妊娠合并肺栓塞

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)是产科静脉血栓病的最严重的并发症，大量的肺血栓50%以上患者都在30min内死亡，绝大部分来不及抢救，只有从早期认识，预防肺栓塞来减少死亡。

(一)发病原因

1.栓子来源

(1)血栓：最常见的肺栓子为血栓，由血栓引起的肺栓塞(PE)也称肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism，PTE)，70%～95%是由于深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)脱落后随血循环进入肺动脉及其分支的，原发部位以下肢深静脉为主，文献报告达90%～95%，如腘，股，深股及髂外静脉，行胸，腹及髋部手术时，患脑血管意外及急性心肌梗死的患者中DVT发生率很高，于手术中或手术后24～48h内，小腿腓静脉内可形成血栓，但活动后大部分可消失，该处5%～20%的血栓可向高位的深静脉延伸，并有3%～10%于术后4～20天内引起PTE，腋下，锁骨下静脉也常有血栓形成，但来自该处的血栓仅1%，盆腔静脉血栓是妇女PTE的重要来源，多发生于妇科手术，盆腔疾患等，极少数血栓来自右心室或右心房，另外还应该注意，下肢浅静脉炎虽然不能直接产生PTE，但其中20%与DVT有密切关系。

(2)其他栓子：如有脂肪栓，空气栓，羊水，骨髓，寄生虫，胎盘滋养层，转移性癌，细菌栓，心脏赘生物等均可引起PE。

2.静脉血栓形成的条件

(1)血流淤滞：为最重要条件，使已激活的凝血因子不易被循环中的抗凝物质所抑制，有利于纤维蛋白的形成，促使血栓发生，常见于老年，久病卧床，下肢静脉曲张，肥胖，休克，充血性心力衰竭等患者或妊娠的妇女，据北京协和医院病例资料，40%PE有各种性质的心脏病，其中以风湿性心脏病最为常见。

(2)静脉血管壁损伤：如外科手术，肿瘤，烧伤，糖尿病等，因组织损伤后易产生内源性和外源性的活性凝血活酶。

(3)高凝状态：见于肿瘤，真性红细胞增多，严重的溶血性贫血，脾切除术后伴血小板溶解，高胱氨酸尿症(homocystinuria)，口服避孕药物等，国外文献报道胰腺癌具有最高的DVT的发生率，因此DVT可能成为恶性肿瘤的预兆，实验室检查报告在反复发作DVT的患者中有凝血机制的异常，如血小板黏着性增加及寿命降低，第V及Ⅶ因子增加，抗凝血酶第Ⅲ因子(antithrombinⅢ)缺乏，凝血因子Ⅰ异常，静脉壁内皮细胞内纤溶酶原激活剂降低，纤维蛋白溶酶原及纤溶酶的抑制剂增高等。

凡能产生上述条件的疾病和病理状态，即孕育着血栓形成的危险，并成为血栓栓子的发源地。

(二)发病机制

1.病理生理变化

(1)妊娠期的生理改变：

①妊娠期血液凝集因子增加，纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。

②妊娠期静脉回流障碍：增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉回流发生障碍，血流淤积，引起血管内皮细胞受损，血管壁发生改变，易形成血栓。

③孕酮的作用：可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下腔静脉发生淤血，增加了深静脉血栓形成的可能性。

(2)PE发生后的病理改变：PTE常见为多发及双侧性，下肺多于上肺，特别好发于右下叶肺约达85%，这无疑是与血流及引力有关，尸检中仅5%～10%的PTE患者发现肺梗死，这主要因肺组织的供氧来自三方面：肺动脉，支气管动脉及局部肺野的气道，只有上述两个以上的来源受严重影响时才发生梗死，但当患有慢性肺疾患，左心衰竭时，即使小的栓子也易发生肺梗死，通常情况下决定于血管栓塞的程度及速度。

栓子的大小可以分：

①骑跨型栓塞：栓子完全阻塞肺动脉及其主要分支;

②巨大栓塞：40%以上肺动脉被栓塞，相当于两个或两个以上的肺叶动脉;

③次巨大栓塞：不到两个肺叶动脉受阻塞;

④中等栓塞：即主肺段和亚肺段动脉栓塞;

