家族性出血性肾炎

家族性出血性肾炎(即Alport综合征，AS)是一种遗传性疾病，Samuelson 1874年及Dickinson 1875年首先初步报道，文献中它被称为遗传性肾炎、遗传性进行性肾炎，遗传性慢性进行性肾炎、遗传性慢性肾炎，临床主要表现为血尿，神经性耳聋，眼疾和慢性肾功能不全。

(一)发病原因

Alport综合征是单基因遗传病，患者是杂合子，现代认为本病遗传存在异质性，共有3种遗传方式，即性连锁显性遗传，常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传。

1.性连锁显性遗传(sex-linked dominant inheritance)为本病主要遗传方式，由于致病基因在X染色体上，故遗传与性别有关，母病传子也传女，子女得病机会均等，为50%，父病不传子，却传全部女儿，如此，家系中女性患者多于男性患者，但病情男重于女，因为女性还有一条正常的同源染色体(杂合子)，而男性却无(半合子)。

20世纪80年代中后期一些学者开始该致病基因定位探索，一致发现定位于X染色体长臂中段(Xq22)，但是，这是什么基因突变当时并不清楚，直至1990年Myers等才证实这突变基因是胶原Ⅳα链亚单位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5，但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上发现了胶原Ⅳα链亚单位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，并证实COL4A6突变亦可导致本病。

2.常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance)1/7～1/3家系按此方式遗传，由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关，患病父或母亲的儿女得病机会相同，均约一半，父病能传子，患者病情轻重与性别无关，男，女病情严重度相似。

在发现本病性连锁显性遗传患者的致病基因定位后，人们一直在探索该遗传方式患者的致病基因定位，已知胶原Ⅳα链其他4个亚单位的基因均在常染色体上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位于染色体13;α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位于染色体2，是哪一个或哪一些基因突变致成本病发病?直至最近才证实是染色体2上的COL4A3及COL4A4。

3.常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance)1981年后本病才有此遗传方式的报道，现已受公认，但如此遗传的家系毕竟很少，该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的表现型正常，惟纯合子才显出疾病，故具有临床症状的患者常为近亲婚配的子女(父母皆为致病基因携带者，则其子女患病机会为1/4，成为表现型正常的致病基因携带者机会为1/2)，该致病基因在染色体上的定位亦于最近查明，亦为染色体2上的COL4A3及COL4A4。

在本病的遗传上还常见下列现象：在某些显性遗传家系中，存在有本身不表现疾病却能传病给子代的致病基因携带者，这些致病基因携带者的产生与杂合子不全外显率有关，多见于女性，另外，在显性遗传家系中，虽然多数患者肾，耳，眼病变并存，但却有少数患者仅有肾炎或耳聋，造成疾病表现不一致，这种疾病表现的多样性与致病基因表现度(expressivity)不同相关，仅表现为肾炎或耳聋患者的子代又可能因致病基因表现度改变，重新使肾，耳，眼病变一并呈现，最后，少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起，文献记载，在本病中这类患者占全部患者的15%～18%。

根据遗传方式和临床特征可将Alport综合征分为6型(表1)。

Alport综合征其临床表现和过程在同一家系或不同家系之间差别较大，易于误诊和漏诊，因此应给予充分重视。

(二)发病机制

遗传性肾炎是一基底膜病，而胶原Ⅳ是构成基底膜的主要成分，因此在讨论本病发病机制前，先简要复习一下现代对胶原Ⅳ结构的认识。

胶原Ⅳ分子由3条α(Ⅳ)肽链组成，为三股螺旋结构，除中央螺旋区外，其氨基端为TS区，羧基端为终端膨大的非胶原NC1区，四个胶原Ⅳ分子的氨基端相连，两个胶原Ⅳ分子的羧基端相接，如此构成网状，形成基膜的支架。

