克罗伊茨费尔特-雅各布病

克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)为可传递性中枢神经系统变性疾病中常见类型,是人的海绵状脑病，而nvCJD可能是人畜共患的新型传染病，俗称疯牛病(mad cow disease，MCD)，但决不是接触传染。散发性CJD可以通过某些检查而传染给他人，目前，相当一部分人认为CJD可能是人畜共患的新型传染病。

本病多在中年以后发病，以进行性痴呆，肌阵挛、锥体束或锥体外系损伤症状为主要临床表现，数月至1年死亡。病理上以大脑海绵状变性、神经细胞脱落，星形胶质细胞增生为主要改变。广泛存在于世界各国。

(一)发病原因

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)，这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

理化特性表现为：

①具有高度抗各种消毒灭活能力;

②有抗高热80～100℃灭菌能力;

③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;

④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

其生物学特性为：

①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年;

②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见;

③无复发缓解病程，持续进展直至死亡;

④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

现在已知此慢病毒致病因子：

①在高热132℃ 60min可灭活;

②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。

(二)发病机制

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)，位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成，在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复，正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc，分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解，而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD，与PrPc截然不同，分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠，PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)，它不能被蛋白酶K所消化，PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡，脱失，形成海绵状脑病。

PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中，不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同;一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查，颅脑手术，硬脑膜移植，以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病，家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性，而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现，曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失，所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸，各种细胞因子，自由基和一氧化氮等，PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子，一氧化氮和自由基，自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡，不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要，关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变，在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)，180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过，这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。

病理改变：

1.大体所见

其大体所见，取决于病程长短，CJD可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡，通常于病后10个月内死亡，病程短者目视基本正常，病程长者，脑重减轻，有人报告一病程9年的CJD，剖检时脑重仅575g，此时，脑沟变宽，脑回变窄，割面除进一步证明脑皮质，底节萎缩外，脑室呈对称性扩大，脑干，小脑，脊髓外观基本正常，CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩，极严重病例可有纹状体，丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。

2.镜下主要改变

(1)海绵状变性：主要位于大脑灰质，严重者纹状体，脑干以及小脑分子层也可出现，大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形，椭圆性，不规则形等，有的互相融合，小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层，这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内，海绵状变性多与神经细胞脱失，星形胶质细胞增生并存，急性发病，进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

(2)神经细胞脱失：大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3层和第5层最为明显，枕叶尤为突出，丘脑背内侧核，前核，外侧核细胞脱失也相当严重，尾状核，壳核，带状核改变程度与丘脑内侧核相似，苍白球，丘脑下核，乳头体改变轻微，海马Sommer区不受侵犯，多数CJD小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞，小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变，病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成，脑干除桥核外均正常，红核，黑质，网状核及脑神经核正常，前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显，病程越长神经细胞脱失也越重，反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。

(3)胶质细胞增生：不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出，但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞，通常看不到小胶质细胞增生，胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

(4)白质改变：在慢性经过和病程较长的CJD，往往能看到大脑白质，海马缴，穹窿和视神经改变轻微，脊髓后根节，周围神经和自主神经均正常。

(5)淀粉样斑块：主要存在于小脑分子层，其次是齿状核，顶叶，海马，杏仁核，Coll核，三叉神经脊核和脊髓后角，淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状，大小不等，被PAS着染的物质组成，刚果红亦可着染，CJD病程短于6个月者，不能看到这种斑块，长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

3.电镜所见

突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少，CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)，神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄，轴浆空化，星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal纤维，淀粉样斑块由7～10nm大小，放射状物质组成，混有10～100nm大小的浓染的颗粒，偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

4.免疫组织化学

免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献，以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆，早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例，GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性，其余各类变性疾病，如Alzheimer病，进行性核上麻痹，Huntington舞蹈病，脊小脑性共济失调，Pick病等均为阴性，但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性，针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)，这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

5.新变异型CJD的病理特点

近年，英国，法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD(new variant of CJD)，其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外，尚具有以下特征：

①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;

②PrP沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最;

