磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶缺乏

1967年和1968年，Gjone和Norum最早报道了一种以蛋白尿，贫血，高脂血症和角膜混浊为特点的家族性疾病，进一步的研究发现患者血浆胆固醇和三酰甘油水平增高，溶血卵磷脂水平降低，游离胆固醇磷脂酰胆碱水平增高，常累及肾脏，肾功能衰竭是本病死因。

(一)发病原因

该病为常染色体隐性方式遗传，编码磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的基因和编码α-结合珠蛋白的基因相连，共同位于16号染色体长臂，Gjone等确认4个来自挪威的家族患病是由于基因突变，Teisberg和Gjone估计该基因的频率为2%。

不同的纯合子家族间和不同的杂合子家族间血浆磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的量和活性不同，提示该疾病有不同的基因表达，一些挪威的纯合子患者血浆磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的量为正常者的10%～20%，而萨丁尼亚患者为正常人的5%～10%，也有血浆中测不到磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的一个加拿大家族。

(二)发病机制

人类磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶基因位于16号染色体上，基因系列已被测定，cDNA也已克隆成功，在分子水平，磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶缺乏的发病机制呈多相性，提示在多数受累的家族基因突变是独立的，一位意大利患者的酶结构缺陷是由于外显子突变，三位日本患者中，两位因不同的单一核苷酸易位导致氨基酸的替换，另三位患者因3个碱基对的插入导致多余的苷氨酸插入精氨酸和丙氨酸之间，对有些家族，cDNA克隆和限制性片段长度多态性分析未发现基因重排，也未发现异常片段，在一位只与高密度脂蛋白有关的部分磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶缺乏(鱼眼病)患者，磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的基因序列正常，但是阿朴蛋白A-2基因发生了突变。

肾脏损害可能是各种脂质成分在肾小球细胞内外沉积的结果，蛋白尿可能是由于脂质吞饮泡和致密的膜样结构导致肾小球基底膜损伤所致，动脉和小动脉内持续的脂质沉积可能造成内皮细胞脱离和坏死，引起进展性肾小球硬化和肾功能损害。

电子显微镜显示本病患者血浆极低密度脂蛋白异常，为60nm切迹状异常颗粒，低密度脂蛋白异常有3种主要表现：

1.90nm具有层状结构的大颗粒。

2.30～80nm碟形颗粒。

3.20～22nm球形颗粒。

高密度脂蛋白异常呈现为碟形或小球状，直径约6nm，很可能这些异常脂质在各种受累组织中沉积，和(或)被吞噬细胞消化，最终形成显微镜下的“泡沫细胞”和“海蓝色组织细胞”，有人认为分子量大的低密度脂蛋白在发病机制中极为重要，可能因它的沉积导致肾小球损伤。

本病系家族常染色体隐性遗传性疾病，主要表现为贫血，角膜混浊和肾病综合征三联征，世界各地报道的所有病例其临床表现都及其类似。

1.肾脏表现

遗传性磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶缺乏家族中肾损害普遍，多数患者在早年出现非肾病范围的蛋白尿(0.5～1.5g/24h)，主要由白蛋白和少量的α1-和α2球蛋白构成，尿液检查可完全正常或发现少量的红细胞管型，透明管型和颗粒管型，在31～49岁，蛋白尿严重程度增加，常常表现为症状明显的肾病，许多患者常被误诊为慢性肾小球肾炎，肾脏病变常伴有高血压和肾功能迅速丧失，在终末期肾脏病时尤为明显。

2.肾外表现

轻微贫血普遍可见，并以靶形，异形和网状红细胞增多为特征，红细胞生存能力降低，渗透脆性降低，血中间接胆红素浓度的轻微增高支持轻度溶血的存在，红细胞损害是由于红细胞膜脂质和脂蛋白成分紊乱，包括非酯化胆固醇增多，乙酰胆碱酯酶减少，鞘磷脂减少，胆固醇磷脂比率增加。

所有患者幼年即出现角膜混浊，类脂弓状物和灰色点状物覆盖在角膜基质上，这可能是细胞外脂质包涵体的表现，视觉敏感度多数不受损害，少数患者视网膜动脉扩张，可见视网膜出血，本病患者合并动脉粥样硬化时，动脉硬化加速，粥瘤中酯化胆固醇比磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶正常的动脉硬化患者要少。

(一)治疗　　

本病无有效方法治疗，一般低脂饮食疗法、使用降脂药物和考来烯胺(消胆胺)不能有效的改变预后。血浆输注可暂时逆转异形红细胞症，并使红细胞膜的胆固醇磷脂酰胆碱比率正常，但没有关于这种疗法远期疗效的报道。血液透析和肾移植可延长已进入终末期肾脏病的本病患者的寿命，但肾移植不能增加血浆磷脂酰胆碱-胆固醇酰基转移酶的活性，移植肾会再度发生肾损害。　　

(二)预后　　

肾功能衰竭是该病患者死亡的重要原因。所有见诸报道的患者多数都发展至终末期肾脏疾病，说明预后不良。

本病属于常染色体隐性遗传性疾病，目前无有效预防措施。

诊断标准

临床出现贫血，角膜混浊和肾病综合征三联征，提示本病诊断，但需与肝脏疾病尤其是肝硬化伴发肾病相鉴别，多种病因可导致肝病患者发生各种各样的免疫介导的肾小球肾炎，其基底膜和系膜基质中也可见到细胞外脂质膜包绕颗粒，但往往位于电子致密沉积物附近，与本病患者相比数量少且分布局限，其他的鉴别要点包括有无肝病病史，有无家族史以及实验室检查结果，并要仔细观察肾组织免疫荧光和光镜特点，肝硬化并发肾病时，肾活检多会发现免疫球蛋白和补体在肾小球沉积，IgA常在系膜或毛细血管壁沉积，可有系膜细胞增多，血管丛增大，毛细血管壁可呈现双层轮廓，可见上皮下“钉突”形成，泡沫细胞少见，此外，临床上还可发现肝病并发肾病的其他特点。

鉴别诊断

1.须与肝脏疾病尤其是肝硬化伴发肾病相鉴别。

2.与慢性肾小球肾炎相鉴别，许多患者常被误诊为慢性肾小球肾炎，也应注意与其相鉴别。

多本病患者并发幼年患者的角膜混浊或视网膜动脉扩张出血，还可合并动脉粥样硬化及高血压，严重者可很快并发肾功衰竭。