构成胶原Ⅳ分子的α链亚单位原已知5种，即α1(Ⅳ)至α5(Ⅳ)，近年又发现第6种α6(Ⅳ)，其中α1(Ⅳ)，α3(Ⅳ)及α5(Ⅳ)的氨基酸序列相似，而α2(Ⅳ)，α4(Ⅳ)及α6(Ⅳ)的氨基酸序列相似，可分成两类，由α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)构成经典的胶原Ⅳ分子，而由α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)构成胶原Ⅳ分子的同种型(isoforms)，已知α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)肽链广泛分布于各种基底膜中，而α3(Ⅳ)，α4(Ⅳ)及α5(Ⅳ)肽链仅呈有限的组织分布，主要分布于GBM，前晶状体膜及视网膜(内耳基底膜因检查困难而尚未研究)，即本病的主要病变部位，α6(Ⅳ)肽链的组织分布尚未完全了解，初步资料显示它也为有限分布，所以可以推论本病基底膜中变异的胶原Ⅳα链应在α3(Ⅳ)至α6(Ⅳ)中。

前文已叙，本病中COL4A3至COL4A6的基因突变均已获证实，此中对COL4A5的突变形式研究最详，已报道有点突变，并接突变，缺失，以及插入，重复与缺失复合存在，或重复与倒位复合存在的复杂基因重排等，曾经有人推论基因突变导致酶病，酶的异常使胶原Ⅳ分子合成障碍或分解增速而导致基底膜病，但至今未获酶病证据，此假说无法成立，现在认为，基因疾病可直接导致胶原Ⅳ异常，因为发生了突变的DNA可在转录，翻译，翻译后对肽链修饰和肽链组成胶原Ⅳ的各个环节上发挥致病作用。

前文也已叙述，本病患者的病变GBM缺乏Goodpasture综合征抗原，现已知该抗原为α3(Ⅳ)肽链的NC1区，在本病常染色体显性或隐性遗传患者中，有突变的COL4A3基因，从而导致α3(Ⅳ)肽链异常，使Goodpasture综合征抗原缺如，这很容易理解，但是，在本病性连锁显性遗传患者中，COL4A5基因突变如何导致Goodpasture综合征抗原缺如有人作了多种推测，认为最大的可能性是COL4A6突变后生成变异α5(Ⅳ)肽链破坏了成熟胶原Ⅳ的稳定结构，使α3(Ⅳ)肽链不能进入此胶原Ⅳ分子，或者迅速从胶原Ⅳ中移出，故导致GBM中α3(Ⅳ)缺如，这解释是否合理尚需验证，Reeders于1992年作此解释时，COL4A6及COL4A4基因突变尚未发现，此两基因突变又如何导致Goodpasture综合征抗原缺如目前尚未见解释，本病发病机制可能有如下几点：

1.分子生物学Ⅳ型胶原是基底膜的主要胶原组分，单个Ⅳ型胶原蛋白链进入细胞后形成三螺旋分子，然后分泌出细胞，进入胞外基质，在哺乳动物基底膜，至少包含5种遗传学上不同的Ⅳ型胶原分子，与其他的胶原蛋白相同，前胶原蛋白Ⅳ链由一个主要的胶原区和一个羧基末端的非胶原区组成，胶原区含有甘氨酸-X-Y的三联体重复序列，X和Y代表各种其他氨基酸，Ⅳ型胶原分子三螺旋的形成是从在相关链的羧基末端非胶原区形成二硫键开始的，将这些链折叠成三螺旋结构并向氨基末端进行，这个过程类似于拉上拉链，Ⅳ型胶原与间质胶原蛋白在两方面有重要的不同，这些特性影响了它所能形成的大分子结构，首先，间质胶原蛋白从细胞内分泌后失去了其羧基末端的非胶原区，而Ⅳ型胶原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端区，其次，Ⅳ型胶原蛋白链间隔有大量甘氨酸-X-Y重复序列，这样就增加了三螺旋的弹性，Ⅳ型胶原三螺旋通过分子间不同类型的连接方式形成网状结构：