③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反，呈斑块型分布。

本病发生在25～78岁，平均58岁，男女均可罹患CJD，但近年英国，法国报告的新变异型CJD，发病年龄较经典型为轻，平均26岁，本病大部分为散发性，15%为家族遗传性，另有部分为医源性，医源性或感染性CJD见于应用被污染的脑深部电极，角膜移植，死后从垂体提取的生长激素和促性腺激素注射，以及硬脑膜移植等，据文献报告，这种医源性CJD已超过300例，尽管其潜伏期可长达5～20年。

1.临床表现大致可以分为以下3个时期

(1)初期：主要表现为乏力，易疲劳，注意力不集中，失眠，抑郁不安，记忆困难等，此期易错误诊断为神经症或轻度抑郁病，有时尚伴有头痛，头重，眩晕，视力模糊或共济失调等神经症状。

(2)中期：亦称痴呆-肌阵挛期，此期记忆障碍尤为突出，甚或外出找不到家门，迷路，人格改变，直至痴呆，有的伴有失语，失认，失行，四肢肌体力增高，腱反射亢进，Babinski征往往阳性，有的出现多动或癫痫发作，轻偏瘫，视力障碍，小脑性共济失调，肌强直等，少数病例也可出现肢体肌肉萎缩，此期约2/3患者出现肌阵挛。

(3)晚期：呈现尿失禁，无动性缄默或去皮质强直，往往因褥疮或肺部感染而死亡，CJD患者85%于发病后1年死亡，少数可于发病后3周以内或长至8年以上死亡。

最近两年，英国，法国共发现52例散发型CJD，其发病年龄，临床表现以及病理所见等，与传统的或经典的CJD有很大的不同，称此为新变异型CJD，临床特征是：

①发病年龄轻，平均26岁±7岁;

②首发症状多为精神异常和共济失调;

③精神异常包括焦虑，忧郁，孤僻，萎靡等;

④记忆障碍较突出，晚期发展为痴呆;

⑤多有肌阵挛发作;

⑥脑电检查时，不出现周期性同步放电;

⑦感觉异常较少见;

⑧晚期有锥体束征或锥体外系损伤征象。

2.临床病理类型

由于病变损害皮质，底节，丘脑，小脑，脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，其临床表现和病理所见结合，可分出如下临床病理类型：

(1)额顶椎体束型：临床表现进展性痴呆，肌强直，肌阵挛发作和锥体束征等，即相似于Jakob痉挛性假硬化(spastic pseudosclerosis)。

(2)枕颞视觉障碍型：病变以枕颞叶受累为主，临床表现视觉障碍皮质盲等，同时进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐者，近似于Heidenhain综合征。

(3)共济失调型：病理损害以小脑为重，临床表现小脑性共济失调，同时有进展性痴呆伴有肌阵挛抽搐症状者。

(4)肌萎缩型：病变累及中枢神经系统，如皮质等同时累及延髓球部和脊髓前角细胞，临床表现进行性痴呆，椎体束征外，突出表现延髓球麻痹和脊髓性肌萎缩等所见者。

(5)全脑或弥漫型：病变广泛累及中枢神经系统，临床表现有进展性痴呆伴有锥体束征，锥体外束征和小脑共济失调等。

(6)变异型海绵状脑病：包括家族性老年性痴呆等。

另外，国外有人报告经病理证实的CJD 158例，作者将其中的152例临床上分为3型：亚急型137例;中间型12例;肌萎缩型3例。

亚急型中约1/3出现高级神经活动障碍，行为紊乱，伴共济失调和头晕，多数患者最初症状即为共济失调，言语困难，视力模糊，视力变形及视幻觉等，全部患者均有痴呆，82%发生肌阵挛，11%有舞蹈-徐动样多动，迅速出现精神颓废并发展为去皮质强直，病程短，进展快，通常持续数月死亡，中间型病程为20个月至16年，具有多种临床表现，肌萎缩型为肢体或脑神经支配的肌肉出现萎缩和乏力，值得提出的是，本型多无肌阵挛及视力减退，痴呆进展缓慢，1～7年后病情迅速恶化，1年之后死亡，强调指出的是即使是肌萎缩型，肌电图无特征性改变，该型及中间型脑电图也无特征性改变，其诊断往往取决于病理检查。

