抗体免疫缺陷病

抗体免疫缺陷病包括一组疾病，特征为抗体生成及抗体功能缺陷。本组疾病一般均有血清免疫球蛋白的减少或缺乏。

(一)发病原因

体液免疫缺陷病包括，Bruton免疫球蛋白缺乏症，可变异型免疫球蛋白缺乏症，选择性IgA缺乏，选择性IgM缺乏。

1.Bruton免疫球蛋白缺乏症

又称先天性免疫球蛋白缺乏症(congenital agammaglobulinemia)，先天性免疫球蛋白缺乏。

2.常见的可变异型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia)

又称特发性晚发免疫球蛋白缺乏症(idiopathic late onset immunoglobulin deficiency)，可变异型免疫球蛋白缺乏。

3.选择性IgA缺乏

这是一组乳糜性腹泻的病因，大多数选择性IgA缺乏者包括儿童，存有自身抗体，自身免疫性疾病则是这些人常见的。

4.选择性IgM缺乏

也是产生多种感染疾患的原因。

(二)发病机制

原发性免疫缺陷症是属于细胞免疫缺陷病，主要是胸腺发育不全，T细胞功能不足或是由于T细胞数少而导致B细胞功能缺陷，如Di George综合征其病因是胚胎期中Ⅲ，Ⅳ咽囊发育障碍导致胸腺发育不良，甲状旁腺功能减退和人血管畸形等，在临床免疫学检验上，表现为TH细胞数低下，抗体形成能力受到限制，Nezelof综合征及核苷磷酸化酶缺陷为常染色体隐性遗传性疾病，致使胸腺发育不全和细胞免疫功能缺陷。

体液免疫缺陷病的直接表现是免疫球蛋白总量减少，或免疫球蛋白种类不全，或IgG的亚类不全，也可以在总量上不明显减少，但某一种类免疫球蛋白突出减少，Bruton免疫球蛋白缺乏症属于伴性型隐性遗传导致的免疫球蛋白减少，其他类型免疫球蛋白减少，有的也可查到家族病史，在免疫球蛋白缺乏的患者中，有的是B细胞功能不足，有的则是由于T细胞功能影响，或TH和TS细胞比例倒置。

1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)

临床上表现为：病人均为男性，生长发育正常，多数病例出生后6～9个月内表现正常，1～2岁后开始反复感染，常见病原菌为葡萄球菌，肺炎球菌，链球菌，嗜血流感杆菌和脑膜炎球菌，可发生支气管炎，支气管扩张，肺炎，中耳炎，脑膜炎和疖肿等，部分病人可发生非化脓性关节炎，主要累及大关节;并容易罹患ECHO病毒脑脊髓炎，ECHO病毒广泛播散，可致慢性肌炎，亚临床型肝炎，心肌炎以及肘膝关节屈曲挛缩，胃肠道表现不多见。

2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)

临床上表现为：男女均可发病，通常6岁以后开始有症状，20～30岁明显加重，主要表现是病人反复感染，常有慢性腹泻，乳糖耐受不良，吸收不良和蛋白质丢失性肠病，贾第鞭毛虫感染是腹泻的常见原因，部分病人胃酸减少，其中半数缺乏内因子，此外尚有脾大以及贫血和白细胞减少，血小板减少，本病自身免疫性疾病发病率较高，如溶血性贫血，血小板减少性紫癜，甲状腺炎和类风湿性关节炎。

3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)

临床上表现为：多数病人无症状，偶尔在检查时发现，有的则有明显症状，多在10岁内出现，均因IgA缺乏，呼吸道，胃肠道，泌尿道等部位局部免疫功能降低，容易发生感染，也可发生过敏反应，此外，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，甲状腺炎与恶性贫血等自身免疫疾病发生率增高。

4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)

(一)治疗　　

1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)，原则是用替代疗法补充病人不能产生的抗体。　　

(1)免疫球蛋白是治疗本病的重要措施。剂量为25mg/kg，肌内注射，每周1次。也可用人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)制剂，0.2ml/kg肌内注射。每月1次或1～2周1次。　　

(2)冻干血浆：大量丙种球蛋白治疗无效者，可每月输入冻干血浆1次。　　

(3)抗菌药物：有感染应持续给予有效抗菌药物治疗。　　

(4)治疗并发症。　　

(5)对症支持疗法。　　

2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，本病治疗与X连锁无丙种球蛋白相似，主要以γ球蛋白替代疗法和预防性抗体为主。伴吸收不良与继发性酶缺乏者可采用饮食疗法，对食物进行加工处理。　　

3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)，多数不需治疗。本病迄今尚无替代疗法。如有呼吸道感染、胃肠道症状、过敏反应和自身免疫疾病应按不同疾病进行相应处理及治疗。　　

4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)，如婴儿生长正常，IgG>2.0g/L，并证明有抗体产生功能，且无感染或感染很轻者，一般不需特别治疗。　　

IgG水平低、抗体产生迟缓者，可用γ球蛋白或免疫球蛋白治疗，直至患儿能够合成Ig。对感染可用抗生素治疗。　　

(二)预后　　

1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)，早期给予免疫球蛋白治疗者，多数预后良好。有持续肠病毒感染或恶性组织细胞病者预后差。　　

