高催乳素血症

高催乳素血症(hyperprolactimia)是最常见的腺垂体疾病，该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经，称为溢乳-闭经综合征，如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征;伴有垂体肿瘤者，即Forbes-Albright综合征;非产后又不伴有垂体肿瘤者则称del Castillo综合征，上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种，其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此，近来对这些综合征的名称已较少提及。

(一)发病原因

1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠(2～6am)期间，卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高，妊娠期血浆催乳素升高5～10倍，妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆，哺乳期妇女，血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍，胎儿和新生儿(≥28孕周～产后2～3周)血浆催乳素相当于母体水平，按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌，产褥期(4周内)血浆催乳素仍维持高水平，非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平，空腹，胰岛素性低血糖，运动，应激，性交时催乳素明显升高。

2.病理性高催乳素血症

(1)下丘脑-垂体病变：

①下丘脑非功能性肿瘤：包括颅咽管瘤，浸润性下丘脑病变肉瘤样病，组织细胞增生症，神经胶质细胞瘤和白血病。

②垂体功能性肿瘤：包括垂体腺瘤(80%分泌催乳素)，催乳素腺瘤(prolactinoma)，肢端肥大症(25%伴有高催乳素血症)，库欣综合征(肾上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血症)，催乳素细胞增生症(80%伴有高催乳素血症)。

③功能性高催乳素血症：多巴胺功能抑制所致，包括原发性空泡蝶鞍综合征(5%伴有闭经溢乳综合征)和继发性空泡蝶鞍综合征(10%伴有高催乳素血症)。

④炎症和破坏性病变：包括脑膜炎，结核，梅毒，放线菌病，损伤，手术，动-静脉畸形，肉芽肿病;垂体柄病变，损伤或肿瘤压迫。

⑤精神创伤，应激和帕金森病。

(2)甲状腺和肾上腺疾病：包括原发性和继发性甲状腺功能减退，假性甲状旁腺功能减退，桥本甲状腺炎，肾上腺疾病，包括慢性肾病，艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。

(3)异位催乳素分泌综合征：包括未分化型支气管肺癌，肾上腺癌和胚胎癌。

(4)多囊卵巢综合征。

(5)妇产科手术和局部刺激：包括人工流产，侵蚀性葡萄胎或死胎引产后，子宫切除术，输卵管结扎术，卵巢切除术，乳房局部刺激，包括乳头炎，皲裂，胸壁外伤，带状疱疹，结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。

(6)促进催乳素分泌的药物：

①麻醉药物：包括吗啡，美沙酮，蛋氨酸脑啡肽。

②精神病药物：包括吩噻嗪类，包括氟哌啶醇，氟非那嗪，氯丙嗪等，三环抗抑郁药物，阿肽，氯二氮革类，苯丙胺和地西泮。

③激素类药物：包括雌激素，口服避孕药，促甲状腺激素释放激素(TSH-RH)。

④抗高血压药物：包括甲基多巴，利血平，维拉帕米(异搏定)。

⑤影响多巴胺代谢和功能药物：包括：A.多巴胺受体拮抗药，包括吩噻嗪，氟哌啶醇，甲氧氯普胺，吗丁啉，哌迷清(匹莫齐特);B.多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛(苯异喹胺);C.多巴胺降解剂，包括利血平，甲基多巴;D.多巴胺转化抑制剂：阿肽。

