(一)发病原因
伤寒杆菌仅寄存于人体，成为本病的传染源，食用被污染的水或食物，直接或间接接触病人和带菌者大小便而患病，肠伤寒穿孔是伤寒的严重并发症之一。
(二)发病机制
1.发病机制 随污染的水或食物进入消化道的伤寒杆菌大部分被胃酸杀灭，当进入机体的细菌数超过10万，或因某些疾病造成胃酸减少时，都有可能使一部分伤寒杆菌存活，通过胃酸屏障未被杀灭的肠寒杆菌进入小肠后，穿过小肠黏膜的上皮细胞或细胞间隙侵入肠壁淋巴组织，被吞噬细胞吞噬并在其中繁殖增生，部分细菌通过淋巴管进入肠系膜淋巴结大量繁殖，经由胸导管进入血液引起菌血症，伤寒杆菌随血流进入全身各器官，如肝，脾，肾，胆囊等，并在其中繁殖，被吞噬细胞吞噬的细菌再次入血引起第2次菌血症，激活已被致敏淋巴细胞而产生强烈的迟发性变态反应，细菌崩解所释放的内毒素可刺激组织细胞出现炎症反应，释放多种炎性介质，如肿瘤坏死因子(TNF)，白细胞介素1(IL-1)，白细胞介素6(IL-6)，血小板活化因子(PAF)等，造成急性炎症组织改变，剧烈的炎症反应和单核细胞浸润可引起肠黏膜坏死，脱落，形成溃疡，病变部位累及血管可造成肠出血，溃疡侵及肠壁肌层和浆膜层可引起肠穿孔。
2.病理 肠伤寒的病理变化主要发生在距回盲瓣100cm以内的末段回肠，集合淋巴结因充血，水肿及增生而肿胀，随淋巴集结坏死脱落而出现肠壁溃疡，溃疡侵犯血管可引起肠道出血，当溃疡深达肌层和浆膜层时，一旦肠腔内压力增高或肠蠕动亢进，即易引起急性穿孔，结合临床表现及病理特点，可将肠伤寒病理过程分为4期，即增生期，坏死期，溃疡期和愈合期。
(1)增生期：病程的第1周，肠壁上的淋巴结充血水肿，有大量巨噬细胞增生，淋巴细胞明显肿胀，伤寒杆菌被单核细胞-巨细胞吞噬后大多仍在细胞内继续繁殖，并随淋巴-单核细胞散布至全身，在这一阶段，伤寒杆菌和毒素不断进入血液引起全身症状。
(2)坏死期：病程的第2周，由于细菌毒素的作用，以及巨噬细胞过度增生压迫血管，局部缺血，导致肿胀的肠壁淋巴组织发生小灶性坏死，并融合扩大成片状。
(3)溃疡期：病程的第3周，位于肠壁黏膜下淋巴集结发生组织坏死，脱落，形成沿淋巴集结长径并与肠管长轴平行椭圆形溃疡，溃疡多位于肠系膜对侧，深浅不一，一般达黏膜下层，但也有的深达肌层，甚至累及浆膜。
(4)愈合期：病程的第4周，溃疡形成后，黏膜下层出现新的肉芽组织，并被再生的肠黏膜上皮覆盖而愈合。
在病程第3周，即溃疡期，小肠容易在椭圆形溃疡的炎症浸润中心发生穿孔，据统计，约90%的穿孔发生在距回盲瓣100cm以内，但也有个别病例的穿孔发生在空肠，阑尾，盲肠等处，肠伤寒穿孔大多为单发，直径多在0.5～1.0cm，约10%的患者有2～4个部位出现穿孔，个别可达10个以上，在单发穿孔的周围有时可见到溃疡病变已使肠壁十分菲薄，形成临迫穿孔，因肠伤寒极少引起腹膜反应及粘连，所以穿孔后往往造成弥漫性腹膜炎，很少能被包裹局限或形成内瘘，腹腔内可有很多游离液体，在右下腹或盆腔形成脓肿。
肠伤寒穿孔也伴随着伤寒病多在夏，秋季发生，据统计，伤寒病中肠伤寒穿孔发生率一般在5%左右，有60%～70%的穿孔发生在病程的第2或第3周内，10%～20%发生在第1周，个别的发生在第4周或第4周以后，典型的临床表现包括：
