巴特综合征

巴特综合征是一种难治性疾病，是因肾小球球旁细胞增生，分泌大量的肾素引起的继发性醛固酮增多症候群，临床表现主要为肌无力，周期性麻痹，心律失常，肠麻痹等低钾症状及烦渴，夜尿增多，骨质疏松等。

本综合征常见于儿童期，散发或家族性多为常染色体隐性遗传疾病，其病因是Henle袢的上升支粗段及远端肾小管NaCl的转运紊乱，钾，钠，氯的消耗刺激肾素释放并伴球旁细胞的增生，醛固酮水平增高，纠正醛固酮过多症并不能改善钾的丢失，钠的损耗引起长期血浆容量低，表现为虽有肾素和血管紧张素的增多，但血压正常，对注入血管紧张素的加压反应受损，常发生代谢性碱中毒，血小板聚集受到抑制，可有高尿酸血症及低镁血症，激肽-前列腺素轴受到刺激，尿中前列腺素及血管舒缓素排出增多。

(一)发病原因

本病病因尚无定论，多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病，曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续2代4例患病的报告，现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起，目前已发现婴儿型Batter综合征存在Na -K -2Cl-基因突变，该基因位于15q12-21，有16个外显子，编码1099个氨基酸，为Na -K -2Cl-通道，已发现20多种突变，经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致，该基因位于1q38，编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道，现已发现约20种突变类型，成人型Bartter综合征又称Batter-Gietlman综合征，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突变所致，该基因定位于16q913，编码1021个氨基酸，已发现多达40种突变，此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变，因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。

(二)发病机制

本症的发病机制尚未完全阐明，有人就本综合征发病环节提出4种假说：

1.血管壁对ATI的反应有缺陷导致肾素生成增多和继发性醛固酮增多。

2.近端小管钠重吸收障碍导致钠负平衡;低钠饮食亦不能逆转肾性失钾。

3.前列腺素生成过多，使肾小管失钠，血钠减低从而激活肾素-血管紧张素系统。

4.髓襻升支厚壁段对氯化物转输障碍，使氯化物重吸收减少，钾排泄增多导致低钾血症;低钾血症刺激前列腺素E2的生成，并使血浆肾素活性和血管紧张素Ⅰ升高，前列腺素E2升高后血管对ATI不敏感，因而血压正常。

近年来的临床与实验研究对Bartter综合征发病机制的认识有了很大的进展，认为Bartter综合征是由于髓襻升支厚壁段穿上皮细胞Cl-，Na 的转运障碍所致，目前对髓襻升支的几种离子通道蛋白的基因编码已经克隆出来，由于这些离子通道蛋白发生了丧失功能的基因突变，致使离子转运功能发生障碍，正常肾单位髓襻升支厚壁段对Cl-，Na 再吸收是由对布美他尼敏感的钠-钾-2氯运载体(bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2)进行的，由于细胞内Na 与C1-较细胞外低，NKCC2将Na ，K ，2Cl-运转入细胞内，仍维持电中性，上皮细胞的基侧膜上有Na -K -ATP酶能把过多的Na 泵出细胞外，进入血液，另外，还有肾脏特异性基侧氯通道(kidney specific base lateral channel，CIC-kb)把Cl-泵出细胞外，经血液再吸收，髓襻升支厚壁段上的管腔膜上还有ATP调节钾通道(ATP-regulated potassium channel，ROMK)，NKCC2的转运速率是由ROMK对钾再循环进行调节，即ROMK为NKCC2提供有效的K 浓度，保证管腔的正电位。

基因研究推断，上述离子运载体蛋白或通道蛋白中任何一种发生突变，都可能出现离子转运障碍，从而导致Bartter综合征的发生，不同的通道蛋白或载体的缺陷可形成Bartter综合征的不同的亚型，目前认为，由于NKCC2功能丧失性突变，导致Na ，K 的再吸收障碍;ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2运载体的转运速率，损害了K 的再循环过程对K 的再吸收，所以，只要上述环节中任何一种环节上发生了功能丧失性突变，都会削减上皮细胞电位差，减少上述离子重吸收的驱动力。