⑥单胺氧化酶抑制剂。

⑦苯二氮革类衍生物：包括二苯嗯唑氮革类，氨甲酰氮革，因忽顿，丙咪嗪，阿密替林，苯妥因，地西泮，氯硝西泮。

⑧组胺和组胺H1，H2受体拮抗药：包括5羟色胺，安非他明等，H1受体拮抗药，包括氯苯甲嗪，吡苄明，H2受体拮抗药甲氰脒胍。

⑨止吐药物：包括舒必利，丙嗪(普马嗪)，奋乃静。

⑩其他：赛庚啶。

(二)发病机制

垂体催乳素(PRL)的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制，故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤，放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加，从而引起高PRL血症，一些垂体疾病(如炎症等)若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体PRL细胞的多巴胺减少而引起高PRL血症，某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤，ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症，TRH具有很强的刺激PRL分泌的作用，而甲状腺激素则能轻度地抑制PRL细胞对TRH的反应，故原发性甲减时可出现高PRL血症，30%～80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高PRL血症，原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快，肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高PRL血症，一些胸部和乳房疾病如胸腔手术，胸部带状疱疹，乳腺炎等也可引起高PRL血症，一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL，产生高PRL血症，不过极为罕见。

1.一般表现

(1)月经失调：原发性闭经占4%，继发性闭经占89%，月经稀发，月经过少占7%，功能失调性出血和黄体功能不全占23%～77%。

(2)溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%，肿瘤型中为70.6%，单纯溢乳为63%～83.5%，溢乳为显性或挤压乳房时出现，为水样，为浆液，或为乳汁，乳房多正常。

(3)不孕发生率70.7%，可为原发性或继发性不孕，与无排卵，黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征(LUFS)相关。

(4)低雌激素血症和高雄激素血症：雌激素降低引起潮红，心悸，自汗，阴道干涩，性交痛，性欲减退等，雄激素升高引起中度肥胖，脂溢，痤疮和多毛。

(5)视力和视野变化：垂体肿瘤累及视神经交叉时，可引起视力减退，头痛，晕眩，偏盲和失明，以及脑神经Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ功能损害，眼底水肿和渗出。

(6)肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，黏液性水肿见于合并甲低时，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。

2.临床分型

(1)肿瘤型高催乳素血症：占高催乳素血症的71.61%，其中催乳素腺瘤占46%，微腺瘤占66%，巨腺瘤占34%，少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤，多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml，部分垂体腺瘤可自然消退。

(2)产后型高催乳素血症：占高催乳素血症的30%，发生于妊娠，分娩，流产，引产后3年内，血浆催乳素轻度升高，患者月经稀发，月经失调，溢乳，治疗预后较好。

(3)特发型高催乳素血症：少见，多为精神创伤，应激因素相关，部分为极微小腺瘤。

(4)医源性高催乳素血症由医源性因素或药物所引起，多为其他疾病(如甲状腺功能减退)所致，祛除病因后可自然恢复。

(5)潜在性高催乳素血症(OHP)也称为隐匿型高催乳素血症。

(一)治疗

1.抗催乳素药物：抗催乳素包括溴隐亭，长效溴隐亭，硫丙麦角林，卡麦角林，特麦角脲，甲麦角林，喹那角林(诺果宁)和麦角乙脲。

(1)溴隐亭疗法：溴隐亭为半合成麦角碱衍生物，多巴胺受体激动药，澳隐亭通过增强多巴胺受体功能，促进下丘脑PRI-IH生成和分泌，抑制垂体PRI生成，溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长，抑制垂体PRI，GH，TSH和ACTH分泌。

溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症，也是治疗垂体腺瘤首选药物，口服剂量为2.5～5.0mg/d，溴隐亭口服后1～3h，血药浓度达到高峰，抑制催乳素分泌作用维持14h，1次口服溴隐亭2.5mg，约90%患者催乳素降低，1/3患者催乳素降至正常，不能耐受口服者可采用阴道用药。

溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳，恢复月经，促进排卵和妊娠，非肿瘤型高催乳素血症平均治疗时间为12个月，肿瘤性高催乳素血症，溴隐亭平均治疗时间为47个月，单因素和多因素分析发现，治疗效果与年龄，性别，溴隐亭开始剂量，治疗时间长短，肿瘤大小，治疗期间妊娠，以前放疗之间存在相关性。

