疫缺陷病的治疗 为了防止移植物抗宿主病发生，应将拟输的全血或血制品用射线照射，以灭活免疫活性细胞，或采用冰冻过的红细胞。

用骨髓移植进行免疫重建是治疗本病最有效的办法。此外，也可移植胎肝或胎儿胸腺，但疗效有限。 　　

对ADA缺乏型SCID，进行酶补充疗法：输入经照射的冰冻压缩红细胞15ml/kg，每2～4周1次，可获改善。另外，每周肌内注射一次大剂量聚乙烯乙二醇治疗ADA(PEG-ADA)也有较好的效果。其他治疗为防治感染及对症支持疗法。 　　

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病的治疗 配型骨髓移植效果最好，可完全纠正血小板及免疫学异常。可予输血或输血小板，血小板减少可行脾切除术。控制感染，对症支持疗法。 　　

3.共济失调毛细血管扩张症的治疗 除抗感染和物理治疗外，尚无特效疗法。 　　

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，又称Nezelof综合征的治疗 无特殊治疗，主要为防治感染和对症处理。 　　

(二)预后 　　

1.严重联合免疫缺陷病预后不良，如无有效的治疗，如骨髓移植、酶替代治疗或予以严格无菌隔离，一般均在2岁前死亡。 　　

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病，预后不良，多因出血、感染及恶性病死亡。 　　

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)，本病呈进行性发展，患者往往死于严重感染或淋巴系、上皮细胞恶性肿瘤。 　　

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病视病情而定，文献有生存至18岁的报道。

1.免疫缺陷病的筛检和认证

(1)病史调查：了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染，巨细胞病毒感染等，是否服过可能致畸的药物。

(2)发病年龄：患儿最早出现感染症状的时间，感染次数，如腹泻，皮肤上的脓性斑点等;发育缓慢的时间，婴儿出生后6个月的前后比较。

(3)家族史：免疫缺陷病儿如没有致畸因素，常伴有家族病史，有的是伴性染色体遗传，若其母系中有此病患者，则对诊断有助，有的是常染色体隐性遗传。

(4)体格检查：体格检查及X线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明，免疫缺陷病患儿共同表现发育不良，连续记录的身高，体重曲线，可能越来越接近，直至低于正常范围的下限，触摸不到淋巴结或扁桃体小于正常，有些细胞免疫缺陷综合征和抗体缺陷综合征患儿，可发生淋巴结病;共济失调性毛细血管扩张症患者，有毛细血管扩张和共济失调表现，联合免疫缺陷症者，可能呈现短肢侏儒症，Chédiak-Higashi综合征患者有眼及皮肤白化症。

选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染，其病原多为葡萄球菌，链球菌，流感杆菌等，细胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染，病毒感染者预后不良，如麻疹，肺炎等。

(5)实验室检查：①血细胞计数：免疫缺陷病患者，白细胞总数可能减少，中性粒细胞与淋巴细胞比例有异常变化，正常人的淋巴细胞为1.5～3.0×109/L，小儿可能偏高一些，经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞，用E玫瑰花结反应和EAC玫瑰花结反应鉴别T，B细胞比例，或用荧光素标记抗体法进行OKT试验，检测T3阳性细胞，确定T细胞比例，同时，用荧光素标记抗体法检测T4和T8表面抗原的T细胞，以确定TH和TS的比值，正常人的TH与TS之比为1.2∶1～1.4∶1，②免疫球蛋白检测及免疫试验：取患者血清作免疫球蛋白的测定，主要测定IgG及其亚类含量，IgA和IgM含量，并收集唾液检测SIgA含量，正常人的IgG亚类分γ1，γ2，γ3和γ4，总量为600～1600mg/100ml，平均为1240mg/100ml;血清IgA含量为200～500mg/100ml，平均为280mg/100ml;IgM含量为60～200mg/100ml，平均为120mg/100ml，免疫试验是检测患者抗体功能的，用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验)，因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染，也可以用破伤风类毒素(或噬细体?Xl74)给患儿接种，3周后检查抗毒素(或?X174抗体)产生情况，以确定Ig效应，特别是当血清Ig含量和种类无大的异常变化时，更应进一步证明抗体的特异性效应，③细胞免疫试验：除前述的淋巴细胞数T和B的比例，TH和TS比例检查外，还需进行以下功能检查：T细胞转化试验，白细胞趋化试验，吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验，B细胞转化试验，各种细胞毒试验等，细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验，可采用迟发型皮肤超敏试验，如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验，或毛癣菌素，念珠菌素皮肤试验，也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受试者致敏，2～3周后再检查其皮肤过敏反应，植物血凝素的皮内试验，也可以检查其细胞免疫功能，④血清中补体检测：首先检测血清总补体活性，用致敏绵羊红细胞，加受试者不同量的新鲜血清，测定出溶血曲线，再按公式计算出受试者血清总补体活性。