1.伤寒病症状 典型的肠伤寒有持续高热，腹痛，便秘或腹泻，肝脾肿大，相对缓脉和白细胞减低，典型的临床经过可分为5期，即：
(1)潜伏期：在3～60天，一般为8～14天，潜伏期长短随感染剂量大小和机体免疫能力强弱而异，细菌的数量多，毒力强，机体免疫功能低下者潜伏期短，水源性感染摄入的细菌量较少，潜伏期较长。
(2)初期：相当于病程的第1周，通常起病较隐匿，最早症状是发热，体温呈阶梯型上升，5～9天内达39℃～40℃，常伴有全身不适，畏寒，肌肉酸痛，食欲减退，腹胀，便秘或轻度腹泻，咽痛，咳嗽等。
(3)极期：相当于病程的第2～3周，常出现伤寒的典型表现，这时期有5%左右的患者出现肠穿孔，肠出血。
①高热：多呈稽留热型，高热持续不退，尤其在耐药性伤寒病人中稽留热十分常见，少数患者表现为弛张热型或不规则型，发热持续10～14天。
②相对缓脉：伤寒患者的体温在38℃～39℃出现相对缓脉，这是伤寒患者有代表性的表现之一，健康人随着体温的上升脉搏也相应加快，一般按体温每升高1℃，脉搏每分钟加快10次的简单方法估计。
③消化系统症状：伤寒患者可出现所谓伤寒舌，表现为舌质红，苔厚腻，舌尖及舌缘无苔，呈杨梅状，伴随食欲不振同时可有腹部不适或腹胀，右下腹轻度压痛，严重的可出现肠麻痹，多数患者诉有便秘，部分可有腹泻，大便每天2～3次，呈黄绿色或棕黄色伴腥臭味。
④神经系统症状：在发病第1周末，患者常有表情淡漠反应迟钝等无欲貌表现，可出现疲劳和中毒症状，多有耳鸣和听力下降，大多数病人伴随持续发热上述症状逐渐恶化，在发热的第2周，病人神经系统症状加重，以至对周围环境不感兴趣，精神错乱，不安和失眠，严重者可有瞻妄，昏迷或出现脑膜刺激征。
⑤玫瑰疹：病程的第1周后，患者肩，胸，腹部及背部分批出现淡红色，稍隆起于皮肤的玫瑰疹，直径2～4mm，压之退色，数目一般在10个以下，多在2～3天消退，因皮疹色较淡，数目少，出现时间短，常易被忽视。
⑥肝脾肿大：有40%～70%的患者从病程第2周开始可有肝脾肿大，质软且有轻度压痛，可出现肝功能异常，出现黄疸，肝功能有明显改变者应想到有中毒型肝炎的可能。
(4)缓解期：相当于病程的第4周，从第3周末开始体温逐渐下降至第4周后达到正常，病情开始好转，呈弛张热型体温，逐渐下降，各种症状逐渐减轻，食欲好转。
(5)恢复期：约在病程的第5周进入恢复期，临床症状先于病理恢复，患者体温恢复正常，症状逐渐减轻或消失，食欲明显增加，出现饥饿感，可有多汗现象，除了上述典型的发病形式之外，还有些患者的表现不典型，有的以肺炎形式起病，在发病的1～2天出现败血症症状，可有大叶肺炎的症状和体征，痰中可找到伤寒杆菌，有的以关节炎的形式起病，类似风湿热的早期，也有的以胸膜炎，伤寒肾炎，胆囊炎，深度黄疸起病。
2.肠伤寒穿孔症状 肠穿孔是伤寒病最严重的并发症，常发生在出现症状的第2～3周，多发生在有较严重的腹痛，腹胀，腹部压痛患者，也有的发生在治疗几天以后，当病人已开始出现好转时突然出现穿孔，穿孔发生后，患者主诉右下腹疼痛，伴有恶心，呕吐，脉搏细速，出冷汗，体温暂时下降(休克期)等，经过1～2h后，腹痛和其他症状可稍缓解(平静期)，不久，患者出现腹部持续性疼痛，表情痛苦，体温又迅速上升，查体发现遍及全腹的腹膜炎症状，仍以右下腹明显，全腹压痛，反跳痛，肌紧张，肝浊音界缩小或消失。
