萎缩侧索硬化

肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)在早先时期与运动神经元疾病具有完全等同的含义，特指先有下运动神经元损害，之后又有上运动神经元损害的一个独立的疾病。但后来发现还有另外两种变异情况，即病程中始终只累及上运动神经元或下运动神经元，前者称为原发性侧索硬化，后者称为脊髓性肌萎缩，到目前为止有些文献仍沿用运动神经元病来专指肌萎缩侧索硬化。

多数学者习惯根据上，下运动神经元受累的不同组合，将运动神经元病分为肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化和脊髓性肌萎缩三种类型，近年的研究提示肌萎缩侧索硬化与多种相关疾病有共同的病理基础，这些疾病包括原发性侧索硬化、ALS -痴呆，ALS-相关性额叶痴呆、进行性脊髓性肌萎缩、多系统萎缩和lewy小体病，病理检查发现这些疾病同样含有泛素阳性包涵体和透明团块包涵体，只是损伤了不同的解剖部位而出现各种各样的临床组合。

(一)发病原因

散发性ALS病因至今未明，家族性ALS多为常染色体显性遗传。

(二)发病机制

确切的发病机制至今尚未清楚，近年的研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基因突变学说，兴奋性氨基酸毒性学说，自身免疫学说和神经营养因子学说。

1.铜锌超氧歧化酶基因突变学说

研究表明，20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn过氧化物歧化酶)基因突变，该基因位于人类染色体21q22.1，其突变可致SODl活性丧失，使超氧化的解毒作用减弱，致自由基过量积聚，细胞损伤，一些散发性的ALS可能也存在2lq22位点的突变。

2.兴奋性氨基酸毒性学说

兴奋性氨基酸包括谷氨酸，天冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)，使君子氨酸(QA)，鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)，兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS的发病，谷氨酸与NMDA受体结合可致钙内流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白质的分解和自由基的生成增加，脂质过氧化过程加强，神经元自行溶解，此外过量钙还可激活核内切酶，使DNA裂解及核崩解，ALS的病变主要局限在运动神经系统可能与谷氨酸的摄取系统有关，这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜，能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内，终止其作用，研究发现ALS的皮质运动细胞，脊髓胶质细胞和脊髓灰质细胞的谷氨酸摄取系统减少，动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA及NMDA可致脊髓神经元变性。

3.自身免疫学说

ALS患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关，如存在于ALS患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。

4.病理改变

显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩，大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生，脊髓锥体束有脱髓鞘现象，而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端，逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞，此种改变又称为逆行性死亡，一些生前仅有下运动神经元体征的ALS患者，死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变，表明前角细胞功能受累严重，掩盖了上运动神经元损害的体征，还有一些临床表现典型的ALS，其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害，脊髓前角，锥体束，脊髓小脑后束，脊髓后索的神经根间区，Clarke核以及下丘脑，小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao，1991)。

采用免疫组织化学染色方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima，1998，Kinoshita etal，1997，张巍，2001)。

这些包涵体包括以下几种类型：

(1)线团样包涵体，电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性，被一淡染晕区包绕，在HE染色中不易见到。

(2)透明包涵体，为一种颗粒细丝包涵体，细丝直径为15～20nm，颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构，外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。

(3)路易体样包涵体，为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成，中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm细丝中，排列紧密或松散，外周有浓染的环，类似路易体。

(4)Bunina小体，是ALS较具有特异性的病理改变，这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞，也可以出现在部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞，齿状回，嗅皮质，杏仁核，Onuf核，额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima，1998，Kinoshitaetal，1997)。

1.起病隐匿，缓慢进展。

2.半数患者首发症状为肢体无力伴肌萎缩(5%)和肌束颤动(4%)，上肢远端尤其突出，此时四肢腱反射减低，无锥体束征，临床表现类似于脊髓性肌萎缩。

3.随着病情的发展患者逐渐出现典型的上下运动神经元损害的体征，表现为广泛而严重的肌肉萎缩，肌张力增高，锥体束征阳性，60%的患者具有明显的上下运动神经元体征，当下运动神经元变性达到一定程度时，肌肉广泛失神经，此时可无肌束颤动，腱反射减低或消失，也无病理征。

4.约有10%的患者在整个病程中仅表现为进行性的肌肉萎缩而无上运动神经元损害的体征。

5.约30%的患者以脑干的运动神经核受累起病，表现为吞咽困难，构音不清，呼吸困难，舌肌萎缩和纤颤，以后逐渐累及四肢和躯干，情绪不稳定(强哭强笑)是上运动神经元受累及假性延髓性麻痹的征象。

