非甾体类抗炎药物性肾病

NSAIDs的肾脏损害有数种方式,包括由于肾脏血流动力学改变引起的急性肾衰，引起小管间质肾炎而致直接肾毒性表现，如蛋白尿和高血压综合征。

(一)发病原因

1.传统的NSAIDs对肾脏的影响 NSAIDs对肾的多种效应与其抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)，阻断肾内前列腺素(prostaglandins，PG)合成有关，PG是花生四烯酸的衍生物，后者是一种由膜磷脂乙酰化产生的二十碳四烯酸，肾脏所产生的PG的种类是多种多样的，主要种类包括前列环素(prostacyclin，PGI2)，血栓素(thromboxane，TXA2)及PGE2，PG在某处合成之后即在原处发挥其生理学效应，PGE2和PGF2起初是由肾间质细胞合成，而PGI2则由皮质动脉和肾小球合成，PGE2和TXA2也可由肾皮质肾小球合成。

2.PG对肾脏血流动力学的影响 可以包括以下几方面：

(1)在体液容量正常的情况下，PG的合成率是非常低的，因此很难证实PG在肾功能维持中有何作用。

(2)当PG合成受刺激增加时，通常此时系统循环已失平衡，此时，PG通常担当中和或缓冲作用，以拮抗导致其合成的因素对肾脏的影响，例如，血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素(皆导致血管收缩)是PGI2和PGE2合成的潜在刺激因子，而PGI2和PGE2是肾血管舒张物质，它们可以减轻血管紧张素Ⅱ所引起的血管收缩效应，肾脏血管收缩剂和舒张剂之间的这种相互作用是动态存在的，PG的释放(特别是前列环素和PGE2)在基础肾小球疾病，肾功能不全，高钙血症和血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素作用时释放增加，此外，其在有效血容量不足，例如心衰，肝硬化和经胃肠道或肾脏的盐和水的丢失所致的容量耗竭时释放增加，上述条件下血管扩张剂PG可以通过降低肾小球前的血管紧张性而保护肾血流，维持肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)，这在有效血容量不足时十分重要，而当使用NSAIDs时，补偿的血管舒张作用被阻断，血管收缩作用占主导地位，导致了肾血流下降和肾功能不全，而在肾小球性疾病中，当肾小球毛细血管通透性显著下降时，PG的产生增加可维持GFR。

PG同样可以直接或间接影响钠的排泄，许多研究均显示PG有利钠尿效应，NSAIDs则可以通过其对肾血管舒缩紧张性的调节作用部分减弱某些利尿剂的利尿钠效应，PG同样削弱肾脏最大程度浓缩尿液的能力，抗利尿效应由加压素和PGE2对集合管上皮细胞的拮抗作用来调节，而应用NSAIDs可能会损害肾脏的水排泄，从而导致水潴留和低钠血症，PGE2和PGI2可能通过增加球旁细胞的cAMP而发挥拮抗，肾素的的作用，此外，PG可能对维持控制肾素释放的动脉压力感受器和致密斑的正常功能有重要作用，临床应用NSAIDs导致的低肾素，低醛固酮血症状态可以导致钾潴留和高钾血症，因此，PG在肾脏血液循环中担任十分重要角色，包括肾血管舒张，肾素分泌及钠水排泄，以非甾体抗炎药强有力地阻断PG合成将引起血管紧张性增高，抗尿钠排泄效应，抗肾素效应，以及抗利尿效应。

急性间质性肾炎和肾病综合征最常见发生于非诺洛芬(fenoprofen)，但也可以出现于其他的NSAIDs，发生机制并不清楚，对NSAIDs的迟发性过敏反应看来是一个比较合理的假设，但是为何没有肾小球损害却可以引起肾病综合征却不清楚，另一个可能的原因是，COX途径被NSAIDs抑制，导致花生四烯酸的代谢物分流至脂氧化酶旁路并产生白三烯，后者可以调节炎症并增加血管通透性，趋化T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，活化T细胞，使之释放毒性淋巴因子，而引起微小病变所致的肾病综合征。

长期服用NSAIDs可以引起泌尿系肿瘤，原因尚不清楚，有人认为肾内N-羟基化非那西丁代谢产物的积聚具有潜在的烷化作用，导致恶性肿瘤的发生，由于尿液的浓缩，这些代谢产物在肾脏髓质，输尿管，膀胱达到最高浓度，可能是这些部位发生肿瘤的原因。

