急进性肾小球肾炎

急进性肾小球肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis，RPGN)，是一组病情发展急骤，由血尿，蛋白尿迅速发展为少尿或无尿直至急性肾功能衰竭的急性肾炎综合症。

(一)发病原因

本病有多种病因，一般将有肾外表现者或明确原发病者称为继发性急进性肾炎，如继发于过敏性紫癜，系统性红斑狼疮等，偶有继发于某些原发性肾小球疾病，如系膜毛细血管性肾炎及膜性肾病患者，病因不明者则称为原发性急进性肾炎，这类疾病是此处描述的重点，原发性急进性肾炎约半数以上患者有上呼吸道前驱感染史，其中少数呈典型链球菌感染，其他一些病人呈病毒性呼吸道感染，本病患者有柯萨奇病毒B5感染的血清学证据，但流感及其他常见呼吸道病毒的血清滴度无明显上升，故本病与病毒感染的关系，尚待进一步观察，此外，少数急进性肾炎患者有结核杆菌抗原致敏史(结核感染史)，在应用利福平治疗过程中发生本病，个别肠道炎症性疾病也可伴随本病存在，其多种病因分类如下：

1.原发性肾小球疾病

2.特发性新月体肾小球肾炎(本病)

(1)第Ⅰ型：抗肾小球基底膜抗体型(不伴肺出血)。

(2)第Ⅱ型：免疫复合物型。

(3)第Ⅲ型：微量免疫球蛋白沉积型(其中70%～80%为小血管炎肾炎或称ANCA阳性肾炎)。

3.膜增殖性肾炎

(1)膜性肾病。

(2)IgA肾病。

(3)继发性肾小球疾病。

4.Goodpasture综合征(肺出血-肾炎综合征)

5.感染后肾炎

(1)链球菌感染后肾炎。

(2)心内膜炎后肾炎。

(3)败血症及其他感染后肾炎。

6.继发于其他系统疾病

(1)紫癜性肾炎。

(2)狼疮性肾炎。

(3)多发性大动脉炎。

(4)Wegener肉芽肿。

(5)硬皮病。

(6)冷球蛋白血症。

(7)其他：某些化学毒物亦可能是急进性肾炎(抗基底膜抗体型)的病因，其中以各种烃化物的污染与本病发生关系密切，应用青霉胺-D后可发生本病，可能与多克隆B细胞激活使自身抗体形成有关，降压药肼屈嗪诱发本病的病例亦有报告，免疫遗传易感性与本病可能有关，HLA-DR2见于85%以上Ⅰ型患者;而Ⅱ型DR2，MT3及BfF频率增高。

(二)发病机制

急进性肾炎根据免疫病理可分为3型，其发病机制各不相同。

1.抗肾小球基底膜(GBM)抗体的沉积(Ⅰ型)

约30%以上的RPGN患者GBM有线性免疫球蛋白沉积，主要成分为IgG，偶为IgA，常伴C3，有人观察到C3可呈颗粒状沉积，并伴电镜下电子致密物沉积，循环抗GBM抗体阳性。

动物实验研究证明，注射抗GBM成分的抗体，可引起实验动物肾小球(GBM)上IgG呈线条状沉积，并导致严重的病理过程，快速发生RPGN，本病的抗原是GBM成分，GBM抗原与肾小球基底膜(TBM)和肺基底膜抗原有交叉性，抗GBM抗体同样可引起肾间质损伤和肺出血(Goodpasture综合征)。

2.肾小球免疫复合物的沉积(Ⅱ型)

本病患者约30%血清免疫复合物可呈阳性，免疫检查可见肾小球毛细血管襻和系膜区颗粒样免疫球蛋白沉积，其主要成分为IgG，IgM，偶有IgA和C3，本型与抗原(感染性或自身抗原)抗体形成的循环免疫物和(或)原位免疫复合物有关。

3.中性粒细胞和中性粒细胞胞质自家抗体(Ⅲ型)

本型患者的肾小球毛细血襻缺乏免疫沉积，但有明显的局灶节段性坏死和多形核白细胞渗出，血管炎相关性肾炎患者，血清检查常见抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性，ANCA可以识别中性粒细胞膜表面(蛋白酶3)，使中性粒细胞激活，后者可释放溶酶体酶，弹性酶和活性氧自由基使GBM降解;ANCA可导致中性粒细胞酶活性增加，介导细胞免疫反应，故ANCA的改变与病情活动密切相关。