(1)末端对末端连接：即2个Ⅳ型胶原三螺旋的羧基末端相连接。

(2)4个三螺旋在其氨基末端产生共价作用。

(3)侧连接：即一条三螺旋的羧基末端连接在另一条三螺旋的胶原区上，这些相互作用形成了有弹性的，非原纤维的，多边的支架，已经克隆出6个编码Ⅳ型胶原的基因，分别编码α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)，其链的COL4A1及COL4A2的基因位于13号染色体上;编码α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)链的基因COL4A3及COL4A4位于2号染色体上;编码α5(Ⅳ)和α6(Ⅳ)链的基因COL4A5和COL4A6位于X染色体的长臂上;COL4A1和COL4A2，COL4A3和COL4A4，COL4A5和COL4A6分别头对头排列，共用一个双向的启动子，这些基因有相似之处，每个基因都有约50个外显子，由基因3′端的几个外显子连接于编码的羧基末端区，编码羧基末端序列的不同导致了抗原特异性，分子大小和电荷的异质性等特点。

Habib等和DiBona发现奥尔波特综合征的基底膜羟脯氨酸含量比对照组减少，但基底膜羟脯氨酸含量的减少也是许多非奥尔波特综合征肾脏疾病进展期的特征，Tina等发现奥尔波特综合征患者尿中排出羟赖氨酸糖苷增多，这意味着胶原的分解加强，但Schroeder等却发现奥尔波特综合征患者与其他小球疾病患者尿中排出的羟赖氨酸糖苷无差别。

Kleppel等报道奥尔波特综合征男性患者的肾小球基底膜缺少Ⅳ型胶原蛋白的α3和α4链，后来证明这些链的缺乏是由于编码α5(Ⅳ)链的COL4A5基因突变所致，直接和间接证据表明α3(Ⅳ)，α4(Ⅳ)和α5(Ⅳ)链在构成肾小球基底膜和其他基底膜时的特殊关系，这些链同时分布在胎儿和成人的肾脏，眼，耳蜗和脉络膜丛的基底膜中，由此可以解释本综合征可同时存在眼，耳异常。

α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)链只有与α5(Ⅳ)链一起才能构成三螺旋，因此COL4A5基因突变阻止了这些链构成肾小球基底膜，目前猜想有两种编码α5(Ⅳ)链的COL4A5基因的突变类型阻止了α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)链构成基底膜，任何影响α5(Ⅳ)链羧基末端区的突变都能阻止其与α3(Ⅳ)和α4(Ⅳ)链的连接，从而阻止三螺旋的形成，改变α5(Ⅳ)胶原区甘氨酸残基的突变可妨碍正常折叠成三螺旋，从而导致所有链的降解(前胶原自杀)，用基因工程的方法培养COL4A5突变细胞或转基因动物的方法可以证实这种假说。

2.肾损害进展的机制

对于COL4A5通过什么途径最终导致肾功能衰竭尚不清楚，尽管奥尔波特综合征的男性在出生时肾小球基底膜即缺乏α3(Ⅳ)，α4(Ⅳ)，α5(Ⅳ)链，但许多年后才出现明显的肾小球滤过和选择性通透性异常，在组织学水平，从奥尔波综合征男性幼儿的肾小球基底膜变薄到成年男性的弥漫性肾小球基底膜增厚和分层，需要相当长的一段时间，这与肾小球滤过和选择性通透性改变的自然病程是平行的，因此，需要研究在此过程中基底膜的分子组成发生了什么变化，本病肾小球硬化的过程在哪些方面是独特的，哪些方面与非奥尔波特综合征的肾小球改变是相似的等等问题。

α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)链常出现在系膜和肾小球基底膜的内皮下区，在糖尿病肾病和膜增生性肾小球肾炎的病程中，这些链从肾小球基底膜中消失，但仍在增宽的系膜中存在，在奥尔波特综合征，α1(Ⅳ)和α2(Ⅳ)链的分布没有这样的变化，这些链在整个肾小球基底膜都存在，胶原蛋白Ⅴ和Ⅵ在正常时也只分布在系膜和内皮下的基底膜，而在奥尔波特综合征时则分布在肾小球基底膜的全层，并随着肾小球的硬化而积累，但在糖尿病肾病和膜增殖性肾小球肾炎时从肾小球基底膜中消失，在奥尔波特综合征，肾小球其他基质成分如层黏素的A链和B链，硫酸肝素，nidogen和蛋白糖苷的分布也不正常。

