赖氏综合征

赖氏综合征(Reyes syndrome，RS)是急性进行性脑病，又名脑病伴内脏脂肪变性，Reye综合征、病毒感染性脑病综合征、肝巨块性脂肪变性-急性脑病综合征，呕吐病，肝脏脂质沉着症等。本综合征是病因未明的一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚小儿病理学家Reye等于1963年首先报道，Reye综合征是一种危重疾患，常在前驱病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍和惊厥等脑病症状，常伴有严重脑水肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重颅内压增高及脑疝致死，或遗留严重的神经系统后遗症。

(一)发病原因

本病征病因和发病机制迄今不详，但已肯定与病毒感染和服用阿司匹林密切相关，一般认为与下列因素有关，但均非惟一的原因。

1.感染

病前常见病毒感染，表现为呼吸道或消化道症状，致病原可能是流感病毒，水痘，副流感，肠道病毒，E-B病毒等。

2.药物

有较多的证据(如流行病学)认为，病儿在病毒感染时服用水杨酸盐(阿司匹林)者，以后发生本病的可能性大，现已证实它对线粒体有多方面的抑制作用，近年来在英，美等国家减少或停止应用水杨酸以后，本病的发生率已有所下降，此外，抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相同的症状。

最近有报道Reye综合征通常在患流感或水痘之后发生，倘若服用阿司匹林则发病率明显增加，两者有显著的相关性，美国亚特兰大流行控制中心已将与在水痘和流感时口服阿司匹林后引起的与Reye综合征同样的表现称之为“阿司匹林综合征”，美国阿司匹林制药公司和阿司匹林基本会于1985年起已在阿司匹林药瓶上贴上了关于患流感或水痘儿童服用前需经医师同意的警告标签，并删去流感作为阿司匹林适应证的字样。

3.毒素

黄曲霉素，有机磷与有机氧等杀虫剂，污垢剂等污染食物或与其接触后，可出现与本病相同症状。

4.遗传代谢病

一部分患儿有家族史，有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现，有时称为瑞氏样综合征(Reye-like syndrome)，例如全身性肉碱缺乏症，肝脏酶的功能损害与尿毒循环中的鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血症等，随着遗传学技术的进步，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异性诊断。

上述各种原因还要通过身体内在的易感性方可发病，Lassick等认为，本病征是由肿瘤坏死因子(TNF)的过度释放所引起，现知TNF系由因病毒感染，内毒素及吞噬细胞增多所激活的巨噬细胞所释放，采用非激素性抗炎症药物可使巨噬细胞释放出过高浓度的TNF，动脉实验提示幼年动物对TNF显得更为敏感，由此引起一种假说，即一些经阿司匹林治疗的特定年幼病儿中可使TNF释放增加从而导致Reye综合征的发生。

(二)发病机制

1.发病机制

RS的发病机制迄今未明，研究发现RS病人存在线粒体形态异常，肝脏线粒体内酶活性降低，而线粒体外酶活性保持正常，血清中线粒体型GOT增加，尿中二羧酸增加，提示存在急性脂肪酸β氧化紊乱，临床观察也发现RS的症状类似于伴有线粒体异常的遗传代谢疾病，而线粒体抑制剂或毒素(如柳酸盐，棘皮油等)可引起类似的临床病理改变，因此多数学者认为本病与病毒感染或其他因素诱发的线粒体损伤有关。

2.病理

RS的病理改变主要表现在脑和肝脏。

脑的病理改变主要是脑水肿(cerebral edema)，外观肿胀，重量增加，脑回变平，脑沟变浅，变窄，可见枕骨大孔或小脑幕切迹疝，光镜下可见神经元损伤，可能为脑水肿和脑缺血的继发性病变，电镜下可见弥漫性神经元线粒体肿胀，星形胶质细胞水肿，颗粒减少，并有空泡。

肝脏外观呈浅黄至白色，提示脂肪含量增加，光镜下可见肝细胞脂肪变性，电镜检查可见线粒体肿胀和变形，线粒体嵴可消失，肝细胞浆中可见许多细小的脂肪滴，肝活体组织检查发现上述典型的线粒体改变是确定诊断重要病理依据。

本病是以上呼吸道感染或轻微胃肠紊乱症状开始的，故前驱期可有发热，咳嗽，流涕，咽痛和皮肤疱疹或腹泻等症，此期一般持续3～5天偶有2～3周者，经过数小时至数日无症状间歇期后进入极期，剧烈呕吐预示脑病期来临，脑病期的典型临床表现是在剧烈呕吐之后，迅速进入高度易激惹状态，烦躁不安，呈中毒性谵妄，伴发热，多汗，心动过速，呼吸快，瞳孔扩大等交感神经兴奋表现，无脑膜或局灶性神经病症，脑病的严重程度及进展速度，个体差异很大，轻者临床上见不到明显的中枢神经系统症状，仅因肝功不全而疑及此征，重者在反复呕吐数小时后迅速进入昏迷，约半数患者可有轻至中度肝大，但无黄疸及出血倾向。