4.细胞免疫介导的机制

约1/3的RPGN患者缺乏肾小球免疫复合物的沉积，此类RPGN患者肾小球及肾间质有大量单核巨噬细胞和T淋巴细胞浸润，T细胞与巨噬细胞浸润常呈一致性，主要是CD4 ，CD8 及IL-2受体 细胞，实验证明肾小球细胞浸润的程度与蛋白尿的多少相一致，在耗竭巨噬细胞或CD8 T细胞后，可使蛋白尿减轻，并预防肾组织损害的发生，发展，此外患者外周血淋巴细胞对GBM呈迟发性过敏反应，也提示细胞免疫介导机制的存在。

综上所述，本病是一组由多种病因和不同发病机制引起的包括多种疾病的综合征，新月体形成的基本机制与肾小球基底膜穿破有关，抗GBM抗体和免疫复合物介导的免疫反应及多形核白细胞和巨噬细胞浸润，造成GBM损伤，血中蛋白成分(纤维蛋白原和纤维蛋白等)及血管中的单核巨噬细胞大量逸出至肾囊，后者为组成新月体的细胞成分之一，且对纤维蛋白沉积起着关键作用，新月体细胞于1～2天开始表达胶基因，同时间质的成纤维细胞通过断裂的肾囊进入，分泌胶原蛋白形成纤维化。

本病为一少见疾病，约占肾活检病例2%，好发年龄有青年及中老年两个高峰，如儿童发生RPGN，多为链球菌感染后肾炎，患者发病前常有上呼吸道感染症状，部分患者有有机溶剂接触史，心肌梗死或肿瘤病史，本病好发于春，夏两季，多数病例发病隐袭，起病急骤，临床表现为急进型肾炎综合征，部分患者呈肾病综合征的表现，如水肿，少尿，血尿，无尿，蛋白尿，高血压等，并迅速进展为尿毒症;发展速度最快数小时，一般数周至数月，患者全身症状严重，如疲乏无力，精神萎靡，体重下降，可伴发热，腹痛，皮疹等，继发于其他全身疾病如系统性红斑狼疮等，可有其原发病的表现。

本病在临床上通常表现为急进性过程，多数病人在发热或上呼吸道感染后出现急性肾炎综合征即水肿，尿少，血尿，蛋白尿，高血压等，病情发展很快，起病数天内即出现少尿及进行性肾功能衰，部分患者起病相对隐袭缓慢，病情逐步加重，如以严重的血尿，突出的少尿及进行性肾功能衰竭为表现者应考虑本病，凡怀疑本病者应尽早肾活检，如50%肾小球有新月体形成，诊断则可成立，因本病是由不同病因引起的综合征，确定原发病因具有极为重要的临床意义，应根据临床表现结合肾活检病理及实验室检查确定诊断并明确病因，RPGN的诊断要点：

①临床上有急进性肾炎综合征的临床表现;

②肾活检病理有大量肾小球新月体形成(>50%);

③除外其他原发性肾小球疾病;

④除外继发性肾小球疾病，须排除的疾病有：

1.非肾小球损害引起的急性少尿或少尿性肾衰

(1)急性肾小管坏死：本病有以下特点：

①常有明确的发病原因，如中毒因素，休克，挤压伤，异型输血等;

②尿少且尿比重低于1.010，尿钠>20mmol/L，可见特征性大量肾小管上皮细胞。

(2)急性间质性肾炎：伴血尿时出现的肾功能不全易与急进性肾炎混淆，但常伴发热，皮疹，嗜酸性粒细胞增高等过敏表现，白细胞尿，尿中嗜酸性粒细胞增高，肾活检病理可进一步鉴别。

(3)肾后性肾衰：常见于肾盂或输尿管双侧结石，或一侧无功能肾伴另侧结石梗阻，膀胱或前列腺肿瘤压迫梗阻等，超声波检查，X线平片，膀胱镜逆行肾盂造影等可进一步鉴别病因。

(4)血栓性微血管病：包括血栓性尿毒症，血栓性血小板性紫癜(ITP)，急性产后肾衰，恶性高血压等，这组疾病共同特点是具有急性肾功能不全以及微循环溶血的表现，通常伴有血小板减少，破碎红细胞及其他溶血性贫血的实验室检查异常，肾活检呈特殊的血管病理改变。

2.继发性急进性肾炎

较常见的有狼疮性肾炎，过敏性紫癜性肾炎，IgA肾病，Wegner肉芽肿及肺出血-肾炎综合征，另外膜性肾病，Alport’s综合征，淋巴瘤等导致急性肾炎也有报道，上述疾病均有原发疾病的相应表现，明确诊断要有肾活检帮助，由于RPGN病情进展迅速，要尽快明确诊断，肾活检的禁忌证应相应放宽，争取尽早诊断和及时治疗，肾血清学检查及免疫病理对其鉴别诊断有意义。