⑤微栓塞：纤维蛋白凝块，聚集的血小板等进入深部的肺组织。

当肺动脉主要分支受阻时，肺动脉主干即扩张，右心室急剧扩大，静脉回流受阻，产生右心衰竭的病理表现，若能及时去除肺动脉的阻塞，仍可恢复正常，如没有得到正确治疗，并反复发生PTE，肺血管进行性堵塞，以致形成肺动脉高压，继而出现慢性肺源性心脏病。

肺梗死时，显微镜下可见肺泡壁有凝固性坏死，肺泡腔内充满红细胞及轻微的炎性反应，一般1周后胸部X线片可显示出上述浸润性梗死阴影，不完全性梗死时，肺泡腔内有渗出的红细胞，便没有肺泡壁坏死，因此胸片上显示的浸润阴影2～4天即可消失，也不留瘢痕，肺梗死时约30%病人可产生血性胸膜腔渗出。

2.病理生理 PTE发生后，肺血管被阻塞，随之而来的神经反射，神经体液的作用可引起明显的呼吸生理及血流动力学的改变。

(1)呼吸系统的病理生理：

①肺泡无效腔增加：被栓塞的区域出现无血流灌注，使通气-灌注失常，不能进行有效的气体交换，故肺泡无效腔增大。

②通气受限：栓子释放的5-羟色胺，组胺，缓激肽等，均可引起支气管痉挛，通气降低，表现为中心气道的直径减小，气道阻力明显增高。

③肺泡表面活性物质丧失：表面活性物质主要是维持肺泡的稳定性，当肺毛细血管血流中断2～3h，表面活性物质即减少;12～15h，损伤已非常严重;血流完全中断24～48h，肺泡可变形及塌陷，出现充血性肺不张，临床表现有咯血;

④低氧血症：由于上述原因，低氧血症常见，当肺动脉压明显增高时，原正常低通气带的血流充盈增加，通气-灌注明显失常，严重时可出现分流，心功能衰竭时，由于混合静脉血氧分压的低下均可加重缺氧。

⑤低碳酸血症：为了补偿通气-灌注失常产生的无效通气，产生过度通气，使动脉血PaCO2下降。

(2)血流动力学改变：发生PTE后，即引起肺血管床的减少，使肺毛细血管阻力增加，肺动脉压增高，急性右心室衰竭，心率加快，心排血量猝然降低，血压下降等，70%病人平均肺动脉压高于2.67kPa(20mmHg)，一般为3.33～4.0kPa(25～30mmHg)，血流动力学改变程度主要由以下条件决定。

①血管阻塞程度：肺毛细血管床的储备能力非常大，只有50%以上的血管床被阻塞时，才出现肺动脉高压，实际上肺血管阻塞20%～30%时，就出现肺动脉高压，这主要是由于神经体液因素的参与。

②神经，体液因素：除引起肺动脉收缩外，也引起冠状动脉，体循环血管收缩而危及生命，至呼吸心跳骤停。

③栓塞前心肺疾病状态：可影响PTE的结果，如肺动脉压可高于5.33kPa(40mmHg)。

(3)神经体液介质的变化：新鲜血栓上面覆盖有多量的血小板及凝血酶，其内层有纤维蛋白网，网内具有纤溶酶原，当栓子在肺血管网内移动时，引起血小板脱颗粒，释放各种血管活性物质，如腺嘌呤，肾上腺素，核苷酸，组胺，5-羟色胺，儿茶酚胺，血栓素A2(TXA2)，缓激肽，前列腺素及纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products，FDP)等，它们可以刺激肺的各种神经，包括肺泡壁上的J受体和气道的刺激受体，从而引起呼吸困难，心率加快，咳嗽，支气管和血管痉挛，血管通透性增加，同时也损伤肺的非呼吸代谢功能。