(一)治疗　　

目前，CJD仍属于无法治愈的致死性疾病，临床只能对症处理并发症及给予支持治疗。随着人们对该病发病机制的逐渐阐明，不远的将来人们有可能找到治愈这类疾病的原则与方法，能找到控制PrPC转变为PrPSC或PrPCJD的途径，因为人们已经发现缺乏PrPC基因的鼠并不发生CJD，因此，应用反义寡核甘酸或基因治疗，可能达到预期目的。另一有利方面，此组疾病的防治已引起WHO及其相关机构的高度重视。　　

CJD患者能否直接传染给人，目前不能得出确切结论，也未发现医务人员较其他职业工作者易患CJD的报告。即使这样，从防患于未然出发，宜注意以下几点：

①医务人员或实验室工作者，若皮肤破损暂勿直接接触患者或实验材料;

②CJD患者用过的注射器及检查器械等，尽可能一次性处理;

③CJD患者脑活检器械应设标志，每次均要高压消毒;

④必要时可放入5.25%次氯酸钠液浸泡60min以上。　　

(二)预后　　

本病长期潜伏(数年至30年)短病程，即发病后进展快，持续性进展，多在数月至1年内死亡，少数亦在2年内死亡，极个别报告几年病程者，无特效疗法。预后极差。

至今尚无证据在人皮肤无损伤情况下一般接触导致传染患病者，研究证明外分泌物包括眼泪，鼻涕，唾液和粪便等，均无传染性的报道，流行病学亦未发现一般医疗护理接触CJD发病者。

基于以上情况预防重点应是严格处理CJD病人的脑组织，血和脑脊髓以及与病人组织体液接触或用过的手术器械，敷料及其废弃物，要采取严格消毒措施，手术器械可在高压132℃ 60min或10%次氯酸纳溶液浸泡60min共3次，或1N氢氧化钠溶液浸泡30min，共3次，敷料和尸检病理组织以焚烧处理为宜，取血注射器和针头宜用一次性制品，用后应作严格销毁焚烧处理为妥善，医护接触病人尤其取血，注射或手术要避免皮肤黏膜损伤或带手套以免造成“自家接种”遭致传染的危险性。

诊断标准

CJD的临床诊断，在疾病早期比较困难，不过，参照以下数点，作出临床诊断是可能的：

1.绝大多数CJD，发生在中年以上。

2.既有神经症状，如共济障碍，抽风等，又有精神症状，如记忆困难，智力减退等。

3.进展迅速，通常在发病后数周或数月内发展为痴呆，无动性缄默或去皮质强直。

4.实验室检查

有条件的医院或送到有条件的医院，可发现以下改变：

(1)脑电图：初期为非特异性慢波，极期可出现周期性同步放电。

(2)脑脊液：可发现14-3-3蛋白。

(3)血清：可证实S100蛋白浓度增高。

(4)脑活检：通常采用右侧额叶皮质，可发现灰质海绵状变性，神经细胞脱失，胶质细胞增生和PrPSC。

5.有人按以下条件诊断为肯定是CJD，大概是CJD和可能是CJD。

(1)进行性痴呆，通常在两年以内。

(2)肌阵挛，视力改变，小脑症状，无动性缄默4项中患者占有其中2项。

(3)特征性脑电改变即周期性同步放电。

具备以上3项可诊断大概是CJD，仅具备1，2两项，不具备第3项者，诊断可能是CJD;如患者接受脑活检，发现海绵状态和PrPSC者，则诊断为肯定是CJD，脑蛋白检测可代替脑电图特异性改变。

鉴别诊断

临床诊断CJD时，应与Alzheimer病，皮质下动脉硬化性白质脑病(Binswager病)，多梗死痴呆，多灶性白质脑病，进行性核上性麻痹，橄榄脑桥小脑萎缩，脑囊虫，等相鉴别。

病变损害皮质，底节，丘脑，小脑，脑干甚至脊髓前角等广泛中枢神经系统，由于精神，意识，智能障碍，导致可以出现各系统功能失调及障碍，如延髓麻痹可致进食困难，呛咳，肺部感染;脑干病变也可影响心血管功能;长期瘫痪卧床引致褥疮等。