本病一旦明确诊断，应进一步判定其免疫类型，病情发展阶段，病变程度，以便选择合理治疗和评价预后，本病可分为3种类型，其鉴别要点见。

(一)治疗　　

本病起病急，病程进展快、恶化迅速，病死率极高。原则为尽早诊断，充分治疗，和进行针对性的联合治疗。要区别对待急性和慢性肾小球损伤。大量新月体形成和纤维素样坏死，提示病变处于活动期，应予积极治疗，纤维性新月体和肾间质纤维化，提示病变进入慢性期，应注意保护肾功能;伴有全身症状的应选用环磷酰胺和甲泼尼龙(甲基强的松龙)尽快控制症状。　　

1.急性期治疗　　

急性期治疗关键在于尽早诊断并及时给予针对免疫反应及炎症过程的强化抑制措施，能有效控制疾病进展，降低病死率。据报告，急进性肾炎339例应用免疫炎症强化抑制剂治疗前73%死亡或肾脏死亡(依赖透析而存活)。而治疗后5年存活率(不依赖透析)达60%～80%，其中一组42例中32例(76%)治疗后有改善，因此提示现代治疗措施有效。具体治疗方法如下：　　

(1)冲击疗法：　　

①皮质激素与免疫抑制药：在类固醇激素及细胞毒药物常规治疗基础上加用甲泼尼龙冲击治疗，即甲泼尼龙1g或(15～30mg/kg)溶于5%葡萄糖液150～250ml中，在1～2h内静脉滴注，1次/d，3次为一疗程，间隔3～4天再重复1～2个疗程，治疗期间及治疗后以泼尼松(强的松)1～2mg/(kg·d)隔天顿服维持治疗。此疗法应用于血肌酐低于707µmol/L(8mg/dl)时，否则过晚会影响疗效。甲泼尼龙冲击治疗比单纯口服泼尼松(强的松)及细胞毒类药疗效明显，尤其对Ⅱ型及Ⅲ型疗效更好，其中70%病人可以脱离透析，维持正常肾功能两年以上，但对Ⅰ型疗效不明显。联合使用环磷酰胺(CTX)大剂量冲击疗法可使疗效增强，肾功能好转，尿蛋白减少和细胞新月体数量减少。环磷酰胺(CTX)用量0.5～1g/m2体表面积，每月1次，共6～12次。甲泼尼龙500～1000mg/d，共3天，其后口服泼尼松(强的松)60～100mg/d，3个月后渐减为30mg/d，再逐渐撤下。　　

②血浆置换疗法：本疗法是通过放出病人大量抗凝全血后，用离心分离或大孔径纤维膜超滤，分离出其中的血浆与血球，并将血浆去除，每次2～4L，每天或隔天一次，然后补充等量健康新鲜血浆或其他代用品。本法可去除循环中的抗原、抗体、免疫复合物及炎症介质，增强网状内皮系统吞噬功能，改善机体内环境稳定性，有利于病情恢复。血浆置换疗法Ⅰ型疗效较好，特别是Ⅰ型疾病早期，在未发展到少尿性肾功能衰竭，血肌酐<530μmol/L(6mg/dl)之前开始治疗，可使循环中抗体于1～2周内消失，大部分病情可获好转。应用此疗法时，须同时应用类固醇激素及细胞毒药物，以防止病情复发。常用药为泼尼松(强的松)60mg/d，环磷酰胺3mg/(kg·d)或硫唑嘌呤2mg/(kg·d)。50岁以上患者免疫抑制药应减少剂量。　　

③四联疗法：糖皮质激素、细胞毒药物、抗凝与抑制血小板聚集药物联合使用。具体方法：A.肝素加入5%葡萄糖液250～500ml中滴入，以凝血酶原时间延长1倍为调节药量指标，全天总量5000～20000U，5～10天后改口服抗凝药如华法林等。B.抗血小板聚集药物如双嘧达莫(潘生丁)、阿司匹林、磺吡酮(苯磺唑酮)。C. 环磷酰胺(CTX)或硫唑嘌呤，环磷酰胺(CTX)可用冲击治疗或硫唑嘌呤2mg/(kg·d)。D.泼尼松(强的松)60mg，1次/d，或用甲泼尼龙冲击治疗。有报告称上述疗法对利尿及保护肾功能及改善预后效果良好。由于在本病的发病过程中，裂解的纤维蛋白原转换为纤维蛋白多肽，作为单核细胞的化学趋化物在新月体形成过程中起着重要作用，因此四联疗法又称鸡尾酒疗法的应用具有一定的理论基础。　