肿瘤性高催乳素血症溴隐亭治疗后，80%～90%垂体微腺瘤缩小，10%～20%永久性消退，多出现于治疗开始的前几周内，停用溴隐亭后，肿瘤复发率为35%，虽无证据表明溴隐亭有致畸作用，也不影响妊娠转归，但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。

溴隐亭治疗1年，11%微腺瘤妇女，催乳素和月经功能永久性恢复正常，治疗2年，垂体肿瘤的永久性消退率为22%，虽然大剂量溴隐亭(10mg/d)疗效优于低剂量，但副反应率较高难以耐受，溴隐亭(5～12.5mg/d)可引起50%垂体巨腺瘤缩小，其中2/3发生治疗前6周内，1/3于治疗6个月后才缩小，溴隐亭治疗的排卵率，妊娠率，剂量和疗效详见抗催乳素节。

(2)卡麦角林：为长效，高效抗催乳素制剂，临床疗效和耐受性良好，卡麦角林与多巴胺受体D2有高度亲和力，直接抑制垂体催乳素分泌细胞，降低催乳素分泌，治疗剂量范围为0.25～1.0mg/周，先从小剂量0.25mg开始，每周2次，4周后改为1mg，每周2次，服药后2～3h，血药浓度到达高峰，血浆半衰期为65h，卡麦角林治疗后，80%患者催乳素降至正常，排卵率为72%，溢乳停止率90%，血浆催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药，临床观察表明，卡麦角林疗效和耐受性均优于溴隐亭，是治疗高催乳素血症首选，安全和有效的新一代药物。

卡麦角林明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失，可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤，临床资料表明，虽然卡麦角林对妊娠无不良影响，但治疗过程中一旦恢复排卵，应于希望妊娠前一个月停止治疗。

(3)奎那角林(诺果宁)：是一种非麦角碱类多巴胺能激动药，是新一代特异，高效，长效抗PRL药物，血浆半衰期为22h，CV205～502作为强力多巴胺受体(D1，D2)激动药，在下丘脑-垂体轴PRL细胞水平，通过增强多巴胺受体功能，抑制PRL，生成，作用强而持久，耐受性良好，副反应轻微，大剂量时可出现头痛，头晕，恶心，呕吐等，对心，肺，肝，肾，血液功能无不良影响，病人对奎那角林耐受性良好，因不良反应停药几率为7%，优于溴隐亭。

奎那角林用于治疗对溴隐亭不能耐受，治疗无效和复发者，剂量范围为0.04～0.1mg/d，治疗作用与剂量相关，如口服0.04mg/d，PRL降低>50%，持续8h;口服0.06mg/d，PRL降低66%，持续24h，36h仍降低47%，睡眠PRL峰消失，奎那角林抑制TSH合成和释放，但不影响FSH，LH，T，和肾上腺轴功能，奎那角林增加GH-RH的释放，而抑制GH-IH释放，服药后血浆GH暂时性升高，但夜间GH仍正常。

奎那角林治疗应从小剂量开始，头3天每天0.025mg，后3天0.050mg/d，以后改为0.075mg/d，然后根据治疗反应调整剂量，在3个月达0.1mg/d，多数病人在治疗1个月后催乳素开始降低，病人耐受性良好。

奎那角林治疗后，垂体巨大腺瘤体积平均缩小324mm3(46%)，微腺瘤缩小73mm3(57%)，巨大腺瘤血浆催乳素平均降低163μg/L(65%)，微小腺瘤平均降低113μg/L(73%)，法国27个医学中心，107例观察发现，明显临床疗效多出现于治疗2年后，Schultz(2000)治疗观察发现(50例，剂量100μg/d，平均治疗31.6个月)，催乳素恢复正常率，非肿瘤性高催乳素血症为82%，微腺瘤为73%，巨腺瘤为67%，肿瘤体积缩小率，微腺瘤为55%，巨腺瘤为75%，视力改善或恢复正常，妊娠率为26%，Nobels(2000)发现，大剂量喹那角林并不能有效地抑制垂体非功能性肿瘤的生长，其作用可能与肿瘤存在多巴胺受体表达相关。

