胎儿生长受限

胎儿生长受限(fetal growth restriction ，FGR)亦称胎盘功能不良综合征或称胎儿营养不良综合征，系指胎儿体重低于其孕龄平均体重第10百分位数或低于其平均体重的2个标准差。

(一)发病原因

胎儿生长受限的病因迄今尚未完全阐明，约有40%发生于正常妊娠，30%～40%发生于孕母有各种疾患及妊娠合并症者，10%由于多胎，10%由于胎儿问题—感染或畸形，下列各因素可能与FGR的发生有关。

1.胎儿因素

(1)遗传因素：胎儿出生体重的差异，40%来自双亲遗传因素，以母亲遗传和环境影响较大，遗传因素是决定FGR发生率的关键，所以FGR伴有各种遗传疾病，美国亚特兰大市先天性缺陷项目报告中提到染色体畸形儿中有FGR的达到38%以上，而在FGR中发生大畸形的危险性约为8%，虽然其数量不大，但这些畸形所造成的负担是很明显的，所以产前诊断是产科医师处理FGR的重点。

临床上常染色体三体是最常见的核型异常，在上述的美国亚特兰大市报告中，这些占所有染色体异常中的88%，而21-三体是这些异常中最为常见，其发生率约为1∶660次分娩，其新生儿的1/3为FGR，21-三体儿的FGR的相对危险性增加4倍，18-三体的发生率约为1∶3000次分娩，新生儿1年存活率为10%，FGR的相对危险性为46.3，13-三体的发生率为1∶5000次分娩，它与18-三体一样，预后很差，其新生儿的一半以上为FGR，其FGR的相对危险性增加9倍，FGR伴有其他核型异常的，有45，X综合征(Turner’s syndrome)，及猫叫综合征(cri-du-chat syndrome)。

(2)胎儿感染：胎儿感染约占FGR病因的10%，病原体包括病毒，细菌及原虫。

2.胎盘因素

胎盘是提供营养和氧气以维持胎儿的性命，所以胎盘结构和功能的异常是发生FGR的病因。

多胎是FGR发生的因素之一，多胎FGR发生率比单胎增高10倍之多。

3.母体因素

胎儿宫内生长发育反映了胎儿，胎盘和母体之间的平衡，胎儿依靠母体有充分的营养供应以及母体能将充分的营养通过血管分支输送入胎儿胎盘单位的能力，任何损害母体内环境稳定均可导致不利于胎儿的生长发育。

(1)营养因素：母体营养状况影响胎儿生长发育，这种影响与母体潜在的营养状况及其营养不良的时期及性质有关，通过观察及干预研究，发现母体营养不良对胎儿出生体重起中度影响，在1944～1945年荷兰饥荒中，热卡的限制如果每天低于6280kJ(1500kcal)，则平均出生体重降低300g，在临床上，FGR的发生，母体胃肠道的功能起很重要的作用。

孕母营养与新生儿出生体重的关系甚为密切，孕妇营养是胎儿营养的基本来源，所以孕妇营养不良，蛋白质与热卡不足者，不仅影响胎儿生长发育，且累及婴儿出生后的智力发育，有人将2组孕妇每天供应热卡差异为2511.3kJ(600kcal)者作比较，热卡及蛋白质高的一组，其新生儿出生体重较另一组重250g，1929年菲律宾报道，孕妇营养丰富，一般或甚差，其低体重发生率分别为3.2%，11.0%和31.0%，1979年上海儿研所资料，1/4(9/35例)的小样儿是由于孕母偏食，严重孕吐而少食或因居住偏僻山区缺少菜肴所致，1980年Tatari等报道认为孕期大量体力劳动且营养不足者较轻体力劳动营养不足者容易产生小样儿。