④肾移植：移植后再复发是本病(特别是Ⅰ型)应注意的问题。Ⅰ型中移植后复发率达10%～30%。因此，应在病情稳定后半年再进行肾移植。Ⅰ型病儿应监测血抗GBM抗体滴度，降至正常后再继续前述药物数月，可使复发率减低至10%以下。同样对Ⅲ型亦应监测血ANCA水平决定停药及移植时机。　　

2.复发与加重的治疗

本病中Ⅰ型和Ⅲ型常有临床缓解后病情再次复发者，这种情况可在数月或数年内发生。复发后重复上述治疗仍能再次缓解。治疗过程中病情加重常与感染有关，应积极祛除感染灶并控制感染。　　

3.慢性期治疗　　

本病活动期病变可以控制，但不能阻止其病变向慢性化(肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化)发展。对于本病慢性期的判断，不能仅靠病程长短，也不取决于临床是否出现少尿及肾衰，因为有的病人在数周内就发展至终末期肾衰，临床表现与病理改变也不一致。因此，是否进入病程慢性期，取决于病理改变中慢性变化是否占优势。慢性期治疗的具体方法是：　　

(1)停止对免疫性炎症的抑制治疗：慢性期病人长期大量应用免疫抑制药物副作用严重，此时一般应注意降低肾小球滤过压、尽可能保护残余肾功能。但Ⅲ型病人在已发生部分慢性病变时，继续使用强化治疗仍可能取得一定疗效。　　

(2)血液透析：应尽早实施血液透析治疗，急性期血肌酐>530μmol/L(≥6mg/dl)时与免疫抑制治疗同时进行，血液透析不仅为免疫抑制治疗“保驾” 还能为诊断及治疗创造条件。如病情进入慢性期，肾功能已无法恢复，则必须长期依赖血液透析治疗。　　

(3)肾移植：慢性期须长期依赖血液透析治疗的病人应考虑进行肾移植。　　

肾移植应在病情稳定半年后进行。本病肾移植后易复发，尤其是Ⅰ型复发率达10%～30%。Ⅰ型患者应监测血抗GBM抗体滴度，待其降至正常后再继续用药数月，复发率可降至10%以下。对于Ⅲ型应监测ANCA水平以决定停药及移植时机。　　

(二)预后　　

本病预后不良。影响预后的因素有：

①病理变化情况，严重而广泛的肾小球硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及小动脉硬化者预后差。

②疾病类型：抗GBM型(Ⅰ型)预后较Ⅱ、Ⅲ型均差，后二者部分对治疗反应较好，肾功能可稳定在一定程度。

③其他：组织相容抗原HLADR2和B7同时出现的抗GBM肾炎(Ⅰ型)病情严重。免疫病理染色肾小管IgG着染者预后不佳。临床上呈缓慢起病的肾病综合征患者，预后不良。

1.注意休息，避免劳累，预防感染，饮食以低蛋白为主，注意补充维生素，避免应用损害肾脏的药物。

2.在药物治疗期间，每1～2周门诊复诊，观察尿常规，肝，肾功能，生长发育情况，以指导疗程的完成。

3.活动性病变控制后及疗程完成后，应重复肾活检，评价肾组织病理改变情况，观察是否存在慢性化倾向，以便及时采取措施。

总之，注意保护残存肾功能，纠正使肾血流量减少的各种因素(如低蛋白血症，脱水，低血压等)以及预防感染，都是预防中不可忽视的重要环节。

本病一旦明确诊断，应进一步判定其免疫类型，病情发展阶段，病变程度，以便选择合理治疗和评价预后，本病可分为3种类型，其鉴别要点见。

鉴别诊断

1.非肾小球损害引起的急性少尿或无尿性尿毒症

(1)急性肾小管坏死：本病有以下特点：①常有明确的发病原因，如中毒因素(药物，鱼胆中毒等)，休克，挤压伤，异型输血等;②病变主要在肾小管，故尿少而且尿比重低于1.010，肾小管回吸收钠功能受损，尿钠常超过20～30mEq/L，可见特征性的大量肾小管上皮细胞。