栓子大小及其阻塞肺动脉的程度，使其临床表现有轻重缓急之分。

1.症状 无特异的临床表现，多以起病突然，脑缺氧的一系列表现为主，据Goldhaber(1999)报告，2500例非妊娠妇女的肺栓塞临床表现为：

(1)起病突然，患者突然发生不明原因的心血管虚脱，面色苍白，出冷汗，衰弱，突然呼吸困难者占82%，胸痛占49%，咳嗽占20%，晕厥14%，咯血7%。

(2)脑缺氧症状：患者极度焦虑不安，恐惧，淡漠，倦怠，恶心，抽搐和昏迷。

(3)急性疼痛：胸痛，肩痛，颈部痛，心前区及上腹痛。

2.体征 大的动脉栓塞可发生急性右心衰竭的症状，甚至突然死亡。

(1)心血管系统的主要体征有心动过速，甚至有舒张期奔马律，肺动脉第二音亢进，主动脉瓣及肺动脉瓣有第二音分裂，休克，发绀，中心静脉压升高，颈静脉怒张，肝大。

(2)肺部主要体征有呼吸快，湿啰音，胸膜摩擦音，喘息音及肺实变的体征。

(3)心电图有电轴右偏，T波倒置及右束支传导阻滞。

(4)血气分析有PaO2及PaCO2均低的表现。

(5)X线胸片示有充血性肺不张或肺梗死，多在12～36h内出现。

治疗 　　

1.一般治疗 本病发病急，须做急救处理。 　　

(1)应保持病人绝对卧床休息，高浓度吸氧。 　　

(2)放置中心静脉压导管，测量中心静脉压，控制输液入量及速度，并可通过此途径给药。 　　

(3)镇痛：有严重胸痛时可用吗啡5～10mg，皮下注射，休克者避免使用。 　　

(4)抗休克：为减低迷走神经兴奋性，防止肺血管和冠状动脉反射性痉挛，可静脉内注射阿托品0.5～1mg，也可用异丙基肾上腺素、酚妥拉明(苄胺唑啉)。抗休克常用多巴胺200mg加入500ml葡萄糖液内静滴，开始速率为2.5μg/(kg·min)，以后调节滴速使收缩压维持在12.0kPa(90mmHg)[在10～25μg/(kg·min)]。右旋糖酐可作为主选扩容剂，而且还具有抗凝、促进栓子溶解、降低血小板活性作用。 　　

(5)解痉：可应用氨茶碱类药物。 　　

2.抗凝疗法 肝素(heparin)为孕期首选的抗凝药物。分子量为4000～40000，肝素不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺母乳的新生儿安全，不增加流产、早产及围生儿的死亡率。 　　

(1)肝素使用方法：

①持续静脉内滴注：适用巨大肺栓塞，首次应用大剂量肝素(10000～20000U)静脉内冲入，这样抑制血小板黏附于栓子上。2～4h后开始标准疗法，每小时滴入1000U，由输液泵控制滴速。每天总量25000U。

②间断静脉内注射：每4小时(5000U肝素)或每6小时(7500U肝素)静脉内给肝素1次。每天总量为36000U。

③间断皮下注射：每4小时(5000U)或8小时(10000U)、或12小时(20000U)皮下注射1次肝素。必须避免肌内注射，防止发生血肿。 　　

肝素一般连续使用9～10天，当栓塞危险因素消失，移动病人，没有发生PTE症状，此时可合用口服抗凝剂，待口服抗凝起效时，即可停用肝素。 　　

肝素钙(低分子肝素，LMWH)是一种新型抗凝剂，近年有文献报道亦可用于PE的治疗。Simonneau等将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性PE患者随机分为静脉普通肝素组和皮下LMWH组。8天后发生死亡、栓塞复发和大出血的危险2组分别为2.9%和3.0%，90天分别为7.1%和5.9%，表明LMWH疗效较好，但无统计学差异。LMWH可皮下注射，无须实验室监测，故应用更方便。 　　

肝素并发症：主要是出血，出血部位常见于皮肤插管处，其次胃肠道、腹膜后间隙或颅内。凡异常凝血、尿毒症、酒精性肝炎、舒张压高于14.7kPa(110mmHg)或严重肺动脉高压症，易发生出血。因此在用肝素治疗时，必须做PTT及凝血时间的监测，保持其为正常值的1.5～2倍。一旦发生出血，立即停用肝素，并用等量硫酸鱼精蛋白对抗肝素。待出血停止后再用小剂量的肝素治疗。 　　