此外，还可以检测各补体成分C1～C9的存在与否，主要是测定C3和C1q。

2.一级预防措施

(1)预防遗传性免疫缺陷：免疫缺陷的遗传因素占很大比重，尤其以严重者为最，因此，对有免疫缺陷倾向者，如反复罹患多发性化脓症者，无明显传染因子的腹泻者，经常使用抗生素抗感染者等，在婚前应作免疫学检查，提请免疫实验室进行免疫细胞，血清免疫因子及有关的细胞因子检测，以及体外，体内免疫功能检查，同时，要作遗传查询，包括男女双方的个人既往史，家族史，畸形体等，对有腭裂，唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能;皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich综合征的关系。

(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷：为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷，除查询胎儿父母的个人既往史，家族史，畸形体等外，还要避免母亲在孕期受风疹病毒，巨细胞病毒等感染，防止服用有致畸倾向的药物，防止有害射线，如γ射线，X射线辐照等等，产前检查中，要注意胎儿有否畸形，畸形儿可以中断妊娠。

(3)预防继发性免疫缺陷：加强体育锻炼，保持身心健康，防止过度疲劳和营养不良，积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病，正确使用治疗药物，免疫抑制剂或免疫调节剂;必要时补充缺失的免疫因子，保证免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二级预防措施 当怀疑为免疫缺陷疾患时，应尽早做出诊断，提请免疫实验室做检查，如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录，防止在6个月后的重症感染。

(1)抗感染：抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离，减少人际接触。

(2)输注非特异性免疫因子：婴儿可输注母血和正常人血浆，对严重细胞免疫缺陷者，不可输入全血，以防止移植物抗宿主病(GVHD)的发生。

(3)特异性免疫因子的补充：免疫球蛋白的补充，对体液免疫缺陷者抗感染是有效的，免疫球蛋白的输注，一般以每周50mg/kg体重为宜，也可以2周输注一次，剂量加倍即可。

(4)骨髓移植或胎肝细胞移植：这种方法对严重联合免疫缺陷病患者预防感染曾获得成功，其成功的关键是组织相容性配型要准确，否则，发生GVHD，预后不良。

(5)胎胸腺移植：对Di George综合征患者移植4～6个月的胎儿胸腺，可使患儿在1～3周内，细胞免疫功能部分转为正常或改善，这种移植仍存在着GVHD的危险。

(6)其他疗法：用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者，有过成功的报道，它能使患儿淋巴细胞在体外试验中，许多项目得到改善，其血清免疫球蛋白浓度也增高，转移因子治疗Wiskott-Aldrich综合征或慢性黏膜，皮肤念珠菌病，半数受者临床上有进步，实验室检查有明显的改善，白细胞介素2(IL-2)，具有很强的免疫增强作用，多种免疫缺陷病IL-2水平降低，有人试用外源性IL-2治疗SCID取得了一定的效果，Pahwa等(1989)用IL-2治疗31例于6个月时被诊断为SCID的女婴，结果使患婴的T细胞免疫功能明显增强，临床症状显著改善，对严重联合免疫缺陷病，美国已有两例基因治疗成功的报道，这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常，将是最好的预防方法。

诊断标准

1.严重联合免疫缺陷病，依据临床表现如反复感染和实验室辅助检查可以作出诊断。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病，依据临床表现及实验室检查，如血小板减少，湿疹，易感染三联征，IgM降低，IgE，IgA升高，不同程度的细胞免疫功能异常等。

3.共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia) 根据临床表现和免疫学检查可确诊。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，又称Nezelof综合征，诊断主要依据下列特征：

(1)易发生各种感染。

(2)T细胞功能降低或缺如。

(3)不同程度的抗体缺陷。

鉴别诊断

本病须与共济失调毛细血管扩张症(通常3～4岁发病)，Wiskott-Aldrich综合征(出生后即有血小板减少)，严重联合免疫缺陷病(体液和细胞免疫完全缺损)，Di George综合征与慢性黏膜皮肤念珠菌病(有正常抗体反应)鉴别，共济失调毛细血管扩张症，需与选择性IgA缺乏鉴别。

1.严重联合免疫缺陷病可并发短肢侏儒，并有毛发早脱，红皮病和鱼鳞癣等损害。

2.伴有血小板减少及湿疹的免疫缺陷病可并发湿疹，此外，常伴发过敏性疾病，如哮喘及荨麻疹，常发生自身免疫疾病，如幼年型类风湿关节炎，血管炎以及溶血性贫血，10岁以上儿童还可发生恶性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。

3.共济失调毛细血管扩张症，有的患者可并发抗胰岛素的糖尿病，常并发淋巴网状系统恶性肿瘤和其他肿瘤。

4.伴免疫球蛋白合成异常的细胞免疫缺陷病，可并发卡氏肺孢子虫病，风疹病毒，巨细胞病毒感染，可有淋巴肿大，慢性肺部真菌感染及恶性肿瘤。