(2)微量元素：近年来对微量元素研究发现，妊娠全过程严重缺锌的孕鼠，有一半流产，幸存的小鼠其出生体重仅为正常的一半，而且90%伴有各种畸形，如果妊娠全过程给轻度低锌食物，存活的仔鼠表现为发育迟缓，生存率降低，上海医科大学妇产科医院资料，通过正常儿与FGR儿微量元素的研究，发现FGR儿的血锌，铁，硒，钒，锰的含量均较正常儿为低，故认为FGR可能与多种微量元素的缺乏与不平衡有关，因此认为孕期微量元素的测定对孕期保健有指导意义，为胎儿宫内生长发育的需要应合理摄取营养，不能偏食，应进富含锌，铁，铜，锰，硒的食物，如鱼，蛋，瘦肉，动物肝，肾，豆制品，海带，新鲜蔬菜及水果等。

(3)子宫胎盘血流灌注：子宫胎盘血流灌注不良引起FGR者占1/3，妊娠高血压综合征，慢性肾炎，高血压孕妇由于子宫胎盘灌注不佳易引起FGR，高血压孕妇在动脉造影时可见髂血管及子宫血管狭窄，在妊娠高血压综合征孕妇，其胎盘种植部位，常见阻塞性动脉血管坏死，根据1982年上海医科大学妇产科医院资料，在232例胎儿宫内生长受限中，由妊高征引起者占24.1%，慢性高血压者占6.4%，双胎占18.5%，其他疾患占12.7%，胎儿先天性畸形占1.3%，有37.5%未找出原因。

(4)烟，酒和某些药物的影响：孕妇吸烟，由于一氧化碳和尼古丁可降低胎盘灌注和血携O2能力，并通过胎盘侵及胎儿，FGR发生率与吸烟量有关，每天吸烟1盒以上者，FGR发生率为12%，高于不吸烟者3倍，乙醇可直接或由其代谢产物乙醛酸影响胰腺功能，妨碍脂肪和脂溶性维生素(A，B，E，K)的吸收，故慢性酒精中毒，可诱发均称性FGR，应用降压药物降低动咏压，同时也降低了子宫和胎盘的血流量，影响胎儿宫内生长发育。

4.其他 近年来，随着分子生物学的研究与发展，母婴内分泌因子对FGR的影响，已受到学者的广泛关注，母婴某种生长因子或某种酶的缺乏或丢失可能是导致FGR的高危因素，有人提出FGR与胎儿自身的生长介质如表皮生长因子，胰岛素样生长因子缺乏有关，已知锌能促进胰岛素，胎儿生长激素的分泌，其因子的缺乏是否与缺锌有直接关系，有待进一步研究。

有3类因素可影响胎儿宫内生长发育。

(二)发病机制

1.遗传因素所致的FGR的畸形范围广 包括中枢神经系统，心血管系统，胃肠道，泌尿生殖系统，肌肉骨骼系统和颅面畸形，虽然已肯定了先天性畸形伴有FGR，但其伴发的发病机制还不清楚，是FGR导致先天性畸形的发生呢?或是先天性畸形的存在倾向于FGR?在核型异常中，显然是先有内在的染色体病，最后引起了FGR，理论上还必须考虑一种未知的机制是引起先天性畸形和FGR这二者，回答这一问题就能解决正常或异常的胎儿生长发育。

2.胎儿感染 引起FGR发生的发病机制还不清楚，通过巨细胞病毒及风疹围生期感染结果的研究，发现有几个机制最后可导致FGR，通过胎盘，胎儿感染巨细胞病毒后，病理表现主要是细胞溶解，在随后的愈合过程，出现水肿，炎症，纤维化，偶尔发生钙化，这一过程不仅使重要的细胞成分丧失，并使无功能细胞取代之，这样导致解剖变化，进而降低了功能，相反，胎儿感染了风疹，可导致小血管内皮损害引起血管功能不全，延迟了细胞分裂，这样使不利于器官形成，细胞感染了风疹病毒后，细胞溶解不是先天性风疹综合征发病机制的主要表现，各种发病机制可能影响这二种围生期感染，同样也可见之于其他感染引起的FGR的发生之中。