Di Sarno(2000)先应用喹那角林(0.075～0.6mg/d，12个月)，后应用卡麦角林(0.5～1.5mg/次，每周2次，12个月)，催乳素恢复正常率，微腺瘤为100%，巨腺瘤为87.5%，肿瘤体积缩小率80%以上者，微腺瘤为21.7%，巨腺瘤为25%，所有患者在停用喹那角林后15～60天复又出现高催乳素血症，两种药物的耐受性良好，喹那角林治疗的第1周部分患者可出现恶心和体位性低血压，但于治疗的第3周症状自然消失。

(4)硫丙麦角林：为新一代安全，价廉，耐受性良好的抗催乳素药物，是治疗垂体巨大腺瘤的首选药物，剂量为0.05～0.5mg/d，治疗12个月(3～36个月)，PRL降低88%，垂体肿瘤缩小25%者86%，缩小50%以上者77%，缩小75%以上者45%，多数患者视野恢复正常(Orrego，2000)。

2.促排卵治疗：适用于高催乳素血症，无排卵性不孕，单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者，即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：

(1)溴隐亭-CC-hCG。

(2)溴隐亭-hMG-hCG。

(3)GnRH，脉冲疗法-溴隐亭等，综合疗法可以节省抗催乳素药物，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。

3.手术治疗：适用于巨腺瘤出现颅内压迫症状，溴隐亭治疗无效，巨大腺瘤，嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者，现行的经蝶显微手术，安全，方便，易行，疗效类似于溴隐亭疗法，手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效，手术缺点是，垂体肿瘤无明显包膜，边界不清楚，手术不易彻底或损伤，引起脑脊液鼻腔瘘和术后垂体功能减退，值得注意的是，术前应用溴隐亭治疗虽可缩小肿瘤，但可引起肿瘤纤维化，硬化和周围组织粘连，不利于手术分离和切除，因此如确定手术，术前可暂不用药，术后再补充药物或放射治疗。

显微外科手术切除垂体催乳素腺瘤死亡率低于0.5%，术后暂时性糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和医源性甲状腺功能减退低于2%，微腺瘤术后催乳素和排卵恢复正常几率为65%～85%，巨腺瘤则为20%～40%，视野恢复正常者占85%。

4.放射治疗：适用于下丘脑-垂体系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者，目前多采用先进的立体聚焦放射治疗方法包括：深部X线，γ，60Co，α粒子和质子射线，核素90Y，198Au垂体植入等。

(二)预后

1.应用药物治疗的预后

(1)排卵率和妊娠率：国内54家医院1579例高催乳素血症溴隐亭(2.5～10mg/d，1～12个月)治疗观察表明：月经重建率为95%(范围72%～100%)，排卵率为73%(范围60%～100%)，妊娠率为70%(范围32%～100%)，多发生于治疗后6个月内。

Turkalj(1982)1410例垂体微腺瘤妊娠后，流产率为11%，异位妊娠率为0.7%，双胎率为1.8%，微小畸形率为2.5%，巨大畸形率为1%，与正常妊娠妇女相似，200例溴隐亭新生儿的随访未发现溴隐亭对婴幼儿发育有不良影响。

(2)对妊娠和胎儿的影响：因溴隐亭可穿过胎盘进入胎儿体内抑制胎儿垂体催乳素分泌，因此垂体腺瘤治疗妊娠后应停用溴隐亭，分娩后如出现肿瘤压迫症状(视野变化和头痛)可恢复溴隐亭治疗，Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血症患者观察发现，溴隐亭治疗后妊娠足月分娩率为85%，流产率为11%，早产率为2%，多胎率为1.2%，妊娠后，85%患者催乳素恢复正常，产后血浆催乳素高于分娩前者为3%，催乳素恢复正常者为13%，产后肿瘤无变化者为84%，改善者为9%，恶化者7%，产后开始哺乳对肿瘤无不利影响。