止痛药肾病的患者为何更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚。

3.特异性COX-2抑制剂对肾脏的影响近年的研究发现COX有两种同工酶即COX-1和COX-2，为了特异地阻断病理条件下PG的合成，减少严重的胃肠道副反应，已研制出特异性COX-2抑制剂，既往研究认为肾内生理性PG的产生主要是由COX-1同工酶调节;然而新的研究结果显示COX-1和COX-2均参与肾内PG的合成，COX-1主要表达于肾脏的血管，肾小球系膜细胞，皮质和髓质的集合管部分，尽管COX-2的表达较COX-1的少些，但其表达位在对于维持肾功能来说十分重要的部位，例如啮齿类动物的COX-2主要表达于致密斑和皮质升支粗段和髓质间质细胞，表明其在肾血管紧张性调节和肾素的释放，调节小管吸收和调节髓质血流方面担当重要角色，人的肾脏皮质中，COX-2在致密斑有低水平的表达，主要表达于肾小球内的足细胞，因此COX-2的作用可能也包括通过足细胞的收缩调节肾小球的血流动力学改变，目前尚不清楚这些来自动物模型的数据是否可以适用于人，在钠吸收减少，容量耗竭，肾动脉狭窄，活动性狼疮性肾炎，部分肾切除和使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体抑制剂治疗等情况下，肾皮质COX-2，而不是COX-1的表达上调，此外，COX-2在肾脏的表达随体内钠的衰竭而减少，随高钠饮食而增加。

COX-2在肾脏的表达表明这一同工酶在广泛的生理和病理条件下对维持体内水和电解质平衡有重要作用，与之相反，由于主要表达于血管内皮，COX-1主要对肾脏血流动力学调节有重要作用，应注意的是，在正常的生理条件下，2种COX同工酶的功能是互相交叉重叠的;如前所述，在某些肾功能更为依赖PG的生理条件下，COX-2在肾脏的表达及其作用亦增加，特异性COX-2抑制剂抑制肾内PG的合成同样可导致肾脏副作用，因此特异性COX-2抑制剂的肾脏副作用也可能和传统的NSAID相同，但用于健康成人，受COX-1调节的肾脏的血流动力学却不受影响，目前尚无COX-2抑制剂引起急性间质性肾炎和肾病综合征的报道。

(二)发病机制

肾脏对任何危及生命的缺血性损伤基本反应是促进前列腺素的分泌，以至血管收缩改善，肾小球血流量减少得以恢复，当使用NSAIDs这类抑制前列腺素合成药物时，就可阻断自身调节的补偿机制，这种由NSAIDs引起的急性肾功能衰竭特点是快速发生(有时在用药24h内发生)，一旦停药肾功能迅速回到基础水平。

由于前列腺素为体内重要的生物活性物质，其合成减少必然会出现一些不良反应，髓质和间质细胞主要合成PGE2，拮抗抗利尿激素对水的通透性作用和维持局部血流，当出现有效血容量减少和低血钠时，由于肾素-血管紧张素(renin-angiotensin-aldosterone，RAA)系统，肾交感神经的激活和抗利尿激素释放增加，机体对具扩血管作用的前列腺素的依赖性增加，此时如使用NSAIDs，则由于其抑制了前列腺素的合成，使肾脏的这一局部调节机制受损，肾灌注不能得以维持，可出现水钠潴留，高钾血症等水电解质紊乱，甚至发生急性肾功能不全，间质性肾炎和肾乳头坏死，因此，只有在某些病理情况下或合并有其他肾脏危险因素时，肾脏的血流动力学依赖于前列腺素的调节，NSAIDs才可能对其产生不良影响，出现上述不良反应，这些情况包括：

1.充血性心力衰竭，肝硬化，低钠，低血容量或有效血容量减少等所致肾低灌注压。

2.年龄大于60岁。

3.明显动脉硬化或已有肾功能下降者。

4.同时合用利尿剂者。

非甾体抗炎药(NSAIDs)可以引起两种不同类型的急性肾功能衰竭，即血流动力学调节的肾功能衰竭和急性间质性肾炎(常伴有肾病综合征)，两者与NSAIDs诱导的PG的合成减少直接相关。

1.急性肾功能衰竭 某些患者使用NSAIDs后发生肾功能障碍的可能性较其他大，这些患者包括那些充血性心力衰竭，高龄患者(年龄>65岁)，低血容量或休克，败血症，高血压，同时使用利尿剂治疗，有基础肾脏疾病患者，通常大部分患者在发生急性肾功能恶化时尿改变都不显著，此外，部分发生此类肾衰的患者尿钠排出可以很低(<1%)，血浆肌酐水平的升高通常见于开始治疗后的3～7天，此时，NSAIDs在体内达到稳定的血药浓度并最大程度阻断PG的合成，如早期诊断，此种肾衰在停用NSAIDs后是可逆的，另外，高血钾的发生率为75%，也是最为显著的临床表现，他们共同的前驱状态是高肾素，高血管紧张素状态。