Melvin等观察到奥尔波特综合征男性患者肾小球基底膜中淀粉样蛋白P缺失，这种物质是肾小球基底膜，系膜和血管壁的正常糖蛋白组分，尽管已知淀粉样蛋白P能与Ⅳ型胶原蛋白羧基末端非胶原区结合，但其在体内肾小球基底膜上的配体仍未鉴定出来。

尚不清楚这些肾小球基底膜成分的异常是否有功能学上的重要性，但可以肯定COL4A5基因的突变在某些方面改变了某些基底膜成分的生物合成和分泌。

1.肾脏表现

奥尔波特综合征最主要的临床表现是血尿，受影响的男性患者表现为持续性镜下血尿，在20岁以内，许多患者在上呼吸道感染后常突然出现发作性肉眼血尿，受影响的女性实际上往往是杂合子，可能会表现出间断性血尿，10%～15%杂合子女性从未发生血尿，受影响的**在1岁之内就可发生血尿，并很可能一出生就发生，10岁之内仍未发生血尿的**就不再可能发生了。

本病男性患者常会最终发生蛋白尿，开始时只是微量蛋白尿，尿蛋白随着年龄的增长逐渐增加，常发展至肾病综合征，高血压发生率和严重程度也随着年龄的增长而增长，尽管该综合征在10岁前可发展至肾功能衰竭，但多数患者在20～50岁发展至终末期肾脏病，男性患者预后差，所有男性患者都会发展到终末期肾脏病，发展的速度表现出显著的家族间的变异，一些学者观察到在同一家族内发展至肾功能衰竭的速率相当固定，这种表型的异质性过去被认为是反映了与特别基因的相关性或受到环境因素的影响，现在多数认为是继发于X染色体上单一位点上突变的等位基因的异质性，同一家族内男性患者发展至肾功能衰竭的速度变异偶有报道。

家族中的女性患者预后良好，多数生存年纪较大，且仅有较轻肾脏病表现，Grunfeld等发现儿童期肉眼血尿，肾病综合征和电子显微镜下弥漫性肾小球基底膜增厚是提示女性患者肾炎进展的特征，感觉神经性耳聋和晶体受损也提示预后不良，表现为进展性肾炎的女性患者直到晚年(50～75岁)仍保持有足够的肾功能，怀孕对轻微病变患者肾脏功能无显著影响，但可能使较严重患者肾功能加速恶化。

2.听力缺失

奥尔波特综合征患者听力丧失不是先天性的，而是常在15岁左右在男性患者发生，在患奥尔波特综合征家族的成员中，听力的损害往往伴随着肾脏损害，耳聋但不伴肾脏疾病的男性不会将奥尔波特综合征传递给子代，在早期听力缺失只有用听力测试可发现，听力双侧减少至2000～8000Hz范围，男性患者听力的缺失是进展性的，最终将波及其他频率，包括发声的频率，在女性患者，听力缺失较少且倾向于较大年龄发生，女性患者如有进行性的听力丧失预示肾脏病结局不良。

本病听觉损伤的部位是耳蜗，前庭功能亦可被损害，但无临床意义。

有报道一些奥尔波特综合征患者肾移植后听力好转，而另一些患者肾移植后听力无改变甚至恶化，尿毒症本身可使听力恶化，文献表明肾移植后听力好转的奥尔波特综合征患者都合并有其他疾病。

3.眼缺陷

眼缺陷尽管不如耳聋那么普遍，但也很常见，发生率为15%～30%，前圆锥晶状体(即晶状体的中心部分形成圆锥状突起前囊)实质上是奥尔波特综合征的特征性病变，Nielson发现所有有圆锥状晶体的患者经仔细检查后都能获得慢性肾炎和感觉神经性耳聋的证据，Atkin等观察到前圆锥状晶体限于那些快速进展至终末期肾病和耳聋的奥尔波特综合征家族，用斜照明法，可见前圆锥状晶体似乎是晶体表面中央部分呈圆锥状或球状突入前房，突起物的基底为圆形，直径为2.5～4mm，前圆锥状晶体在患者刚出生时一般没有，通常在20～30岁出现，可出现进展性晶体变形伴不断加深的近视，在出现圆锥状晶体的同时可出现晶体混浊，偶尔是由前晶体囊破裂引起，光镜和电子显微镜显示圆锥状晶体区的前晶体囊显著变薄，Streeten等在圆锥状晶体的前晶体囊中观察到许多垂直方向的断裂。