肠伤寒溃疡的数目，大小，深度并不一定与伤寒症状的严重程度一致，在发生肠伤寒穿孔以前，有的患者出现消化道出血，腹部隐痛等前驱症状，也有的病人因长期卧床身体衰弱，反应迟钝，并不一定有腹胀不适，待突然发生穿孔才逐渐感到腹痛加重，还有一种较少见类型的伤寒病人有轻度发热，头痛，全身不适，四肢酸痛，食欲减退等，但症状轻微，仍能正常活动与工作，至来院时已经发生穿孔，所谓逍遥型伤寒，逍遥型肠伤寒病人发生穿孔常被误诊为阑尾炎，阑尾穿孔，有些患者穿孔前有服用泻药，接受钡灌肠或饮食不节史。
(一)治疗
1.手术治疗 伤寒穿孔是伤寒的严重并发症之一，多发生在病程的第2～3周，在此阶段肠壁的淋巴组织炎性反应最显著，一旦因肠功能不好、肠腔内压增加或蛔虫扰动很容易诱发穿孔。
肠伤寒穿孔一经诊断即应在条件许可的情况下积极做好术前准备，及时进行剖腹探查和手术治疗。因患者体质较差，病情严重，手术宜采取用时间短、操作简单、对机体干扰小、对组织的破坏少的术式，穿孔修补和腹腔引流手术操作简单，多能达到以上要求，不要轻易进行肠切除。如患者病情已极为严重，不具备手术条件，可采取床旁腹腔引流术，同时给予足量高效的抗生素控制感染，加强胃肠外营养支持，进行必要的对症治疗，争取病情稳定再行手术。
剖腹探查一般采用右下腹切口，探查必须以彻底为原则。80%的穿孔在回盲瓣50cm以内的末端回肠的对系膜缘，该部小肠的血液循环最差，肠壁相对较薄，承受的压力较大而易于穿孔。肠伤寒穿孔多为圆形或椭圆形，周围肠管充血肿胀，表面覆盖纤维素脓苔，小肠系膜淋巴结肿大。
修补手术面临的问题是伤寒穿孔部位的肠壁已经充血肿胀、组织脆弱，容易被缝线切断。为了减少肠瘘的发生在全层内翻缝合时，进针的部位要稍远离穿孔的断缘，最少要离边缘0.5～1.0cm。行浆肌层缝合时，间断缝合的间距应在0.5cm以上，进针时先在浆肌层之间有一段潜行以防止肠壁被撕裂。注意缝合线结的松紧，既不切割肠管也不要过松。如仅为一处穿孔，临近的肠壁的组织基本正常，单纯穿孔修补后多能良好愈合。如穿孔较大，周围的肠壁水肿、质脆，估计缝合后难以愈合，可在修补穿孔后加用近端肠造瘘术。不应满足于一处穿孔的发现，探查必须涉及全部肠道，要注意多发性穿孔。不具备一次缝合条件的，可以选用回肠近端造瘘术进行肠腔引流。对临迫穿孔者要进行浆肌层缝合。
为了提高手术疗效，除需进行可靠的缝合之外，还应强调必须吸除腹腔内凹陷和隐窝可能残存的脓汁，以减少细菌的残存。放置腹腔引流以减少细菌感染和毒素的吸收，给予有效的抗生素和支持治疗提高机体的抗病能力。 由于肠伤寒病人难于耐受较大手术创伤，原则上应以最简单的手术方式尽快完成手术，但合并有不易控制的大出血时应考虑肠切除、吻合。如采用右下腹斜切口暴露不充分，可以改换腹部探查切口，原切口部分缝合，余作腹腔引流用。凡采用开腹探查大切口者可以进行腹腔冲洗，进一步清除腹腔内污染物，减少细菌和毒素吸收而引起的周身反应。腹腔冲洗液可使用生理盐水、庆大霉素及甲硝唑液。
2.一般治疗
(1)隔离治疗：手术后应继续按肠道传染病进行隔离，并每隔5～7天进行粪便培养1次，经2次培养阴性后解除隔离。
(2)护理：入院后应立即分病室隔离和消毒，做好宣教工作，进行心理护理。严格观察病情，做好记录。对重症病人应加强口腔护理，保持皮肤清洁，定时更换体位，防止褥疮发生，防止肺部感染，高热时可采取物理降温。
