流感嗜血杆菌肺炎

流感嗜血杆菌肺炎(hemophilus influenza pneumonia)是由流感嗜血杆菌引起的肺部炎症，过去认为本病在成人中罕见，主要发生在6个月～5岁的婴幼儿，常并发化脓性脑膜炎，近年来，流感嗜血杆菌在成人肺炎中地位为临床所认识，据统计10%～20%的社区获得性肺炎由流感嗜血杆菌引起，33%～65%的医院内肺炎首先是鼻咽部流感嗜血杆菌内源性吸入作为始动菌，继发其他革兰阴性杆菌感染而致。

(一)发病原因

流感嗜血杆菌作为革兰阴性小杆菌，约1.5µm×0.3µm大小，呈杆状，丝状等多形性，在急性感染标本中多以短小球杆菌形态出现，本组细菌不形成芽孢，无鞭毛，不能运动，部分菌株具有多糖荚膜，本菌为需氧菌，营养要求高，需X和V两种生长因子，X因子为存在于血红蛋白中的一种血红素，为含铁的卟啉，耐高温，是细菌合成过氧化物酶，过氧化氢酶和细胞色素氧化酶的辅基，这些酶类是细菌氧化还原反应传递电子的重要物质，V因子为一种维生素B类物质，血液中所含的V因子通常处于被抑制状态，经80～90℃加热10min后可使V因子释放，因此，流感杆菌在巧克力培养基上生长较佳，培养24h后，菌落可呈三种形态：M型(黏液型)，R型(粗糙型)和S型(光滑型)，有荚膜的菌株菌落呈M型，黏稠并有光泽，对人体的毒力强，流感嗜血杆菌与金黄色葡萄球菌在血琼脂培养基上共同孵育时可见卫星现象，因葡萄球菌能合成V因子，使其菌落周围生长的流感嗜血杆菌菌落较大，远离者则较小，此外，尼古丁可促进流感嗜血杆菌生长。

荚膜型流感嗜血杆菌含有荚膜多糖抗原又称M抗原，具有型特异性，能刺激机体产生保护性抗体，可应用型特异性免疫血清作血清学分型，通常将流感嗜血杆菌分为a～f 6个型，其中以b型致病力最强，其多糖抗原含有核糖，磷酸多核糖核糖醇(polyribosvl-ribitol phosphate，PRP)，可抑制细胞吞噬，临床上b型流感嗜血杆菌引起的肺炎最多见，f型次之，无荚膜型菌株一般不致病，但近来的研究显示，25%成人体内有无荚膜菌株的抗体，在慢性阻塞性肺病患者中，无荚膜型菌株和肺炎链球菌常在急性上呼吸道病毒性感染基础上引起基础疾病急性加重，直至上世纪60年代流感嗜血杆菌对氨苄西林普遍敏感，自70年代首先报道对氨苄西林耐药株以来，耐药率不断上升，而且出现对多种抗生素耐药问题，不同抗生素其耐药机制不同(表1)。

(二)发病机制

流感嗜血杆菌的致病力与多种毒力因子有关，除内毒素外，流感嗜血杆菌还能产生组胺，使支气管平滑肌收缩，分泌黏液，上皮细胞的渗透性增加，并能破坏纤毛运动，致病性流感嗜血杆菌具有IgA蛋白酶，能水解呼吸道黏膜的分泌型IgA而发挥致病作用。

通常情况下，寄殖的流感嗜血杆菌并不致病，细菌自口咽部吸入气管或支气管后即被纤毛运动排出体外，同时，呼吸道黏膜分泌物中的分泌型IgA可以保护机体免受感染，但当机体抵抗力降低，免疫功能不完善时即可造成感染，发生流感嗜血杆菌肺炎，甚至败血症，化脓性脑膜炎而危及生命，本病易发生于6个月～5岁的婴幼儿，这与机体的免疫防御状态有关，大多数母乳培养的婴儿可以从母体中获得抗流感嗜血杆菌荚膜多糖抗体而得到被动免疫力，但随婴儿年龄增长而逐渐减弱甚至消失，年长儿和成年人由于免疫系统已健全，感染后获得了保护性抗体，因此，小于6个月的婴儿及年长儿，成年人流感嗜血杆菌肺炎较少见，但近年来文献报道上述年龄组发病率有增高趋势，可能与检测技术的提高，耐药菌株的增加及细菌毒力的改变有关，成人流感嗜血杆菌肺炎的发生同样与患者体内缺乏特异性抗体有关，因之常伴发于糖尿病，肾病综合征，丙种球蛋白缺乏，酒精中毒或应用抗肿瘤化疗药物，免疫抑制药物者;在慢性阻塞性肺病，肺囊性纤维化及长期吸烟人群中，由于局部防御机制受损，流感嗜血杆菌易侵犯下呼吸道发生肺炎。