(2)尿路梗阻性肾衰竭(肾后性尿毒症)：常见于肾盂或输尿管双侧性结石，或一侧无功能肾伴另侧结石梗阻，膀胱或前列腺肿瘤压迫或血块梗阻等，本病特点为：

①原来尿量正常，突然骤减以至无尿者。

②有肾绞痛或明显腰痛史。

③超声波检查发现膀胱或肾盂积水;X线平片可有结石及肾脏增大;核素肾图有排泌段障碍。

④膀胱镜及逆行肾盂造影可发现梗阻病损与部位。

(3)急性间质性肾炎：亦可以急性肾功能衰竭起病，但常伴发热，皮疹，嗜酸性粒细胞增高等过敏表现，尿中嗜酸性粒细胞增高，常可查出药物过敏等原因。

(4)肾髓质坏死(肾乳头坏死)：多见于糖尿病或长期服用止痛药发生泌尿系感染的患者，在少尿，无尿及尿毒症发生前，先有暴发性肾盂肾炎及菌血症的表现(高热，腰痛，脓尿)，尿沉渣可见脱落的组织片块，静脉肾盂造影有助鉴别。

(5)双侧肾皮质坏死：见于高年孕妇后期，尤其是合并胎盘早剥者或各种严重感染，脱水之后亦有发生，本病是由于反射性小动脉收缩所致，病史及肾活检有助鉴别。

(6)急性肾静脉血栓：有引起血液浓缩，血小板黏性增高的病史;伴有严重的背痛，腹痛及消化道症状;超声波及肾扫描可见肾脏明显增大;肾静脉造影可以确诊。

(7)肾动脉栓塞：发生于老年人，有动脉硬化表现或肾动脉损伤史。

(8)血栓性微血管病：如溶血性尿毒症综合征，血栓性血小板减少性紫癜，恶性高血压等，这一类疾病的临床特点是微血管病性溶血(贫血，血涂片可见破碎的头盔状红细胞)及血小板减少，病理形态改变有助确诊。

(9)肾动脉粥样斑块栓塞：见于老年高脂血症动脉粥样硬化病人，呈急性肾衰伴血尿，低补体血症及嗜酸性粒细胞增多，确诊要靠肾活检。

2.继发性急进性肾炎

(1)狼疮性肾炎：临床常有全身多系统损害，实验室检查有抗核抗体等多种自身抗体阳性，活动期血清IgG增高，ds-DNA增高，补体C3下降，病理可呈新月体型肾炎，严重弥漫性增生伴血管病变，有时发现白金耳样改变及苏木精小体，严重时有纤维素血栓与明显的肾小管间质炎症，免疫荧光检查呈“满堂亮”。

(2)紫癜性肾炎：临床有皮肤，关节，胃肠道，肾脏受累的过敏性紫癜表现，有时血清学检测可发现IgA增高;病理损害较重时呈局灶节段肾小球坏死，毛细血管腔内小血栓形成伴纤维素沉着，表现为小新月体者并不少见，严重者常伴肾小管萎缩，间质炎细胞浸润，甚至间质纤维化;免疫病理有IgA及C3颗粒样沉积。

(3)肺出血肾炎综合征：2/3的病人肺出血在肾炎之前，咯血伴咳嗽发热，多数病人有X线异常及贫血;肾脏损害中血尿为主要表现，严重者有肉眼血尿和红细胞管型，多数病人肾功能损害重，血清学检查抗GBM抗体阳性。

(4)IgA肾病：肉眼血尿发生率很高，血尿于上呼吸道感染后数小时至数天内出现，部分病人血清IgA增高，免疫病理以IgA及C3沉积为主。

另有少数膜性肾病，系膜毛细血管性肾炎，冷球蛋白血症，Alport综合征以及淋巴瘤，霍奇金病等引发RPGN的报道，应注意鉴别，①膜性肾病：可继发本病的报道迄今有6例，其发病机制有待深入研究，②Alport综合征：于肾移植后移植肾发生本病，可能由于Alport综合征时Ⅳ胶原α3链的基因突变，导致α3链异常，使此种病人对这些抗原缺乏免疫耐受，植入的正常肾上的Ⅳ胶原α3链即可刺激抗体产生而致病，③淋巴瘤及霍奇金病：由于RPGN常在原发病治疗或治愈后发病，故更可能与化疗及放疗有关。

3.急性肾小球肾炎重型

急性肾炎有个别情况下亦可出现新月体，临床表现为进行性肾功能损害，但本病仍有急性肾炎的典型临床表现及化验所见，而且肾功能损害有可能自愈，临床鉴别有困难时及早肾穿刺病理确诊。

多见肾功能衰竭，高血压，心功能不全，胸腔积液，腹水，贫血等。