2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)，经合理治疗后预后较好。女性可有正常妊娠分娩，但婴儿出生后6个月内可发生低丙种球蛋白血症，累及细胞免疫、感染控制困难者则预后较差。　　3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)，无严重并发症者有存活60～70岁的报道，及时发现合并症并给予相应治疗者可使寿命延长，少数IgA缺乏症能自行缓解。　　

4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)，经合理治疗者预后良好。

1.免疫缺陷病的筛检和认证

(1)病史调查：了解患儿在出生前其母在妊娠期间有无风疹感染，巨细胞病毒感染等，是否服过可能致畸的药物。

(2)发病年龄：患儿最早出现感染症状的时间，感染次数，如腹泻，皮肤上的脓性斑点等;发育缓慢的时间，婴儿出生后6个月的前后比较。

(3)家族史：免疫缺陷病儿如没有致畸因素，常伴有家族病史，有的是伴性染色体遗传，若其母系中有此病患者，则对诊断有助，有的是常染色体隐性遗传。

(4)体格检查：体格检查及X线检查可对既往感染和支气管扩张及其后遗症取得证明，免疫缺陷病患儿共同表现发育不良，连续记录的身高，体重曲线，可能越来越接近，直至低于正常范围的下限，触摸不到淋巴结或扁桃体小于正常，有些细胞免疫缺陷综合征和抗体缺陷综合征患儿，可发生淋巴结病;共济失调性毛细血管扩张症患者，有毛细血管扩张和共济失调表现，联合免疫缺陷症者，可能呈现短肢侏儒症，Chédiak-Higashi综合征患者有眼及皮肤白化症。

选择性抗体缺陷综合征常见的感染是化脓症和呼吸道感染，其病原多为葡萄球菌，链球菌，流感杆菌等，细胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染，病毒感染者预后不良，如麻疹，肺炎等。

(5)实验室检查：

①血细胞计数：免疫缺陷病患者，白细胞总数可能减少，中性粒细胞与淋巴细胞比例有异常变化，正常人的淋巴细胞为1.5～3.0×109/L，小儿可能偏高一些，经淋巴细胞分离液分离的单个核细胞，用E玫瑰花结反应和EAC玫瑰花结反应鉴别T，B细胞比例，或用荧光素标记抗体法进行OKT试验，检测T3阳性细胞，确定T细胞比例，同时，用荧光素标记抗体法检测T4和T8表面抗原的T细胞，以确定TH和TS的比值，正常人的TH与TS之比为1.2～1.4∶1。

③免疫球蛋白检测及免疫试验：取患者血清作免疫球蛋白的测定，主要测定IgG及其亚类含量，IgA和IgM含量，并收集唾液检测SIgA含量，正常人的IgG亚类分γ1，γ2，γ3和γ4，总量为600～1600mg/100ml，平均为1240mg/100ml;血清IgA含量为200～500mg/100ml，平均为280mg/100ml;IgM含量为60～200mg/100ml，平均为120mg/100ml，免疫试验是检测患者抗体功能的，用患儿血清测量链球菌溶血素效价(抗“O”试验)，因为婴儿出生后绝大多数都能受到乙型链球菌感染，也可以用破伤风类毒素(或噬细体?Xl74)给患儿接种，3周后检查抗毒素(或?X174抗体)产生情况，以确定Ig效应，特别是当血清免疫蛋白含量和种类无大的异常变化时，更应进一步证明抗体的特异性效应。

③细胞免疫试验：除前述的淋巴细胞数T和B的比例，TH和TS比例检查外，还需进行以下功能检查：T细胞转化试验，白细胞趋化试验，吞噬细胞的吞噬和杀菌功能试验，B细胞转化试验，各种细胞毒试验等，细胞免疫功能体内测定法是直接反映免疫细胞的功能试验，可采用迟发型皮肤超敏试验，如患儿接种过卡介苗后可用结核菌素(OT)试验，或毛癣菌素，念珠菌素皮肤试验，也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受试者致敏，2～3周后再检查其皮肤过敏反应，植物血凝素的皮内试验，也可以检查其细胞免疫功能。

④血清中补体检测：首先检测血清总补体活性，用致敏绵羊红细胞，加受试者不同量的新鲜血清，测定出溶血曲线，再按公式计算出受试者血清总补体活性。

此外，还可以检测各补体成分C1～9的存在与否，主要是测定C3和C1q。

2.免疫缺陷病的一级预防措施

(1)预防遗传性免疫缺陷：免疫缺陷的遗传因素占很大比重，尤其以严重者为最，因此，对有免疫缺陷倾向者，如反复罹患多发性化脓症者，无明显传染因子的腹泻者，经常施用抗生素抗感染者等，在婚前应作免疫学检查，提请免疫实验室进行免疫细胞，血清免疫因子及有关的细胞因子检测，以及体外，体内免疫功能检查，同时，要作遗传查询，包括男女双方的个人既往史，家族史，畸形体等，对有腭裂，唇裂者可进一步检查胸腺和胸腺功能;皮肤白化者要检查其与Wiskott-Aldrich综合征的关系。