(3)注意水和电解质及酸碱平衡的维持：及时补充含钠、钾、钙等离子的液体，通过血气检测及时调整体内酸碱平衡紊乱，纠正代谢性酸中毒，改善机体供氧状况。
(4)饮食：术后恢复顺利，肠鸣音恢复，有排气、排便即可开始进食。开始应给予含有足够热量和蛋白质的流质或细软无渣的饮食，少量多餐，以后渐过渡到正常饮食。成人每天供应热量6688KJ(1600kcal)左右，同时供应足够维生素B、维生素C。
(5)肾上腺皮质激素的应用：糖皮质激素在迅速降温、缓解中毒症状、减轻脏器损害、降低死亡率等方面有一定的效果。但其不能缩短病程，甚至可增加并发症和复发率，所以不应常规使用，对病情危重者在抗生素的配合下慎用。原则上可应用于：
①病情重，表现高热，物理降温1～2h无效;
②高热伴神经症状;
③中毒症状严重、中毒性心肌炎、肝肾损害较严重、肾上腺皮质功能减退;
④应用抗生素时出现药疹。短期应用糖皮质激素不增加肠出血、肠穿孔的发生率。一般常静脉给药，氢化可的松100～200mg/d，或地塞米松5mg/d，用后毒血症现象会很快改善。出现疗效以后需巩固疗效1～2天。
(6)提高免疫力：伤寒患者有一定的免疫抑制现象，可选用人血丙种球蛋白、胸腺素、泛癸利酮(辅酶Q10)、转移因子、干扰素和黄芪等提高体液免疫和细胞免疫能力。
3.病原治疗 对病原治疗必须根据当地的情况因地制宜合理使用抗生素，治疗首选药物包括：
(1)氯霉素(chloromycin)：自1948年应用氯霉素治疗伤寒病以来已有50年的历史，目前仍是治疗伤寒病的最成功的药物。氯霉素通过抑菌作用可以降低伤寒病死率，缩短伤寒的自然病程，减少严重的并发症。其缺点是复发率高，耐氯霉素的伤寒杆菌菌株增加，疗效有逐渐降低的趋势，不能减少带菌状态，对慢性带菌者无效。氯霉素常见的副作用是服后有恶心、呕吐、腹泻、皮疹、口腔炎，少数有神经症状。严重的药物反应主要表现为再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症。因偶有首次应用大剂量药物后因细菌在短期内迅速大量死亡和溶解，大量释放内毒素使毒血症状加重、体温下降，出现治疗性休克者，故不主张首次使用冲击量。对新生儿、孕妇、肝功能损害明显者忌用或慎用。口服或静脉注射用药，成人2～4次/d，每次0.5g，体温降至正常后1～2天可减半用量，1个疗程14～21天。小剂量的氯霉素治疗1g/d，当体温降至正常后再用3天，停药5～7天，再用半量约1周，总疗程14～21天。
(2)磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方新诺明,SMZ-TMP)：磺胺甲?唑/甲氧苄啶是杀菌剂、易于使用、毒性小、胃肠道反应小、肠道菌群失调程度轻、中毒症状消失快、复发率低、很少发生毒性危象。经磺胺甲?唑/甲氧苄啶治疗后带菌率低。成人2次/d，每次2片(每片含磺胺甲?唑400mg，甲氧苄啶 80mg)，总疗程不超过14天。磺胺甲?唑/甲氧苄啶的副作用是服用后有恶心、呕吐、皮疹，偶有中枢神经系统症状，如头昏、头痛、乏力、眩晕以及感觉异常。对造血系统也有影响，可使白细胞下降、血小板减少及贫血。偶有肝肾功能损害，对磺胺过敏、肝肾功能损害及孕妇应当慎用。
