肝血管肉瘤

肝血管肉瘤(angiosarcoma)又称肝脏恶性血管瘤(malignant hemangioma of liver)，肝血管内皮肉瘤、Kupffer细胞肉瘤、血管内皮细胞肉瘤或恶性血管内皮瘤，是西方发达国家肝脏原发肉瘤中最多见的一种，是由肝窦细胞异形增生所形成的原发性恶性肿瘤。

(一)发病原因

肝血管肉瘤是一种间质性肿瘤，恶性程度很高，多数患者病因不明， Folk等调查168例，其中75%的病例原因不明，近年来国外报道一些与化学物质有关的肝血管肉瘤，因此受到人们的关注,认为与接触氯乙烯有关，美国一个氯乙烯厂1183名工人中有7例发生肝血管肉瘤，平均潜伏期为17年，少数还可发生于服用合成类固醇，雌激素及避孕药后，其潜伏期在10年以上。

氯乙烯是聚乙烯制造过程产生的气体，氯乙烯受内质网酶的作用转化为致突变和致癌的代谢产物，然后再与DNA共价结合，实验表明让大鼠或人长期接触氯乙烯能诱发肝血管肉瘤，饮水含无机砷，葡萄园内使用无机砷及硫酸铜等杀虫剂，长期接触可发生肝血管肉瘤，广岛原子弹爆炸及镭锭外照射治疗乳癌分别在36年及3年后各发生血管肉瘤1例，该病也见于长期应用亚砷酸钾治疗牛皮癣的患者，引起肝血管肉瘤的其他物质有镭，无机铜和单胺氧化酶抑制剂，亦有特发性血色病发生血管肉瘤的报道，人类肝血管肉瘤发病有关的因素(表1)。

(二)发病机制

肝血管肉瘤的演变过程可能有下列5个主要途径：

①肝小叶窦内皮细胞从非典型增生到间变细胞增生;

②肝细胞初期增生，随之萎缩和消失;

③窦周间隙纤维组织增生;

④进行性窦扩张到血肿形成;

⑤窦壁细胞和汇管区毛细血管内皮细转化为肉瘤细胞。

1.大体检查

血管肉瘤往往呈多中心性发生，多累及两个肝叶，其肉眼观特征是许多充满血液的囊，直径可达1～15cm，5cm者多见，肿瘤多为单个圆形，实体瘤生长大小不等，表面呈多结节状，界限清楚，但无包膜，较大的肿块呈海绵状，最大的重达3kg，可伴有血栓形成和继发坏死，切面为灰白或棕黄胶冻状发亮组织与出血，坏死灶交错排列，瘤体内可见充满不凝血液的大腔隙，在接触胶质二氧化钍或氯乙烯的病例中还常见有网织状纤维化，脾脏肿大，但合并肝硬化者少见。

2.病理组织学检查

肿瘤由纺锤状或不规则形状的恶性内皮细胞构成，其边界不清，细胞质嗜酸性，核深染，形态狭长或不规则，胞核核仁可大可小，同样嗜酸性，亦可见大而异形的细胞核以及多核细胞，核分裂象常见，薄壁静脉散布于肿瘤内，约半数病例见有造血细胞灶，免疫组织学检查可见瘤细胞中存在有Ⅷ因子相关抗原，肿瘤细胞沿着原有血管腔增殖，肝终端小静脉和门静脉分支亦显示增殖，肿瘤细胞在肝血窦内增殖可导致进行的肝细胞萎缩，肝板断裂，血管腔增大形成大小不一的空腔，腔壁粗糙不平，内壁衬以肿瘤组织细胞，有时为息肉样或乳头状突出物，腔内充满凝血块和肿瘤细 片，肿瘤侵及肝终端小静脉和门静脉分支可导致这些血管的堵塞，此可解释为何肿瘤常易发生出血，梗死和坏死，有时肿瘤细胞密聚成小结节状实性团块，类似纤维肉瘤。

应用免疫组织化学技术可发现肿瘤细胞中Ⅷ因子相关抗原呈阳性。

在大多数病例中肿瘤可侵犯门静脉或中央静脉，这种情况多发生于肿瘤结节内，但亦可发生在远处的肝小叶，骨髓外造血灶常见，可因微血管溶血性贫血而继发铁质沉着，在胶质二氧化钍诱发的肝血管肉瘤中，容易见到胶质二氧化钍沉积于网状内皮细胞内或游离于汇管区，Glisson鞘膜或肝终端小静脉壁内，该沉积物无色，可折光，HE染色沉积物通常呈粉红和棕黄色，放射自显影可显示二氧化钍发出的α射线，表现为短的点状轨迹，能量分散X射线微量分析亦可测出钍元素，由二氧化钍，砷或氯乙烯引起的血管肉瘤，在非肿瘤组织中往往有肝硬化和纤维化，约1/3患者有特发性肝硬化，由明确致病因子引起的肿瘤与特发性肿瘤之间无形态学上的差别。

开始的主要症状是腹部疼痛或不适，其他常见的主诉有腹胀，迅速进展的肝衰竭，衰弱，食欲不振，体重减轻，起病方式有以下几种：

1.半数以上为不明原因的肝大，伴有一些消化道症状，以肝大，腹痛，腹部不适，乏力，恶心，食欲差，体重减轻，偶尔呕吐和发热等为主要症状，病程进展较快，晚期可有黄疸，腹水，腹水呈淡血性。