髓襻升支厚段再吸收Na ，Cl-减少，细胞外液量轻度降低，继发高肾素，高醛固酮血症和肾小球旁器增生与肥大，由于氯化钠大量流经集合管，刺激泌H ，泌K ，加上高醛固酮血症，因而引起低钾血症和代谢性碱中毒，肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能亢进，促进激肽，血管舒缓素生成，前列腺素生成增多，使血管对血管紧张素反应降低，血压保持正常，无水肿表现，最近研究发现Bartter综合征患者单核细胞NO合成酶(ecNOS)mRNA水平呈高表达，尿中NO代谢产物NO2-/NO3-与cGMP平行升高，推测由于NO产生增多，减少血管张力，认为也是Bartter综合征患者血管对血管紧张素反应性降低的原因之一，有关ecNOS在Bartter综合征发病机制中的作用，尚需深入研究。

本病临床表现呈多样化，临床类型不一，发病以青少年多见，性别无显著性差异，无种族差异，如果提高对本病的认识，临床上并不一定少见，由于合并症及并发症的出现，往往临床不易及时准确的诊断。

本征常因血钾低而误诊为其它疾病，作者提出诊断依据如下：

①有低钾表现;

②血钾，钠， 氯，镁降低;

③碱中毒;

④尿钾，氯增高;

⑤尿比重低，碱性尿;

⑥血浆肾素，血管紧张素 ，醛固酮增高;

⑦血压正常;

⑧肾活检有肾小球旁器增生，肥大;

⑨血管壁对内源性或外源 性AⅡ反应低下;

⑩前列腺素水平增高。

液体，电解质和激素同时异常，其特点是肾钾，钠及氯的消耗，低钾血症，醛固酮过多症，高肾素血症和血压正常。

1.水盐代谢失常型 最多见，突出表现为低血钾性碱中毒，患者来诊的主要原因是低血钾及碱中毒，其临床表现为：疲乏无力，下肢或周身软瘫呈周期性瘫痪现象;感觉迟钝，心律失常，腹胀，肠麻痹，肠梗阻，恶心，呕吐，排尿困难，晕厥，神智障碍，反射迟钝，腱反射减弱或消失等低血钾症状;持续低血钾可发生糖代谢紊乱，糖耐量减低，胰岛素释放受影响，脑电图有异常波型，血钾<3.0mmol/L，尿钾>50mmol/24h以上，碱中毒与低血钾经常同时发生，有手足麻木，抽搐，呼吸气短，精神兴奋或躁动，肌肉颤抖及腹痛等症，Chvostek及Trosseau征阳性，血pH值>7.45，血浆：HCO3-常>24mEg/L，尿呈碱性反应，早期病人尿量增多，可达每天5000毫升以上，比重降低，尿渗透压降低，患者虽有抽搐，但血钙，磷，AKP，尿钙均可正常。

由于脱水失盐，患者经常口干，口渴，嗜盐，多饮，多尿，夜尿多，消瘦，体重减轻，便秘，皮肤弹性差，眼窝深陷，眼压低，脱水较严重时尿少，每天仅300～400ml，可发生虚脱，神志障碍或昏迷，血钠<130mmol/L，血氯<90mmol/L，尿钠，尿氯排出增加，有效血容量减少，远曲小管和球旁器进一步发生变化，引起肾素，前列腺素，血管紧张素及醛固酮分泌增多。

Zipser报道两例本病，其中1例有严重低血镁，作者认为低血镁也可兴奋肾脏PG增多而引起巴特综合征，或是另有原因，需进一步研究。

2.以肾脏病为主要临床表现类型 不少见，本病可常有肾盂肾炎，间质性肾炎，失盐性肾炎，肾小球肾炎合并肾钙化，肾结石，肾盂积水，肾功能减退等表现，由于慢性肾脏病变迁延不愈，可发生肾性骨病，骨质疏松，牙脱落，继发性甲状旁腺功能亢进等表现，并可有尿磷增多及糖尿现象，Meget报道一组巴特综合征病患者，由于肾功能异常变化而发生尿酸盐代谢异常，尿酸清除率下降，尿中尿酸盐排出减少，血液尿酸水平升高，50%患者发生高尿酸血症，20%患者发生急性痛风性关节炎，正常人痛风病发生率仅为0.2%～0.3%，而巴特综合征病人合并痛风症大大增加，痛风症也可成为巴特综合征的临床表现之一。