本病在婴幼儿患者开始常为气管-支气管感染，发展成化脓性支气管炎，支气管黏膜上皮细胞坏死，部分黏膜与基底膜分离，细支气管及其周围淋巴细胞及中性粒细胞浸润，引起细支气管炎，细菌侵犯肺泡并在肺泡内生长繁殖，引起肺毛细血管扩张，充血，肺泡水肿，渗出，中性粒细胞趋化吞噬活性增强，伴随炎性渗出物的产生而导致肺实变。

成人患者病变多呈支气管肺炎表现，大叶性分布亦不少见，病变融合可引起肺组织坏死，甚至出现空洞，形成肺脓肿，延及胸膜则形成胸腔积液和脓胸。

起病前有上呼吸道感染史，表现为发热，咳嗽，咳脓性痰，呼吸急促，发绀，与一般肺炎相似，呼吸音低，闻及湿啰音，少数并发脓胸，时有胸腔积液体征。

(一)治疗　　

由于抗菌药物的广泛应用，耐药菌株不断出现，其中部分能产生β内酰胺酶，对氨苄西林耐药。儿童患者及慢阻肺并发本病者分离的流感嗜血杆菌耐药菌株尤为多见。一般可酌情选用新型大环内酯类抗生素如阿奇霉素、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸钾和氨苄西林。舒巴坦钠等联合β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂、多西环素以及磺胺甲?唑/甲氧苄啶(SMZ/TMP)等。第2代头孢菌素如头孢克洛、头孢呋辛对本菌有较强抗菌活性，在轻中度感染被提倡;第3代头孢菌素头孢曲松和头孢噻肟以及喹诺酮类在中重度流感嗜血杆菌肺炎疗效更为确切。极重症患者可应用第4代头孢菌素或碳青霉烯类。　　

(二)预后　　

预后与患者的年龄、有无基础疾病或并发症有关。婴幼儿患者病死率为5%，其中90%为多系统病变，如脑膜炎或急性会厌炎。年龄大于50岁具基础疾病的成人患者病死率为30%。婴幼儿患者肺炎吸收后可遗留肺气囊肿或肺大泡改变。

b型流感嗜血杆菌感染后可刺激机体产生保护性抗体，但持续时间短，因而菌苗的改进成为近年来的重要课题，目前，所采用的菌苗有下列3种：

1.荚膜多糖菌苗(PRP) 菌苗无蛋白成分，为半抗原，可刺激机体产生IgM抗体，不能刺激活化辅助性T淋巴细胞，因而不放大免疫及回忆反应，持续时间短。

2.多糖-载体蛋白结合菌苗 即将荚膜多糖抗原与载体蛋白(常用白喉或破伤风类毒素)结合，增强了免疫原性，使机体免疫应答加强，并有持久的回忆反应，应用于1～18个月的婴幼儿，效果达80%～90%。

3.荚膜寡糖-变异型白喉类毒素结合菌苗 两者之间以共价键结合，目前认为该菌苗具强免疫原性且安全，有效率可达97%。

由于尼古丁为流感嗜血杆菌的营养成分，戒烟为成年人预防本病的措施之一;避免滥用抗生素，防止耐药菌株的产生亦属重要预防措施，尤应引起临床医师重视。

凡易感或具危险因素者患社区获得性肺炎以及气管插管机械通气患者发生早发性呼吸机相关肺炎都应警惕流感嗜血杆菌肺炎。

鉴别诊断主要应与其他病原体肺炎相鉴别，有赖于正确采集标本和选择培养基。

并发脓胸。