(3)妊娠转归：国内外82家医院2648例溴隐亭观察表明：流产率为10.9%(0%～32%)，宫外孕率为0.3%(0%～1.1%)，葡萄胎率为0.3%(0%～4.9%)，早产率为1.9%(0%～11.8%)，足月产率84.6%(0%～100%)，先天畸形率0.9%(0%～11.8%)，多胎妊娠率为1.2%(0.5%～17.6%)。

(4)产褥期变化：恢复至妊娠前水平者为83.3%(72%～91.4%)，恢复正常者为13.3%(8.6%～20.0%)，较产前明显升高者为3.3%(0%～8%)，产后症状改善者为68%，无变化者为32%，产后蝶鞍无变化者为84.1%(44.4%～94.3%)，症状改善者为9.1%(2.8%～33.3%)，症状恶化者为6.8%(2.8%～22.2%)。

2.应用手术治疗的预后：垂体腺瘤手术预后与肿瘤大小，病理类型和手术彻底性相关，据Ciric(1997)3172例垂体肿瘤蝶窦显微手术随访发现，术后继发垂体前叶功能减退者为1.94%，尿崩症17.8%，脑脊液瘘3.9%，视神经损害1%，病死率0.9%，术后糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和全垂体功能减退发生率≤2%，微腺瘤的月经恢复和排卵率为65%～85%，巨腺瘤为20%～40%，85%患者视野恢复正常，15%仍有视觉或视野缺损，微腺瘤手术治愈率为80%，巨腺瘤为30%，晚期复发率为20%。

垂体肿瘤显微手术切除后，催乳素水平均降低89.2%～96.4%，微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分别为86%和64%，女性和男性分别为70%和69%，性功能改善率，女性和男性分别为82%和57%，女性和男性巨大腺瘤缩小率分别为45%±2%和52%±24%，微腺瘤分别为44%±31%和38%±29%，视野缺损消失率分别为61%和71%，两性治疗成功率相似。

3.对高催乳素血症应注意对其长期随访，小部分患者甚至10～20年后出现垂体瘤。

4.对特发性高催乳素血症，催乳素轻微升高，月经规律，卵巢功能未受影响，无溢乳且未影响正常生活时，可不必治疗，但应定期复查，观察临床表现和PRL的变化。

治疗原发性疾病(垂体肿瘤，甲状腺功能减退和库欣综合征);尽量避免不良精神刺激;减少或避免应用升高催乳素药物。

1.催乳素正常的溢乳症

有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的溢乳症(normoprolactinaemic lactorrhea)，催乳素正常的溢乳症并不少见，据国外资料显示：女性溢乳症中28%～55%血PRL水平正常，催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱(约1/3)，一些病人的溢乳与正常的妊娠，哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间，另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明，目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常;也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致，但上述观点迄今没有得到证实，目前，多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致，至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关，Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳(口服避孕药所致者的形成机制与此相似)，有人使用小剂量的溴隐亭(虽然血PRL水平正常)，使血PRL水平降至正常低限，溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。

催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。

2.高PRL血症病因的鉴别

在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断，首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起，其次应测定肝，肾功能，以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起，TSH，T3，T4的测定是必要的，如TSH，T3，T4均显著升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症;如TSH升高而T3，T4降低，可能为原发性甲减引起的高PRL血症，同时应测定血GH，ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症，FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。

垂体CT，MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义，一般来说，如CT，MRI有阳性发现，血PRL水平超过9.1nmol/L(200ng/ml)，则PRL瘤的诊断可以确立，血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上，而微腺瘤则多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下，如血PRL水平仅轻至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT，MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。

近年，有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效，一般来说，可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。

高PRL血症还可引起明显的骨质疏松，原因可能为雌激素水平的下降，但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响，有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。