MeCrldie报道4例本病，其中3例有高尿钙症，巴特综合征合并肾钙化，肾结石，高尿钙症并不少见，结石性质可为草酸钙，磷酸钙，尿酸盐或为混合性，血清尿酸值>7.0mg/dl者为高尿酸血症，尿中尿酸正常值为0.5～0.8g/24h，正常尿酸清除率为6～12ml/min，而巴特综合征时排出减少，尿钙值各地区差异较大，一般来说如高于200～250mg/24h，即为高尿钙，应寻找尿钙增高原因。

3.血管活性激素平衡失调表现 巴特综合征有高前列腺素，肾素，血管紧张素和醛固酮，其血尿PGA2，PGE，PGF，PGI，都可升高，但主要是PGE升高，PGA2，PGE及PGF增高均可用阿司匹林治疗，3个月后恢复正常水平，Bowden报道7例中5例的PGE增高，用吲哚美辛治疗后4例PGE下降，排钠与排钾减少，血钾回升，血浆肾素值下降，肌酐清除率降低，巴特综合征的尿PGE和血管舒缓素排出量有关，高肾素血症是继发于肾脏PG的增加，血管舒缓素-激肽系统和前列腺素-肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关，血管舒缓素-激肽系统活性增高，可刺激肾脏合成PGE增多，用吲哚美辛治疗后，PGE，血管舒缓素，血浆肾素活性均可明显降低，并可使AngⅡ增加敏感性，血钾恢复正常，本症时AngI也有增高，可达90～200ng/ml，而正常值仅为50ng/ml以下水平，用吲哚美辛后不能使尿Aldo排出量降低，理由不清，动物实验证实由肾动脉注入PGE和花生四烯酸后，可增加血浆肾素活性，用吲哚美辛后可增加AngⅡ的敏感性，也可降低肾素活性，Fujita给本病患者作血管紧张素注入实验，确实发现对血管紧张素的反应比正常人低下，但应用白蛋白静脉注射后就会提高反应性，说明血管壁对血管紧张素的抗压反应是因低钠，低血容量等而引起，Inada给本病患者每天入钠175mmol，并以高于20ng/(kg·min)的AngⅡ注入时，舒张压可升高20mmHg，而收缩压要大于100ng/(kg·min)的注入速度时，才有轻微上升，而正常人仅仅在注入20ng/(kg·min)的速度即能提高收缩压20mmHg，舒张压20mmHg，显然巴特征患者对外源性的AngⅡ反应性不敏感。

巴特综合征的PG增高是原发性的，而血浆肾素活性，血管紧张素及醛固酮增高均为继发性的反应，正常血浆Aldo值为5.0～15.0ng/dl而巴特综合征患者可达50ng/dl以上，尿Aldo值正常为5.0～20.0ng/24h，而巴特综合征可达30ng/24h以上或更高。

4.其他临床表现 儿童时期发病者常有生长发育障碍，生长停滞或缓慢，智力落后及性腺功能低下，但未见垂体侏儒症表现，巴特综合征病人肾功能减退时可合并贫血，脱水较严重时可伴有血液浓缩，血红蛋白达16克以上，并伴有红细胞增多症等。