6.以脊髓侧索受累为首发症状的肌萎缩侧索硬化罕见，9%的患者可有痛性痉挛，后者是上运动神经元损害的表现，多在受累的下肢近端出现，常见于疾病的早期，10%的患者有主观的肢体远端感觉异常或麻木，除非合并其他周围神经病，ALS无客观的感觉体征，整个病程中膀胱和直肠功能保持良好，眼球运动通常不受损害。

7.单纯的ALS患者一般没有智力减退，ALS伴有其他神经系统变性疾病的症状和体征时，称ALS叠加综合征(ALS-plus syndrome)，该综合征主要发生在西太平洋地区，日本的关岛和北非等地区，合并的症状和体征包括锥体外系症状，小脑变性，痴呆，自主神经和感觉系统症状以及眼球运动异常。

8.神经肌肉电生理改变

主要表现为广泛的神经源性损害，急性神经源性损害(失神经后2～3周)的特征为纤颤电位，正锐波，束颤电位和巨大电位，慢性失神经伴有再生时表现为肌肉轻收缩时运动单位动作电位时限增宽，波幅明显升高及多相波百分比上升，肌肉大力收缩时可见运动单位脱失现象，ALS的神经源性损害通常累及3个以上的区域(脑神经，颈，胸，腰骶神经支配区)，舌肌，胸锁乳突肌和膈肌也可表现为神经源性损害，后者因为在颈椎病中较少受累，因而可资对两者进行鉴别(康德暄，1994)，MCV可有轻度减慢，诱发电位波幅下降，感觉传导速度多正常。

磁刺激运动诱发电位：经颅刺激大脑皮质运动神经元，并在相应的肌肉记录到动作电位，该方法可测定中枢运动传导时间，对确定皮质脊髓束的损害具有重要价值。

肌肉活检对ALS的诊断并不是必要的，但在一些情况下有助于鉴别神经源性肌萎缩。

1994年世界神经病学联盟为了进行大规模的ALS临床治疗研究，提出了一个ALS的筛选诊断标准，该标准对临床实践并不实用。

(一)治疗　　

长期以来ALS缺乏有效的治疗措施。1995年力鲁唑(力如太)作为ALS的标准治疗药物上市后，经过大量的临床验证发现该药可延长ALS患者处于疾病轻、中度状态和存活的时间，推迟ALS发生呼吸困难的时间，但不能使已经出现的运动障碍获得改善。该药主要是通过抑制突触前谷氨酸的释放，阻滞兴奋性氨基酸受体，抑制神经末梢和神经细胞体上的电压依赖性钠通道而发挥作用。用药方法为50mg，2次/d，口服，疗程为1～1.5年。该药耐受性好，常见副反应有恶心、乏力和谷丙转氨酶升高。　　

ALS的对症治疗对改善患者的生存质量具有重要意义。物理治疗可延缓肌萎缩的进展，预防关节挛缩。吞咽功能障碍时应及时插胃管或行胃造瘘手术，保证营养供应，避免呛咳导致的吸入性肺炎。发生呼吸困难时应行气管切开，机械通气。对劳累性呼吸困难的患者可给间歇性正压辅助呼吸，此种辅助呼吸器材体积小，操作方便，可随身携带，患者容易接受。对有痛性痉挛或严重痉挛状态的患者可给卡马西平0.1，3次/d或巴氯芬，初始剂量为5mg，3次/d，以后每3天增加5mg，有效剂量范围为30～75mg，最大剂量可达100～120mg。　　

(二)预后　　

ALS病程多为3～5年，有时可长达10年以上。少数患者呼吸肌和吞咽肌较早受累，病情进展迅速，1～2年内死亡。50%的患者平均存活时间为2.5年。

尚无有效的预防方法，对症处理，加强临床医疗护理，是改善患者生存质量的重要内容。

诊断标准

1998年Rowland在此基础上进行修改，提出以下诊断标准：

1.ALS必须具备的条件

(1)20岁以后起病。

(2)进展性，无明显的缓解期和平台期。

(3)所有患者均有肌萎缩和肌无力，多数有束颤。

(4)肌电图示广泛失神经。

2.支持脊髓性肌萎缩(SMA)的条件

(1)上述的下运动神经元体征。

(2)腱反射消失。

(3)无Hoffmann和Babinski征。

(4)神经传导速度正常。

3.支持ALS的条件

(1)具备支持脊髓性肌萎缩诊断的下运动神经元体征。

(2)必须有Hoffmann或Babinski征阳性或有膝，踝震挛。

(3)可有假性延髓性麻痹和情感不稳定或强哭强笑(emotional lability)。

(4)多为消瘦体型。

4.有可疑上运动神经元体征(possible upper motor neurone signs)的ALS(即ALS-PUMNS)