关于NSAIDs所引起的急性肾功能衰竭，还有一点需注意，不同的NSAIDs的肾毒性可能不相同，低剂量的阿司匹林(aspirin)，低剂量的非处方用药布洛芬(ibuprofen)和舒林酸(sulindac)可能更安全，因为它们对肾脏PG的合成影响较小，酮咯酸氨丁三醇(ketorolac)是非胃肠道给予的止痛药，过去认为其肾毒性较大，最近研究表明使用酮咯酸少于5天导致肾衰的危险性与对照组无差异。

NSAIDs诱导的第二种形式的急性肾功能衰竭，患者可以表现为急性间质性肾炎和微小病变所致的肾病综合征，诱导该类肾损害的最常见药物是非诺洛芬(fenoprofen)，但其他止痛药亦可引起该类损害，这类综合征的特征是，发展至严重肾损害的时间变化很大，平均为5.4个月;只有19%的患者有发热，皮疹，嗜酸性粒细胞增多，83%的患者有肾病综合征的表现，患者常常表现为血尿，脓尿，白细胞管型，大量蛋白尿和急性血肌酐浓度升高，虽然有报道所有NSAIDs诱导的肾病综合征，经活检均证实为微小病变，但最近的研究表明也可以是膜性肾病，许多发生膜性肾病的患者曾使用双氯芬酸钠(diclofenac)治疗，但其他NSAIDs也可引起，最近的研究提示NSAIDs诱导的膜性肾病较以前常见。

2.慢性肾损害 除上述提及的急性肾脏损害作用，有人提出每天使用NSAIDs大于1年，可以使慢性肾损害发生的危险性增加，可能是由于肾乳头坏死所致，最近一份统计资料表明长期使用NSAIDs (单独或联合使用其他药物)将引起肾乳头坏死，而与传统的止痛药肾病相比，这一并发症的发生率男性较女性高(1.9∶1)。

3.水电解质平衡紊乱和血压增高 钠潴留是使用NSAIDs的常见并发症，约发生于25%的患者，这一正钠平衡一般非常短暂而且常无临床意义，但也可以发生显著的钠潴留，对于易于发生肺水肿的患者应严密观察，使用NSAIDs可以引起利尿剂耐药，特别是在重症监护的患者，大剂量非胃肠道应用利尿剂的作用常因共同使用NSAIDs而削弱，同样，使用NSAIDs可以引起高钾血症，这可以发生于肾功能正常和不正常的患者;对血钾处于较高水平，又必须使用NSAIDs的患者应监测血钾水平。

此外，NSAIDs还可以引起血压增高，从理论来说，由于NSAIDs可以降低肾素和醛固酮水平，其应该降低血压，而NSAIDs同样有减少水和钠排出的作用，故可以导致细胞外液容积增加和高血压;NSAIDs能消除血管舒张剂PG对血管紧张性可能在其中起了一定作用。

4.动脉粥样硬化性疾病 止痛药肾病的患者更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病，如心肌梗死和突发性血栓形成等，如30～49岁的妇女长期服用非那西丁，20年后其心肌梗死的危险性增加2倍，而发生心血管疾病的危险性增加3倍。

5.恶性肿瘤 长时间使用止痛药，还可以导致泌尿系恶性肿瘤，此时，肾盂，输尿管和膀胱(可以是多发性和双侧的)移行细胞癌和肾细胞癌的发生率增加，50岁以下的妇女，滥用止痛药物是引起膀胱癌的最常见原因，而对于年轻妇女这一疾病并不常见，滥用止痛药15～25年，泌尿系肿瘤的发生率明显增加，并常发生于临床证实为止痛药肾病的患者，止痛药肾病相关的泌尿系恶性肿瘤的主要表现为显微镜下血尿和肉眼血尿，因此，对止痛药肾病患者进行长期监测是必要的，如新出现血尿必须进行尿液细胞学分析，必要时还可以进行膀胱镜和逆行肾盂造影术检查，较为谨慎的作法是对停止用药数年内及持续用药的患者每年进行细胞学检查，止痛药肾病患者进行肾移植后膀胱上皮癌的发生率与止痛药肾病所致的终末期肾衰患者的发生率相似，可达10%，因此，有人建议肾移植前切除原肾，但这一方案的有效性尚未被证实。

NSAIDs所致的急性肾功能不全表现为血尿素氮，肌酐的显著升高，严重的水钠潴留，高血钾可与急性肾衰不相平行，多为可逆性，通常无需透析;长期使用NSAIDs(4～5年以上)可发生慢性肾功能不全，形成永久性肾损害，剧烈腰痛和血尿可以和所用NSAIDs的剂量和疗程无关，有时单次使用NSAIDs即可出现这些症状。