巴特综合征的诊断主要根据有以下几点：

1.临床上有低钾血症表现，如软弱无力，周期性瘫痪，夜尿增多，心电图上有低钾表现，儿童患者尚有身高不长和智力低下。

2.碱中毒，表现为手足搐搦。

3.血钾，钠和氯化物降低。

4.血浆肾素活性，血和24h尿醛固酮增高。

5.对血管紧张素Ⅱ和血管加压素无血压升高反应。

6.肾活检有肾小球球旁器的颗粒细胞增生。

7.血压正常。

8.对先天性者，可用分子生物学技术检查基因突变。

药物治疗：巴特综合征的治疗初期，主要是针对低血钾及碱血症给以对症治疗，但疗效欠佳。继而针对高肾素血症，高醛固酮症给以治疗，仅部分有效。近些年来开展对高前列腺素分泌治疗，并辅以低血钾对症治疗取得了进展，但仍有报道不完全令人满意的。

钾补充再加用安体舒通，氨苯蝶啶，阿米洛利，一种ACEI类药物或消炎痛可纠正大多数症状，但没一个药物能完全消除钾的丢失。服消炎痛每日1～2mg/kg常使血浆钾浓度保持在接近正常低限。　　

补钾是必需的措施，但单独补钾，血钾不能恢复至正常水平时，应加用抗醛固酮药物，如螺内酯(安体舒通)或氨苯蝶啶，可改善疗效，一般用量为60～l80mg/d，大量可引起男性乳房增大，因此，剂量不宜过大。Solomon及Modlinger等用普萘洛尔(心得安)治疗本征，针对高肾素血症，其疗效也不满意，但普萘洛尔(心得安)合用螺内酯(安体舒通)时可改善疗效，且可恢复血钾水平。Norby等用阿司匹林，每天每公斤体重给予100mg，治疗10周后可取得满意疗效，但停药4天后又回到治疗前水平。说明阿司匹林可抑制PG合成，为有效药物，副作用小比较安全，可惜作用不持久。以后采用前列腺素合成酶抑制剂吲哚美辛(消炎痛)等药物治疗，均可减少PG合成，降低肾素、血管紧张素及醛固酮的活性，使症状改善。吲哚美辛(消炎痛)可单用，也可合用螺内酯(安体舒通)，但长期应用可有钠水潴留，引起水肿或心力衰竭，因此不宜长期大量应用，主张间断应用。McGredie用二磷酸盐治疗巴特征的肾钙化，取得一定疗效。如有痛风症可用吡唑嘧啶醇或秋水仙碱等治疗，可缓解痛风性关节炎。脱水失盐患者可补给氯化钠液，低镁者可补给镁盐治疗等。肾功能减退较重者应给予透析治疗。缺钙者应补充钙剂及活性维生素D剂治疗等

预后

本病经过治疗后可得到短期缓解，但其远期疗效不佳，主要是因为患者的慢性肾功能衰竭，可发展为尿毒症而亡，或因体质差，可合并多种疾病而走向慢性过程，失去劳动力而致残。患者得病后可生存10～20年以上。

提倡高钾高钠饮食，预防泌尿系感染。

本病无有效预防措施，主要应预防慢性肾炎，间质性肾炎，肾盂肾炎等疾病，增强体质，提高免疫力，并提高对本病的认识，早期诊断，早期治疗。

Batter综合征与其他伴醛固酮增多症的疾病所不同处在于没有高血压(原发性醛固酮增多症有高血压)和水肿(继发性醛固酮增多症有水肿)，成人需排除：神经性贪食症，呕吐或私用利尿剂或轻泻药，这些情况下，尿氯常是低的(<20mmol/L)。

1.原发性与继发性醛固酮增多症 原醛有血压明显升高，继发性醛固酮增多症如肝硬化，心力衰竭，慢性肾炎和妊娠毒血症则有原发性疾病临床表现可资鉴别，另外，原醛还有血浆肾素活性降低。

2.其他原因引起的周期性瘫痪 如原发性周期性瘫痪，甲亢，Ⅰ型慢性肾小管性酸中毒，棉酚中毒等，这些疾病均无血浆肾素活性和醛固酮升高，甲亢者有T3和T4升高。

肾小管性酸中毒者有血pH值和CO2结合力降低，棉酚中毒有食用棉子油史等，可与本综合征鉴别。

3.假性巴特综合征 长期使用襻利尿剂病人可发生假性巴特综合征，可根据病史鉴别。

严重低血钾时会危及生命。