(1)上述下运动神经元受累体征。

(2)肢体有肌无力和肌萎缩但腱反射保留，有肌肉抽动。

(3)无Hoffmann或Babinski征或膝，踝震挛。

5.原发性侧索硬化的诊断标准

(1)必要条件：

①成人起病;

②无中风史或支持多发性硬化的缓解复发病史;

③家族中无类似病史;

④痉挛性截瘫;

⑤下肢腱反射亢进;

⑥Babinski征阳性或有踝震挛;

⑦无局限性肌无力，肌萎缩及肢体或舌肌束颤;

⑧无持续性的感觉异常或肯定的感觉缺失;

⑨无痴呆;

⑩肌电图无失神经的证据。

(2)符合和支持诊断的条件：

①假性延髓性麻痹(吞咽困难，构音障碍);

②上肢的上运动神经元体征(手活动不灵活，轮替动作缓慢笨拙，双臂腱反射，活跃，Hoffmann征阳性);

③痉挛性膀胱症状;

④MRI示运动皮质萎缩及皮质脊髓束高信号;

⑤磁共振光谱(magnetic resonance spectroscope)有皮质乙酰天门冬氨酸缺失的证据;

⑥运动皮质磁刺激示中枢运动传导损害。

(3)诊断原发性侧索硬化还应注意排除下列疾病：

①MRI排除多发性硬化，后脑畸形，枕骨大孔区压迫性损害，颈椎病性脊髓病，脊髓空洞和多发性脑梗死;

②血液检查排除维生素Bl2缺乏，HTLV-1(human T lymphocyte leukemia virus)，极长链脂肪酸(排除肾上腺脑白质营养不良)，Lyme抗体，梅毒血清实验，免疫电泳(排除副蛋白血症);

③脑脊液检查排除多发性硬化，HTLV-1感染和神经梅毒。

原发性侧索硬化的临床为排除性诊断，确诊要靠尸体解剖。

鉴别诊断

ALS的鉴别诊断比较复杂，根据Belsh和Schiffman的统计，本病早期有27%被误诊为其他疾病，在爱尔兰的国家ALS登记处有10%的病例为误诊。

中晚期的ALS诊断并不困难，但在疾病早期需与以下疾病进行鉴别。

1.颈椎病脊髓

脊髓型颈椎病可以表现为手肌无力和萎缩伴双下肢痉挛，而且颈椎病和ALS均好发于中年以上的人群，两者容易混淆，由于颈椎病引起的压迫性脊髓损害很少超过C4，因而舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查发现失神经现象强烈提示ALS，超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动也支持ALS的诊断，颈椎病性脊髓病时MRI可显示脊髓受压，但出现这种影像学改变并不能排除ALS，一方面有些患者虽然影像学有颈髓受压的证据，但并不一定导致出现脊髓损害的症状和体征，另一方面，颈椎病可与ALS同时存在。

2.包涵体肌炎(IBM)

是继颈椎病性脊髓病后最容易与ALS混淆的疾病，Brannagan(1999)复习20例IBM，其中半数早期误诊为ALS或周围神经病，两者的共同症状为手肌或四肢远端肌萎缩，腱反射消失，无感觉障碍和感觉异常(IBM合并周围神经病除外)。

IBM患者指屈肌无力通常较为明显，而在ALS到晚期其他手肌明显受累时才有指屈肌无力，且第1骨间肌多无萎缩，IBM常有明显的股四头肌萎缩伴上楼费力和起立困难，但无束颤和上运动神经元损害体征，IBM患者的肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。

3.多灶性运动神经病

是一种周围神经病，因其有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动，而腱反射正常或亢进，容易与ALS或SMA混淆，神经电生理检查发现运动传导阻滞，运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG试验性治疗有效支持多灶性运动神经病，磁共振光谱有皮质乙酰天门冬氨酸缺失及运动皮质磁刺激发现中枢运动传导障碍提示ALS。