(一)治疗

1.对症治疗 首先应停止使用该类药物，包括停止局部使用该类药物。止痛药肾病的病程取决于发生临床表现时肾脏受损的严重程度和药物治疗是否继续，如继续用药肾功能恶化可持续进展。例如阿司匹林，其单独使用常无肾毒性，然而此时继续使用也可以加重肾损害。停止使用止痛药后，肾功能可以稳定或轻度改善。据报道急性间质性肾炎在治疗停止数周至数月后可以自发缓解。然而，如果肾脏疾病已经进展，那么停止用药后也可能出现进展，这可能是由于继发性的血流动力学和与肾单位丢失相关的代谢改变。另外对症处理包括降压、纠正水电、酸碱失衡等。

2.糖皮质激素治疗 一旦明确由NSAIDs引起的肾损害，应立即停药并使用糖皮质激素治疗，每天给予泼尼松30～60mg口服，疗程3个月左右。目前没有明确的证据证实糖皮质激素治疗可以获益。然而，在停用NSAIDs后肾功能衰竭持续1～2周的患者应考虑一个疗程的泼尼松(强的松)治疗。NSAIDs引起微小病变和肾病综合征，使用皮质激素可否缓解病情目前还不清楚，但有非对照研究证实激素治疗有效。

3.血管紧张素转换酶抑制剂治疗 使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)如依那普利2.5～5mg/d，口服，多数患者在停药后尿蛋白很快减少;但也有报道认为ACEI类同NSAIDs联合使用，会加重NSAIDs的肾毒性。理由是NSAIDs抑制了前列腺素的扩血管效应，导致肾小球入、出球小动脉收缩，使用ACEI后，出球小动脉的收缩效应被抑制使GFR进一步下降。

4.血透或腹透 如出现肾功能不全应即使进行替代治疗如血透或腹透。

(二)预后

使用NSAIDs均易引起的止痛药肾病，而且预后不良的高危患者如肝硬化、心衰等;原有肾脏疾病特别是肾病综合征及肾功能不全时;任何有RAA激活的因素如应急状态、严重感染、麻醉等;高肾素状态和恶性高血压;利尿剂、镇痛剂、氨基糖苷类抗生素等应用时;老年人、高血钠、高血钾等，使用NSAIDs均应慎重，对这些高危患者最好不用NSAIDs。

由于NSAIDs的广泛使用，如何才能预防止痛药肾病已经引起人们的重视，大部分专家赞成使用NSAIDs药物时应密切观察肾功能的变化，此外，在长期使用止痛药物时应避免使用多种成分混合的止痛药物，但与激素或细胞毒类药(如环磷酰胺等)使用可减少肾损害，考虑到目前处方和非处方止痛药的滥用，对所有使用NSAIDs药物患者均应仔细询问有无基础肾脏病病史，如原有肾脏病，尤其是肾病综合征伴肾功能不全者禁用，另外，使用NSAIDs时应充分了解其作用机制和有关的不良反应，特别是对肾脏的不良反应，剂量应个体化，不宜过大剂量，用药过程中可用内生肌酐清除率(Ccr)监测肾功能，如发现Ccr下降则立即停药，对高危患者尤其年龄在60岁以上者，高血压，糖尿病，动脉硬化，心力衰竭，脱水，严重感染或败血症，应用氨基苷类药物或镇痛剂时，高血钾，高血钠等慎用或不用NSAIDs。

诊断标准

根据病史，临床表现和静脉肾盂造影及其他检查可做出本病诊断，本病仔细询问病史常有慢性头痛或腰背痛而使用止痛药的病史，同样还有其他主诉，如疲倦不适或由于长期服用阿司匹林引起的消化道溃疡性疾病。

止痛药肾病的肾脏表现是非特异性的，在仔细询问病史的同时，如临床上出现肾病综合征，急性肾功能衰竭，慢性肾功能衰竭以及高血压，贫血，腰痛或血尿，尿液分析正常或有无菌性脓尿，血尿，蛋白尿，(临床表现可为轻度蛋白尿，也可为肾病综合征范围蛋白尿，可超过3.5g/d);CT扫描或静脉肾盂造影可见患者出现部分和全部的肾乳头坏死，肾脏缩小，肾盏变钝等与慢性肾盂肾炎相似的改变，既可考虑本病诊断。

鉴别诊断

需注意与其他原因的肾乳头坏死鉴别，如糖尿病(特别是急性肾盂肾炎)，尿道梗阻，镰状细胞贫血，肾结核等，患者病史和恰当的实验室检查常能够帮助鉴别，鉴别诊断还包括尿道梗阻，多囊肾(可通过超声排除)，肾硬化和其他引起慢性间质性疾病的较少见原因如高钙血症，肉瘤样肾病，髓质囊性肾病，海绵肾，中草药相关的肾损害等，此外，骨髓瘤肾病可通过简单的血清蛋白电泳排除，另外，还应与嗜酸性粒细胞增多症及其他原因所致肾病综合征鉴别。

并发肾乳头坏死，恶性高血压，高钾血症，急性肾衰竭。