肝素的禁忌证：2个月内有脑出血，肝、肾功能不全，患有出血性疾病、活动性消化性溃疡，10天内刚做过大手术(尤其是颅内及眼科手术)及亚急性细菌性心内膜炎。 　　

孕妇因高凝状态，肝素用量大，临产、分娩时须停药，尤其拟行剖宫产者，若术前48～72h仍用药者，出血危险性大。产后若无大的切口，子宫收缩良好，最早产后数小时可用肝素抗凝，产后1～2天再用药更为安全。一般产后4～6周华法林或双香豆素。 　　

(2)维生素K拮抗剂：为常用的口服抗凝剂，可抑制依赖于维生素K的凝血因子。目前国内最常用的是醋硝香豆素(新抗凝)片，起作用快，口服后36～48h即达高峰，首次量为2～4mg，维持量为1～2mg/d。也可用双香豆素或双香豆乙酯(新双香豆素)，首剂均200mg，次日100mg口服，以后每天25～75mg维持。华法林首剂15～20mg，次日5～10mg，维持量为每天2.5～5mg。上述口服抗凝剂维持量均根据凝血酶原活动调节，使其保持在20%～30%。双香豆素、双香豆乙酯(新双香豆素)及华法林发挥治疗作用要有一定时间，因此需合用肝素数天，直到口服抗凝剂作用，才停用肝素。一般口服抗凝剂需持续3个月。以后是否继续服用，则取决于栓塞危险因素的存在情况及继续抗凝治疗的危险性来权衡。 　　

华法林在妊娠6～11周应用可引起“特发性胚胎病变”，包括有：鼻骨发育不良、骨骺发育不良、中枢神经系统异常，胎儿及新生儿出血及畸形。孕期任何时间用药均可引起新生儿出血，此药仅在产后给予。孕期使用双香豆素亦可引起胎儿出血，不宜应用。 　　

3.纤维蛋白溶解剂 即溶栓治疗。溶栓治疗PE是近年来的主要进展，它可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，降低肺循环阻力和肺动脉压力，改善右心功能;溶解深静脉系统的血栓，还可减少栓子来源，减少PE复发，改善生活质量和远期预后，故已成为目前治疗的首选方法。一般在栓塞后5天内用纤维蛋白溶解剂治疗，效果较好，更适用于急性巨大肺栓塞，此时可与肝素同用，亦可待其疗程结束后再用肝素。常用药物有链激酶(SK)、尿激酶(UK)和组织型阿替普酶(纤溶酶原激活剂)等。 　　

(1)尿激酶负荷量4400U/kg，静注10min，随后以2200U/(kg·h)持续静滴12h;另可考虑2h溶栓方案：2万U/kg持续静滴2h。 　　

(2)链激酶负荷量25万U，静注30min，随后以10万U/h持续静滴24h。链激酶具有抗原性，故用药前需肌注苯海拉明或地塞米松，以防止过敏反应。 　　

(3)阿替普酶(rt-PA)：50～100mg持续静滴2h。使用尿激酶、链激酶溶栓期间勿同用肝素。对以阿替普酶(rt-PA)溶栓时是否需停用肝素无特殊要求。 　　

法国Meneveau等人对43例急性大面积PE患者2h内静脉输入SKl50万U，然后续以持续静脉点滴肝素1000U/h，使部分凝血活酶时间(APTT)保持在正常对照值的2～3倍，5天后改为口服抗凝剂6个月，疗效颇著，此方案可常规用于治疗急性大面积PE。 　　

UK是由正常人尿净化而得，无抗原性，国内应用较多，一般主张2万U/kg，2h左右静脉输入，然后续以肝素，再续以口服华法林，维持PT为正常对照值的1.5～2.5倍，至少4～6个月。 　　

阿替普酶(rt-PA)是第2代选择性溶栓药，推荐用法为50～100mg，2h左右静脉点滴完毕。Jezek在对比研究中发现，阿替普酶(rt-PA)在2h内比SK或UK在12～24h内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重患者更为重要。其缺点是价格昂贵，目前难以普遍应用。 　　

溶栓治疗结束后，应每24h测定1次凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血激酶时间(APTT)，当其水平低于正常值的2倍，即应重新开始规范的肝素治疗。溶栓后应注意对临床及相关辅助检查情况进行动态观察，评估溶栓疗效。

在溶栓后继续抗凝和单纯抗凝的疗效方面，近年也有学者进行了研究。Konstantinides等挑选无严重血流动力学紊乱的巨大PE患者719例，分为2组，1组诊断后的24h内溶栓，后续以肝素抗凝，另1组单纯肝素抗凝，结果从治疗第1～30天的病死率溶栓组为4.7%，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发率溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%，提示溶栓续以抗凝优于单纯抗凝。