Reye综合征的病情分级标准，最先于1972年由Huttenlocher提出，1984年Devivo略加修改，现按5级划分：

0级：临床表现无神经症状，有肝功能障碍。

1级：神志恍惚，嗜睡，定向力障碍，遗忘症，呕吐，肝功能障碍。

2级：躁动性谵妄，木僵，迟钝或浅昏迷，伴以去皮层状态，交感神经兴奋，呼吸深快，肝功能障碍。

3级：昏迷，去大脑状态，交感神经过度兴奋，肝功能障碍。

4级：躯体松弛性瘫痪，呼吸暂停，循环衰竭，瞳孔散大，光反射消失，肝功能障碍。

(一)治疗　　

当前大多数人所采用的综合疗法主要包括以下三个组成部分：　　

1.加强支持疗法

如静脉输注高渗葡萄糖液(多用15%)，将血糖调整和维持在8.325mmol/L左右。同时将电解质的水平调整到维持血浆渗透浓度在290～310mOsm/L。　　

2.纠正新陈代谢异常

给予高渗糖不仅可以纠正低血糖，并有助于其他物质如脂肪酸紊乱的复转。实验研究还提示用L-卡尼汀(L-carnitine)治疗(经胃管给100mg)，在处理脂肪酸中有效。给予新鲜冰冻血浆或交换输血可用于矫正凝血酶原时间及其他凝血异常，同时还可降低血氨。低蛋白饮食、微生态制剂、乳果糖制剂等可减少氨的产生与吸收。静脉点滴脱氨药、复方支链氨基酸等治疗肝性脑病的措施也常被采用。　　

3.控制颅内压

脑水肿是重要问题，可导致颅内压增高，而颅内压增高反过来又促使大脑功能失调并最终致命。此时应用颅内压监测器监测颅内压之变化。降低颅内压的措施有用甘露醇、山梨醇静点，或加呋塞米快速利尿，应注意对本征患者不能用尿素来降颅压。如有惊厥发生，安宫牛黄注射液和巴比妥盐均可选用，巴比妥盐除镇惊外，对降低颅压也有效。但对巴比妥的大剂量应用目前尚有争论，还需深入研究。必要时行颅骨切除术也有价值，曾有人用肾上腺皮质激素，但对降低颅压效果不著，且易诱发急性胰腺炎和消化道出血，应慎重。　　

(二)预后　　

本病预后不良，早期认识轻症患儿并给予及时治疗是争取改善预后的关键。一旦出现严重的意识障碍则有很高的病死率，幸存者也往往出现严重的神经系统后遗症。瑞氏综合征的预后与病情轻重、进展速度以及治疗早晚有关。年幼者预后差，反复出现抽搐，血氨、肌酸磷酸激酶明显升高者，空腹血糖低，血pH值低于7.2，凝血酶原时间大于13s，脑压明显升高者均提示病情严重。凡有早期昏迷、去大脑强直、反复惊厥、血氨在176µmol/L(300µg/dl)以上、高血钾、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者，预后不良。病死率约10%～40%，多在发病后3天内死亡。治愈后仍有5%患者有神经精神症状，存活者中可有智力低下、癫痫、瘫痪、语言障碍或行为异常。少数患儿可活到中年，但处于残废状态。

遗传性疾病的预防主要依靠遗传咨询与产前诊断，由于大部分本综合征病例为散发的，所以产前诊断的开展目前并不普遍。

1.预防感染

尤其是病毒感染性疾病，做好各种预防接种工作。

2.慎用或停用某些药

病毒感染患儿应停服水杨酸盐，慎用抗癫痫药丙戊酸。

3.避免各种毒素。

4.做好遗传性疾病防治工作。

诊断标准

根据以上临床特点结合有关检查和化验可以做出诊断，由于临床先出现脑症状，肝脏肿大尚不明显，一般无黄疸，故易忽略。

1.凡符合以下情况者可做诊断

(1)年龄在16岁以下，尤其是婴幼儿。

(2)病前有先驱感染病史或服用水杨酸盐药物史。

(3)突然起病，有脑水肿及颅内压增高的症状，但无神经系统的定位体征，脑脊液检查除压力增高外，其他正常。

(4)血氨超过正常值1.5倍，血清转氨酶超过正常值3倍，血糖降低，凝血酶原时间延长，血清胆红素不高。

(5)肝活检对临床诊断具有重要意义。

Partin在15年内2300次肝活检电镜检查的经验是本病征惟一特异性的诊断标志，主要改变有平滑内质网增殖，糖元缺失，过氧物酶体增殖及肝细胞线粒体的改变，目前要迈过电镜确诊本病征还不现定，即使做了肝活检，还要有熟悉本病征电镜检查技术的病理医师，尚难做到。