2.肿瘤破裂导致血腹引起急腹症的症状和与体征。

3.少数患者可有脾肿大，伴或不伴全血细胞减少。

4.常有肝外转移，多为血行播散，可有转移至肺，胰，脾，肾和肾上腺或骨骼等的症状和体征，以肺转移最为常见，症状持续1周至6个月，有的持续2年。

肝脏肿大，表面有结节，在部分患者肝脏表面可触及肿块，多数有触痛，肝脏表面有时可闻及动脉杂音，脾可肿大，腹水少见，但可呈血性腹水，病人往往伴有黄疸。

临床症状与体征无特异性，有氯乙烯接触史，常有白细胞，血小板减少，凝血酶原时间延长，肝功能异常，ALP升高，高胆红素血症，X线，CT，肝核素扫描发现肝占位和充盈缺损等变异，Burston提出3项诊断标准可供参考：

①病理形态似库普弗细胞;

②有血管形成倾向;

③有吞噬现象，诊断主要以肝活组织病理检查最为可靠。

(一)治疗　　

局限性结节不伴有肝硬化者，争取早期发现，早期手术切除，术后配合化疗和/或放疗。肝血管肉瘤的治疗并不令人满意，由于病人就诊时往往已属晚期，不能进行手术治疗。治疗可采用氟尿嘧啶(5-Fu)、长春新碱、环磷酰胺、甲氨蝶呤、多柔比星(阿霉素)行化疗和/或放疗，可延长生存期。如发生肿瘤破裂出血可考虑行选择性肝动脉栓塞术或外科手术止血。出现血小板减少时可输注血小板或冷沉淀等。　　

有条件者可行肝移植。　　

(二)预后　　

肝血管肉瘤生长迅速，恶性度高，病程发展快，肿瘤切除机会少，50%病人可发生远处转移，预后不良，未治疗的病人，大多数于6～12个月内死亡，死因常为恶病质或肝功能衰竭，亦可死于肿瘤破裂。　　

由于早期诊断困难，即使手术后，生存期一般也仅为1～3年。

由于本病的发生与接触有害化学物质和放射性物质有关，故应避免，职业性工作人员应做好自身防护。

诊断标准

1.临床表现。

2.实验室及其他辅助检查。

鉴别诊断

临床上肝血管肉瘤易与肝弥漫性毛细血管瘤相混淆，也很难与肝母细胞瘤相鉴别，在成年人肝血管肉瘤须与未分化肝细胞癌鉴别，前者如前述病理部分，瘤细胞质呈嗜酸性，后者呈嗜碱性，而且异质明显，多处取材可见癌细胞带有肝细胞性状，可资鉴别。

1.肝血管瘤

是肝脏最常见的良性肿瘤，可发生于任何年龄，但常在成人出现症状，女性多见，肿瘤可位于肝脏任何部位，常位于包膜下，多为单发(约10%为多发)，肿瘤直径多小于5cm，但亦可小至数毫米，也有个别大至30cm者，肿瘤直径小于5cm者多无症状，5cm以上者近半数有腹部不适，肝大，食欲不振，消化不良等症状，肝功能一般正常，超声波检查呈典型的边缘清晰的回声增强区，内部可见管道通入，大的肝血管瘤可见网状回声不均，有时可见钙化，CT造影剂增强或延迟扫描具特征性，主要表现先有肿瘤周边过度增强，逐渐向中心充填呈等密度，MRI扫描在SE序列T1加权像上，瘤灶呈边界清楚的类圆形低信号区，在T2加权像上瘤灶信号明显增强且均匀升高，而正常肝实质信号强度明显衰减，瘤/肝信号强度比明显增加，放射性核素肝血池扫描呈明显填充现象，由于肝血管瘤为良性病变，因此病人临床症状及体征均不明显，预后良好。

2.原发性肝癌

是我国常见恶性肿瘤之一，本病患者大多数有慢性肝炎，肝硬化病史，临床症状有肝区疼痛，乏力，纳差，消瘦等，肝脏呈进行性肿大，质地坚硬，表面及边缘不规则，常呈结节状，脾多肿大，腹水呈黄色或血性，黄疸可为肝细胞性或梗阻性，肝区可闻及血管杂音，部分病人可有转移灶的相应体征，如锁骨上淋巴结肿大，胸膜转移时出现胸腔积液或血胸，出现骨转移时可见骨骼表面向外突出，有时可出现病理性骨折，出现脊髓受压时可表现截瘫，颅内转移可出现偏瘫等病理性神经体征，实验室检查AFP增高是当前诊断肝细胞癌相对特异的标志物，借此可与肝恶性血管瘤鉴别，其他如影像学检查也可与肝恶性血管瘤鉴别。

本病约25%合并肝硬化，肿瘤破裂可致血腹，肝血管肉瘤易并发腹腔内和胃肠道出血，因肿瘤内存在分流可并发充血性心力衰竭，肝血管肉瘤患者由于血小板在肿瘤内积聚往往有血小板减少及凝血异常，血小板在肿瘤内大量消耗，可引起弥散性血管内凝血伴继发性纤维蛋白溶解和由于红细胞在肿瘤血循环内破裂引起微血管病性溶血性贫血。