(2)预防致畸性的婴儿免疫缺陷：为避免胎儿致畸引起的免疫缺陷，除如上查询胎儿父母的个人既往史，家族史，畸形体等外，还要避免母亲在孕期受风疹病毒，巨细胞病毒等感染，防止服用有致畸倾向的药物，防止有害射线，如γ射线，X射线辐照等等，产前检查中，要注意胎儿有否畸形，畸形儿可以中断妊娠。

(3)预防继发性免疫缺陷：加强体育锻炼，保持身心健康，防止过度疲劳和营养不良，积极治疗可能导致免疫缺陷的传染性疾病，正确使用治疗药物，免疫抑制剂或免疫调节剂;必要时补充缺失的免疫因子，保证免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二级预防措施

当怀疑为免疫缺陷疾患时，应尽早做出诊断，提请免疫实验室做检查，如果是婴儿要做好罹患感染和身体发育的记录，防止在6个月后的重症感染。

(1)抗感染：抗感染性治疗及防感染的清洁环境隔离，减少人际接触。

(2)输注非特异性免疫因子：婴儿可输注母血和正常人血浆，对严重细胞免疫缺陷者，不可输入全血，以防止移植物抗宿主病((GVHD)的发生。

(3)特异性免疫因子的补充：免疫球蛋白的补充，对体液免疫缺陷者抗感染是有效的，免疫球蛋白的输注，一般以每周50mg/kg体重为宜，也可以2周输注一次，剂量加倍即可。

(4)骨髓移植或胎肝细胞移植：这种方法对严重联合免疫缺陷病患者预防感染曾获得成功，其成功的关键是组织相容性配型要准确，否则，发生GVHD，预后不良。

(5)胎胸腺移植：对Di George综合征患者移植4～6个月的胎儿胸腺，可使患儿在1～3周内，细胞免疫功能部分转为正常或改善，这种移植仍存在着GVHD的危险。

(6)其他疗法：用胸腺肽(素)治疗某些细胞免疫功能缺陷者，有过成功的报道，它能使患儿淋巴细胞在体外试验中，许多项目得到改善，其血清免疫球蛋白浓度也增高，转移因子治疗Wiskott-Aldrich综合征或慢性黏膜，皮肤念珠菌病，半数受者临床上有进步，实验室检查有明显的改善，白细胞介素2(IL-2)，具有很强的免疫增强作用，多种免疫缺陷病IL-2水平降低，有人试用外源性IL-2治疗SCID取得了一定的效果，Pahwa等(1989)用IL-2治疗31例于6个月时被诊断为SCID的女婴，结果使患婴的T细胞免疫功能明显增强，临床症状显著改善，对严重联合免疫缺陷病，美国已有两例基因治疗成功的报道，这项复杂的疗法如果能使子代遗传基因正常，将是最好的预防方法。

诊断标准

临床上表现为：男女均可发病，一般病程持续6～18个月，婴儿发育正常，有的婴儿无明显症状，有的可发生反复感染，其表现类似X连锁无丙球蛋白血症，但程度较轻。

1.X性连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)

主要依据以下表现进行诊断：血清IgG，IgA及IgM的浓度低于正常同年龄组最低值的95%以下即应怀疑为本病，如能证明血清和外分泌物中抗体缺乏，对本病的诊断有重要意义，锡克反应可呈阳性。

2.常见变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)

主要依据以下表现进行诊断：发病年龄以15～35岁者居多，反复发生感染，血清免疫球蛋白降低，特异性免疫后不能产生抗体，循环中B淋巴细胞计数正常。

3.选择性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)

主要依据临床表现及实验室检查，血清IgA<50mg/L即可建立诊断。

4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)

主要依据临床表现和实验室检查，尤以定期的实验室检查(每2个月测定一次)为重要。

鉴别诊断

1.X性连锁无丙种球蛋白血症，须与下列疾病鉴别：

(1)婴儿期暂时性低丙种球蛋白血症：其Ig缺乏为暂时性，且有抗体形成。

(2)严重吸收不良：此类患者血清Ig可降低，但肠活检有正常数量的浆细胞，细胞内有Ig。

2.常见变异型免疫缺陷病，须与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别。

3.婴儿暂时性低丙球蛋白血症，须与X连锁无丙种球蛋白血症鉴别，如4岁后IgG仍处于很低水平，应怀疑该病。

1.X性连锁无丙种球蛋白血症，可并发支气管炎，支气管扩张，肺炎，中耳炎，脑膜炎和疖肿等，部分病人可发生非化脓性关节炎，ECHO病毒广泛播散，还可并发慢性肌炎，亚临床型肝炎，心肌炎。

2.常见变异型免疫缺陷病，可并发脾大，溶血性贫血，血小板减少性紫癜，甲状腺炎和类风湿性关节炎。

3.选择性IgA缺乏症，可并发类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，甲状腺炎与恶性贫血。

4.婴儿暂时性低丙球蛋白血症，可并发反复感染。