2.CDC制定的诊断标准

目前临床最常用的标准为美国疾病控制中心(CDC)所制定的诊断标准，主要包括：

(1)临床诊断的RS(CRS)：

①急性非炎症性脑病：意识障碍，脑脊液检查除压力增高外，余均正常，除外中枢神经系统感染或组织学证实。

②实验室检查：一过性肝功能异常，即转氨酶，血氨或凝血酶原测值≥正常值×3，但要抓紧在发作时送检，否则发病后2～7天即恢复正常;血氨增高，急性脂肪肝，可伴有血乳酸，丙酮酸增高，凝血酶原降低，CK升高，婴幼儿常出现低血糖。

③除外其他疾病：除外其他类似疾病，如急性中毒，遗传代谢病，暴发性肝炎等。

如符合上述临床诊断标准而未做肝活体组织检查或尸检者称为临床诊断的RS(CRS)。

(2)确诊的RS(DRS)：如果肝活体组织检查或尸检符合RS诊断标准，则称之为确诊的RS(DRS)。

(3)除外一些疾病：RS的症状可发生于很多类似于RS的疾病，因此需鉴别除外的疾病很多，如急性中枢神经系统感染，中毒性脑病，遗传代谢病等。

由于上述RS诊断标准是非特异性的，甚至光镜呈“急性脂肪肝”也无特异性，因此应尽可能行肝活体组织检查，电镜下观察肝细胞线粒体的改变以确定诊断，肝活体组织检查应争取在起病后4～5天内进行，尸检标本不适于线粒体形态学或有关代谢的检查。

3.1988年国际Reye综合征诊断标准

1988年国际Reye综合征诊断标准制定小组提出新的诊断标准，有9条必需标准，8条支持标准，7条排除标准，如下：

(1)必需标准：

①出生前及围生期正常。

②生后6个月(可以到18个月)精神运动发育正常。

③出生时头围正常。

④5个月至4岁，头生长减慢。

⑤6个月至30个月丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降。

⑥语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞。

⑦手的刻板动作，如绞手，搓手，拍手，拍打，咬手，洗手等，在有目的的手运动消失后出现。

⑧1～4岁出现共济失调步态及躯体的失用。

⑨直到2～5岁，才能做出尝试性的诊断。

(2)支持标准：

①呼吸异常，清醒时间断地呼吸暂停，间断地过度换气;屏气，凝视;强迫性吐唾液，吹气。

②脑电图异常，背景波变慢或阵发性慢节律;痫样放电，伴或不伴临床惊厥发作。

③惊厥。

④肌肉挛缩，与肌肉废用和肌张力不全有关。

⑤周围血管运动异常。

⑥脊柱侧弯。

⑦生长迟缓。

⑧萎缩性小足。

(3)排除标准：

①宫内发育迟缓。

②内脏器官增大或其他蓄积性疾病体征。

③视网膜病变或视神经萎缩。

④出生时小头。

⑤围生期获得性脑损伤。

⑥存在代谢性疾病或其他的进行性神经病变。

⑦严重的感染或头部外伤后遗症。

鉴别诊断

1.病毒性脑炎

流行性乙型脑炎，流行性腮腺炎，水痘，流感，肠道病毒等开发的脑炎或脑膜炎，其发展速度不如Reye综合征迅猛，脑脊液细胞数增多，蛋白含量升高，糖不减少，肝功能正常，肝组织内无糖原缺乏及脂肪变性。

2.重型病毒性肝炎

呕吐相对较轻，脑病症状发展较慢，有黄疸，肝脑不是增大而是缩小，常伴随原发性腹膜炎，消化道出血，尿毒症等严重并发症，血胆红素显著升高，谷丙酶异常，其数值可与胆红素不平行，肝组织呈大片状坏死而不是脂肪性变。

3.药物中毒

柳酸盐，对乙酰胺基酚，四环素，苯乙双胍，戒酒硫，甲基溴化物和铝中毒等均可引起Reye综合征样表现，其中以柳酸盐中毒与Reye综合征最相似，以致凭临床表现包括血清柳酸盐含量测定在内的一般实验室检查，甚至肝活检标本的光镜检查均难以做出最后诊断，但血清氨基酸谱和肝组织的电镜检查则可提供鉴别诊断依据，柳酸盐中毒时血清氨基酸含量正常或减少，电镜下细胞质线粒体无明显异常，而Reye综合征时血清谷氨酸，丙氨酸和赖氨酸含量显著升高，其升高幅度与病情严重程度呈正相关，电镜下可见细胞质线粒体有广泛损坏。

4.其他病症

如原发性低血糖，先天性代谢缺陷，婴儿脑型脚气病等在鉴别诊断时也应考虑。

本病是多脏器受累，临床表现多样，如肝脏肿大，肝脾功能障碍，心律失常，心功能衰竭，少尿，无尿等，晚期患者脑损害严重或导致脑疝形成，可发生呼吸功能衰竭。