(3)氨苄西林(氨苄青霉素)：4～6g/d，分3～4次加至5%葡萄糖液内静滴，常与氯霉素配合使用。氨苄西林治疗伤寒病始于1962年，其毒性小、价格不高，可应用于孕妇、婴幼儿、白细胞过低及肝、肾功能受损者。本药的疗效远低于氯霉素，临床有效反应慢，失败率高达30%,出现药疹的机会多。
(4)阿莫西林：阿莫西林的抗菌作用与氨苄西林相似，在退热、改善症状、减少复发、对骨髓造血方面可能优于氯霉素。口服给药后血浆浓度较氨苄西林高2倍。一般剂量为50～100mg/(kg·d)，分4次口服。
(5)呋喃唑酮(痢特灵)：成人800mg/d、儿童10～15mg/(kg·d)，分4次服用，使用不超过2周，需同时服用维生素B。常见的副作用是服后上腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振，少数病人可发生周围神经炎。
(6)依诺沙星(氟啶酸)：为含氟喹诺酮类抗生素，是第三代喹诺酮类药物，可以抑制细菌DNA旋转酶，阻止染色体分离、DNA复制、转录及其他功能，最终破坏DNA达到杀菌的目的。本药的抗菌活性强，口服吸收好，对伤寒杆菌有强大的杀菌作用，而且易渗入细胞内，胆汁内的药物浓度高。成人0.6g/d，分3次服，连用14天。
(7)庆大霉素(gentamycin)：对伤寒有一定疗效，常用剂量成人为16～24万U，儿童4000～6000U/(kg·d)，分次肌注或静脉滴注，疗程2周。主要毒副作用是对患者听神经和肾脏的损害，孕妇及肾功能不全者忌用。
(8)甲砜霉素 (thiamphnicol)：甲砜霉素是人工合成的广谱抗生素，结构和氯霉素相似，副作用较少，适用于治疗耐药性氯霉素菌株引起的伤寒。成人1～2g/d，分2～3次口服，14天为1个疗程。有10%～20%的患者可发生白细胞减少。
长期以来，氯霉素被用作治疗伤寒的首选药。出现耐氯霉素的伤寒杆菌后，氨苄西林、磺胺甲?唑/甲氧苄啶组为治疗耐氯霉素伤寒杆菌的首选药物。继而又出现由质粒介导的对氯霉素、氨苄西林和磺胺甲?唑/甲氧苄啶等多种抗生素耐受的伤寒杆菌。对多元耐药伤寒杆菌治疗可选用以下药物：
(9)环丙沙星(ciprofloxacin)：为新型喹诺酮类衍生物，具有理想的药代动力学、良好的细胞渗透性及广谱抗菌活性。抗菌谱与诺氟沙星(氟哌酸)相似，环丙沙星的抗菌活性比诺氟沙星高4～8倍，与青霉素类、头孢霉素类、氨基糖甙类抗生素无交叉耐药性。成人0.3g/次，1次/12h，口服，10～14天为1个疗程。
(10)诺氟沙星 (norfloxacin)：诺氟沙星是目前治疗伤寒的高效低毒抗生素之一，其疗效明显超过氯霉素、氨苄西林和磺胺甲?唑/甲氧苄啶，且使用方便，副作用小，在伤寒流行地区可作为首选药。诺氟沙星属喹诺酮类新型抗生素，通过抑制DNA旋转酶活性而杀灭细菌。诺氟沙星的抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阴性菌具有更强抗菌活性，口服迅速吸收，血清蛋白结合率低，血浓度高，半衰期为3～6天。一次口服400mg，血峰浓度为1.5µl/L，超过对伤寒杆菌的最小抑菌浓度。口服本药后组织内浓度高，尤其是胆汁浓度更高，适合治疗并发胆囊炎和减少带菌者。诺氟沙星与抗生素或同类药物之间无交叉耐药性，可用于氨基糖甙类和头孢菌素抗生素耐药株以及用氯霉素无效的患者。诺氟沙星的毒副作用轻微，可能出现消化道反应、皮疹、白细胞减少等。对严重肝肾功能不全者慎用。本药使用方法：