在奥尔波特综合征患者也可有许多其他的眼损害，最常见的是黄斑区色素的改变，在中央凹周围有黄色或白色的颗粒形成，一些患者，尤其是儿童，观察到的惟一异常可能是中央凹反射消失，而在其他患者中可有角膜内皮囊泡，且相当多见，提示角膜后弹性层异常，这些损害常和前圆锥状晶体并存，但也可不伴圆锥状晶体，Govan认为这些损害定位于支持视色素上皮的基底膜，并与肾小球基底膜在胶原组分上是相似的，因此推断肾脏和眼部的异常是由于突变造成了基底膜组分的改变。

4.血小板缺陷

1922年，Epstein等报道了的两个遗传性肾炎和耳聋的家族同时伴有巨血小板病，患者常在早年就表现出出血倾向，多被诊断为特发性血小板减少性紫癜，继而发生血尿，蛋白尿和感觉神经性耳聋，肾病呈进展性，光镜下特点与奥尔波特综合征相符，在Parsa等报道的家族中，为父向子的传递，呈常染色体显性遗传，另有3个患者无阳性家族史，可能是由于新发生的突变所致，其中两篇报道中患者有肾活检表现为局灶性肾小球基底膜增厚和分层。

5.弥漫性平滑肌瘤病

据报道一些患奥尔波特综合征的家族同时伴有上消化道和气管支气管树的平滑肌瘤病，在这些家族中，一些女性患者表现为典型的生殖器平滑肌瘤，阴蒂肥大以及阴唇和子宫的不同改变，这些家族中的患者常发生后囊下型，双侧型白内障。

Alport综合征的诊断应包括临床-病理诊断及基因诊断两个水平，后者目前正在试用中，如果基因诊断成功，则既能检出无症状致病基因携带者(多为女性)，又能作出产前诊断，在优生优育上将会发挥重大作用。

(一)治疗　　

Alport综合征为基因病变，目前尚无特效治疗，但应予避免感染、劳累及妊娠，还应禁用肾毒性药物。如果患者已有高血压，亦应积极控制高血压。患者进展至终末期肾衰时，可进行透析或肾移植治疗。近年来随着肾移植患者增多，发现约有10%男性患者在移植后(尤其第1年内)能出现抗GBM抗体，并发生移植肾抗GBM肾炎。所以，主张Alport综合征病人肾移植后密切追踪尿常规、肾功能及血清抗GBM抗体一年时间。若有抗GBM抗体产生及时用血浆置换、类固醇激素及环磷酰胺做强化治疗，但效疗常不佳，常需将移植肾摘除。若进行第2次肾移植后，仍有可能再发抗GBM肾炎。若前球形晶体严重妨碍视力，可考虑晶体摘除及人工晶体移入术。　　

(二)预后　　

女性患者预后较好，一般可存活到60岁以上，而男性患者多在30岁以后发生肾功能衰竭。影响预后的临床病理指征有男性预后比女性差;发生重度蛋白尿及肾病综合征者预后差;耳聋严重者预后差，尤其男性患者;有前球形晶体及黄斑中心凹周围微粒表现者预后差;电镜下GBM广泛增厚分层者蛋白尿重者预后差。总之，肾外疾患出现愈早，尿蛋白愈多，预后愈差。

应注意避免感染，劳累及妊娠，还应禁用肾毒性药物以预防本病发生。

诊断标准

在临床-病理诊断上标准并未统一，综合各家意见，我们认为以下几方面为诊断要点：

1.阳性家族史，遗传方式绝大多数为性连锁显性遗传，其次为常染色体显性遗传，极少数为常染色体隐性遗传。

2.临床上呈现肾病变(血尿及进行性肾功能损害)，耳病变(高频性神经性耳聋)及眼病变(前球形晶体及黄斑区中心凹周围微粒)。

3.肾组织电镜病理检查见GBM广泛变厚，破裂，并与变薄的GBM并存。

4.抗胶原ⅣNC1抗体作免疫荧光检查，表皮基底膜及GBM均不着色(男性)或仅节段浅染(女性)。

Flinter等将阳性家族史，肾病变(包括电镜下GBM典型改变)，耳及眼病变列为4条，认为具备其中3条即能诊断本病，但是，该诊断标准的缺点是若本病患者仅呈肾病变，而无特征性耳聋及眼疾时容易漏诊。