4.Kennedy-Alter-Song综合征

与ALS的共同点是两者均有下运动神经元受损的症状和体征，Kennedy-Alter-Song综合征还有以下特点可资与ALS鉴别：①X连锁遗传方式;②姿位性震颤伴乳房肿大;③无上运动神经元的症状和体征;④近端肌无力为主，面部肌肉和吞咽肌容易受累，撅嘴动作可诱发下巴颤搐(twitching);⑤有时伴有皮肤感觉异常和感觉缺失;⑥腓肠神经感觉电位活动丧失;⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。

5.氨基己糖苷酶缺乏症

又称GM2神经节苷脂累积病或Tay-Sach disease，因有上下运动神经元损害的体征易与ALS混淆，不同之处为前者多为儿童或青少年起病，进展缓慢，有小脑体征，有些患者可伴抑郁性精神病和痴呆。

6.良性肌束颤动

病因未明，其特点为广泛束颤不伴肌无力，肌萎缩和腱反射异常，正常人在疲劳，寒冷，焦虑，剧烈运动及抽烟和喝咖啡时容易出现，EMG有自发性电活动，但无运动单位的形状改变，在少数情况下束颤可为ALS的首发症状，应引起注意，肌束颤动高度提示运动神经元核周病变，除多灶性运动神经病和淀粉周围神经病外，其他周围神经病罕见，肌病患者出现束颤时应警惕合并周围神经病的可能。

7.平山病

又称单肢脊髓性肌萎缩(monomelic spinal muscular atrophy)或青年上肢远端肌萎缩，特点为20岁左右起病，临床表现为肌萎缩，肌无力，肌束颤动和痉挛，症状进展1年左右停止，MRI可正常或见脊髓萎缩，一些患者早期表现为平山病，以后发展为ALS。

8.重症肌无力

咽喉部位受累者须与以延髓麻痹为首发症状的ALS鉴别，前者有典型的肌无力和病态疲劳，休息后好转，新斯的明试验阳性，肌电图正常，重频刺激试验阳性，有些ALS患者应用新斯的明后肌无力症状也有一定程度的改善，应注意与重症肌无力鉴别。

9.脊髓灰质炎后综合征(postpolio syndrome)

是指瘫痪型脊髓灰质炎患者在患病20～25年后出现缓慢进展的肌无力和肌萎缩，多见于肌萎缩后遗症最严重的部位，偶尔累及其他未受累肌群，进展缓慢，无上运动神经元的体征以及几乎不累及生命可资与ALS鉴别。

10.甲状腺功能亢进合并ALS症状群

国外已有近20个病例报告，甲状腺功能亢进患者可合并单纯下运动神经元，单纯上运动神经元体征和上下运动神经元损害的体征，其中84%的患者抗甲状腺治疗后ALS症状群获得改善，甲亢患者出现这些可逆性ALS症状群的确切机制尚不清楚，但可以肯定是神经系统受累，而非甲状腺肌病。

11.副肿瘤性ALS

尽管有许多研究显示ALS患者的肿瘤发病率与正常人相比并不增加，但一些合并肿瘤的ALS患者在肿瘤切除之后，ALS的症状和体征可以完全消失，表明二者在病理发生机制方面有一定联系，淋巴瘤与ALS的关系似乎更为密切，尽管淋巴瘤合并单纯下运动神经元损害时可能与运动性周围神经病有关，但国外学者报告61例ALS合并淋巴瘤，其中半数以上合并上运动神经元体征，而在尸检病例中，又有半数以上可见皮质脊髓束受累，少数(不到10%)患者免疫抑制治疗后ALS的症状可缓解。

12.中枢神经的多系统变性

临床上典型的ALS症状群可合并痴呆，帕金森症状群及小脑体征等，被称为ALS叠加综合征，此时应与多系统萎缩，CJD，Alzheimer病，Huntington舞蹈病和Machado-Joseph病等鉴别。

13.其他脊髓病

亚急性联合变性，人类T淋巴细胞白血病病毒相关性脊髓病(HAM)，Lyme病，梅毒和多发性硬化有时也可引起类ALS症状群。

14.中毒性周围神经病

铅，汞，有机磷和有机氯杀虫剂等引起的中毒性周围神经病有时可出现类似于ALS的临床表现，应注意鉴别。

随病情发展，出现的症状体征可以是本病表现，也可以看作本病不同类型并发症(参见概述分型及临床表现)。