①单用诺氟沙星0.4g，3次/d，口服，体温正常改为0.4g，2次/d;
②诺氟沙星加磷霉素联合治疗，诺氟沙星给药方法同前，磷霉素8～12g/d，分2次静脉滴注;
③诺氟沙星加头孢孟多(头孢羟唑)联合治疗，诺氟沙星给药方法同前，头孢孟多(头孢羟唑)3～4g/d，分2次静滴;④诺氟沙星加氨基糖甙类抗生素，诺氟沙星给药方法同前，庆大霉素16～24万U/d，肌注或静滴，12～14天为1个疗程。
(11)氧氟沙星(氟嗪酸)(ofloxacin)：氧氟沙星(氟嗪酸)为喹诺酮类第三代衍生物，抗菌谱与诺氟沙星相似。口服后吸收快，血液浓度高而持久，半衰期平均为6h，临床疗效高，副作用少，使用安全方便。大多数病例在5天内退热，临床有效率和细菌培养转阴率为100%。剂量为300mg，每12小时口服1次，10～14天为1个疗程。
(12)磷霉素 (fosfomycinum)：磷霉素能阻碍细菌细胞壁的合成，具有杀菌作用，临床上常与诺氟沙星联合应用。磷霉素是细菌繁殖期杀菌剂，能高浓度地进入细菌体内阻碍细胞壁的早期合成。诺氟沙星能拮抗细菌DNA旋转酶，阻断DNA复制，起快速杀菌作用。与诺氟沙星联合应用后从细菌的不同部位破坏细菌，起双重杀菌作用有效地阻止L型细菌的产生。磷霉素能进入骨髓、血、肝、脾、肾等组织杀死残余伤寒杆菌，提高疗效减少复发。也可以和氨苄西林、阿莫西林(羟氨苄青霉素)或甲氧苄啶(TMP)联合应用。常用剂量成人为4～16g/d，分次静滴，连续应用2周。
(13)利福平(rifampicinum)：利福平是对难治性伤寒的首选药物之一，对多种革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌均有杀菌作用，对耐药伤寒杆菌也有效。利福平的价格低廉，使用方便，毒副作用小。成人0.6g/d，空腹服用，热退后至少用药3周，总疗程不少于2周。应用中需定期查肝功能。
(14)头孢菌素类：第二、三头孢菌素治疗耐药伤寒的效果好，在胆道内药物浓度高，毒副作用少，退热快，复发率低。常用的药物为：
①头孢羟唑(cefamandole)剂量为4～8g/d，分2次肌注或静滴;
②头孢哌酮 (cefoperazone)，成人4～6g/d，分4次肌注或静滴;③头孢他啶(头孢羧甲噻肟)适用于使用多种抗菌药物治疗未见效，高热不退的成人病例，剂量为2g/次，2次/d，体温降至正常后剂量减半。上述药物10～14天为1个疗程。
药物治疗伤寒时应注意：
①宜做血培养及药物敏感实验选择抗生素。
②抗菌药物疗程一般为2～3周，观察一种药物应宜为7～10天，如仍没有效果再换药。
③血液中要持续保持药物浓度。
(二)预后
一般说来，伤寒穿孔的预后与手术治疗早晚、病人全身情况等密切相关。据报道，穿孔后24h内手术，病死率为10%;48～72h为30%;已呈现休克者则高达50%。今后，随着医学的发展，诊断水平的提高，本病的预后将可以得到明显的改善。现已有报道手术死亡率在10%以下。
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