鉴别诊断

Alport综合征需与下列疾病鉴别：

1.家族性良性薄基底膜病(家族性良性血尿)

家族性良性薄基底膜病为常染色体显性遗传，临床特点为反复发作肉眼血尿，非进行性疾病，预后良好，不发生肾功能衰竭，无耳，眼疾患，肾活检光镜下正常，免疫荧光阴性，电镜下GBM弥漫变薄。

尽管弥漫性基底膜变薄被认为是良性家族性血尿的标志，但有一些弥漫性基底膜变薄的患者是有进行性肾功能衰竭家族史的，弥漫性肾小球基底膜变薄可能是一种奥尔波特综合征的顿挫型或是肾小球基底膜改变的早期阶段，患奥尔波特综合征的幼年儿童和成年女性常常表现为基底膜变薄，而年老的患者往往表现为明显的基底膜增厚和花篮状，Rumpelt发现肾小球基底膜在男性患者随着年龄的增加而花篮状程度加深，而在女性患者则仍保持薄基底膜状态，换言之，肾小球基底膜变薄不一定预示是良性的薄基底膜病，仅仅发现肾小球基底膜变薄可能会引致错误的临床病理结论，因此，当在肾活检标本发现致密层变薄时，仔细询问患者家族史，继而检查有无蛋白尿，听力障碍，眼科学异常，以鉴别奥尔波特综合征和薄基底膜病，但感觉神经性耳聋对奥尔特综合征的诊断并非必需。

2.慢性肾小球肾炎

临床表现可与奥尔波特(Alport)综合征相似，但无明显家族史和耳，眼异常，肾活检可鉴别。

3.慢性小管间质肾炎

由于奥尔波特(Alport)综合征患者肾活检时光镜的主要病理表现是广泛的间质炎症和纤维化，需要和各种慢性小管间质肾炎进行鉴别，此时电镜观察成为必需。

4.甲-髌综合征

为常染色体显性遗传，有指甲发育不良及骨关节发育不全等病变，而无耳聋及眼疾，约一半病例有肾损害，肾脏病主要表现为蛋白尿，镜下血尿，水肿及高血压，病情相对良性，仅10%病例发展为肾功能衰竭，骨关节主要表现为多发性骨骼畸形，包括髌骨缺如或发育不良，指甲萎缩且纵裂缺损，眼睑下垂，X线检查有助于鉴别，肾活检光镜及免疫荧光所见无特异性，但电镜下GBM增厚呈花斑或虫蛀状及膜内纤维丝可资鉴别。

5.其他有基底膜沉积物的疾病

电镜下基底膜沉积物可见于其他肾脏疾病，需要和奥尔波特综合征以外的其他疾病相鉴别，也应考虑是否合并免疫复合物介导的肾小球肾炎。

6.其他有基底膜致密层改变的疾病

近期研究对本病肾小球基底膜改变的特异性提出质疑，在两大组非选择性的肾活检标本中，6%～15%的标本可见局灶性层状和分离的致密层，主要发生在感染后肾小球肾炎，局灶性节段性肾小球硬化和透明变性，IgA肾病和与表现为肾病综合征的系膜增生性肾小球肾炎，因此当考虑奥尔波特综合征诊断时，应临床联系，并对肾组织进行免疫荧光显微镜检查，弥漫性肾小球基底膜增厚和分离现象是诊断奥尔波特综合征重要依据，如发现IgM，C3，备解素，C4等在内皮下沉积，则考虑IgM肾病，膜增殖性肾小球肾炎和其他免疫复合物介导的肾小球肾炎。

遗传性肾炎家族中，患者常并发许多非特异性病变，如甲状腺疾病，IgA缺乏，球后视神经炎，升主动脉瘤，肛门直肠畸形，精神病和纤维肌性发育不良等。