溶栓治疗的绝对禁忌证有活动性胃肠道出血，2个月内的颅内出血，颅、脊柱术后等。相对禁忌证有10天内的外科大手术、分娩，近期严重胃肠道出血，肝、肾功能衰竭，严重创伤，高血压Ⅲ级及出血性疾病等。

4.外科治疗

(1)肺栓子切除术：据报告死亡率高达65%～70%。但本手术仍可挽救部分病人的生命，必须严格掌握手术指征：

①肺动脉造影证明肺血管有50%或以上被阻塞，栓子位于主肺动脉或左、右肺动脉处;

②抗凝和(或)溶栓治疗失败或有禁忌证;

③经治疗后病人仍处于严重低氧血症、休克、肾、脑损伤。 　　

(2)腔静脉阻断术：主要预防栓塞的复发，以至危及肺血管床。方法有手术夹、伞状装置、网筛法、折叠术等。腔静脉阻断术后，侧支循环血管管径可能增大，栓子可通过侧支循环进入肺动脉，阻断器材局部也可有血栓形成，因此术后须继续抗凝治疗。

1.一般通过临床细致检查，早期发现下肢深层静脉血栓形成，80%病人可以防止肺栓塞的发生，为防止静脉血栓形成可采取以下措施：

(1)剖宫产或难产手术应做到操作轻柔细致，减少组织损伤，尤其要注意避免损伤血管而诱发血栓形成，在分娩过程中应及时纠正脱水，保持水，电解质平衡，防止血液凝固性增加。

(2)产后，手术后鼓励病人尽可能多翻身及屈伸下肢，指导病人早期下床活动，促进血液回流，增强血液循环。

(3)必要时应用预防性抗凝血疗法。

2.药物抗凝预防血栓形成

(1)小剂量肝素预防术后DVT的发生有肯定效果，特别年龄40岁以上，肥胖，患肿瘤及静脉曲张者，行盆腔，髋部等手术前，测定部分凝血活酶时间(APTT)及血小板，若正常，于术前2h皮下注射肝素5000U，以后每12小时用药1次，至病人能起床活动，一般5～7天，因肝素剂量低，不易有并发症，不需做凝血机制的监测。

(2)口服抗凝剂：如醋硝香豆素(新抗凝片)(acenocoumarol，sinfrom)，华法林(苄丙酮香豆素，warfarin)常用于有DVT史，严重静脉曲张者，作预防性抗凝。

(3)抗血小板制剂：双嘧达莫，每天100mg口服，可抑制血小板集聚及粘连，非甾类抗炎剂，如小剂量阿司匹林(每天口服0.3～1.2g)，引哚美辛即可抑制凝血酶A2，减少静脉血栓形成。

诊断标准

主要根据病史及临床表现，鉴别浅静脉血栓形成与深静脉血栓形成极为重要，因来自下肢的肺栓塞，95%系由深静脉血栓形成，诊断浅层血栓形成较易，而深层血栓形成症状不明显，明确诊断较难，因此掌握一定的血栓形成临床表现极为重要，除上述临床症状外，如局部有腓肠肌部及大腿部肌群痉挛，体位改变无影响，咳嗽时下肢疼痛，行走时腓肠肌部撕裂性疼痛，病侧皮肤温度高于健侧，说明有深层血栓形成发生。

如已知存在深层静脉血栓形成，诊断肺栓塞并不困难，可是常常缺乏局部体征，何况栓子还可来自盆腔的某一隐蔽处，发生肺栓塞的危险期一般在尚无血栓症状，血栓在血管内异常疏松时期，约在分娩后第9天或在剖宫产手术后第11天最为危险，可引起突发的致命性后果。

鉴别诊断

鉴别诊断应考虑任何能引起孕产妇发生呼吸循环系统症状的疾病，主要为羊水栓塞，后者多发生于产时，常有应用宫缩剂加强宫缩史，除有严重的呼吸循环衰竭外，主要有弥散性血管内凝血，一般无胸痛为鉴别要点。

急性肺栓塞与心肌梗死的鉴别要点。