3.胎盘异常 见于提供主要营养素交换的胎盘表面积的缺失，而引起FGR，用微球栓塞胎盘循环的胎羊研究中，出生体重降低了30%，但在另一组研究中，FGR的胎盘组织学检查未见有明显的病理改变;而有的研究则提示有胎盘微血管病灶，在3级绒毛干肌层小动脉有闭塞，这可能是FGR发生的基础，总之，有关FGR的特征性的胎盘异常尚未能解释，而在一小部分FGR中可见胎盘病理表现，而即使在这些病例中，仍未能肯定其因果关系。

4.多胎 双胎中FGR的发病机制知之甚少，但在新生儿期其生长发育会迎头赶上，说明多胎妊娠的宫内环境限制了其生长发育，这可能是过多的胎盘组织限制了胎盘组织生长导致胎儿生长受限;也可能是多胎共享母体营养所致。

发生胎儿生长受限的病理表现为：除出生体重在第10百分位以下的特点外，约有半数足月FGR儿有皮下脂肪明显缺乏的体征，呈舟状腹，皮肤苍白，迅速变干，裂开，往往在手心，足底，前腹壁及肢体伸侧面发生蜕皮，脐带常细而黄染，神态与正常体重儿比则相对觉得老练。

5.神经系统 在妊娠早期，神经系统发育主要表现为神经元数量的增多，而妊娠后期主要是细胞的增大，神经轴突等的分支，以及髓鞘形成，故脑发育最易受到影响是在妊娠前半期，在脑的发育中，小脑速度最快，故最易受到胎儿宫内生长障碍的影响，如果形成FGR的影响因素在妊娠早期就开始，则FGR儿可有动作笨拙，智能落后等现象。

6.呼吸系统 从孕30周开始，肺泡表面活性物质可以在羊水中测得，胎儿肺中表面活性物质的增多，主要与胎龄有关，与体重无关，故足月FGR儿与同体重的早产儿比，其呼吸窘迫综合征(RDS)的发生率明显减少。

7.肾上腺皮质 胎儿肾上腺皮质与成人不同，到出生时为止，胎儿带占80%，成人带占20%，生后不论胎龄如何，胎儿带开始迅速退化，成人带在1～5周内增加到50%，新生儿的应激功能主要与成人带的功能有关，FGR儿由于胎盘功能不全，肾上腺皮质功能低下，故应激反应不仅不如正常足月儿，且不及同体重的早产儿。

8.体温调节 早产FGR儿由于汗腺发育不成熟，故出汗功能受限制，足月FGR儿已具有出汗功能，且在寒冷时产热反应也较好，但由于贮能少，容易耗尽，不能御寒，且易导致严重低血糖，故应注意保暖。

9.代谢特点 FGR儿除肝糖原贮量低外，糖原异生作用也差，此为FGR儿容易发生低血糖的综合原因，FGR儿出生头3h内空腹血糖值为2.2～2.6mmol/L(39～47mg/dl)，若不及时喂养或静脉补充葡萄糖，在2～36h内可降到1.6～0.6mmol/L(30～10mg/dl)，产生有症状或无症状性低血糖，若不及时治疗，可致死或造成神经系统后遗症，早产FGR儿并发缺氧或低温，低血糖的发生率最高，FGR儿静脉补充葡萄糖的耐受程度较同体重的早产儿为佳，但较同胎龄的正常足月儿为差，出生体重越低的FGR儿，其耐糖能力越差，FGR儿如果无伴发症，则随着出生日龄的增加，其耐糖能力在1周左右已明显提高。

FGR儿脂肪酸的贮存相对地比碳水化合物为多，血浆中脂肪酸，甘油，酮体在出生后迅速上升到最高值，加上FGR儿常有宫内缺氧，故大多数有不同程度的酸中毒，可表现为面色苍白，衰弱无力，循环不良，肌张力降低，呼吸困难加重等，需及时采取措施。

足月FGR儿脐血氨基酸与正常足月儿相似，但出生后，FGR儿即表现出不同，一开始就维持恒定的丙氨酸及脯氨酸浓度，这种氨基酸差异与营养不良的婴儿相似，这是由于分解蛋白质以提供能量的结果，其氨，氮，尿素，尿酸等浓度在出生时比正常儿升得高，持续时间亦长。

10.其他

在FGR儿的脐血中比正常儿有较多量的促红细胞生成素，故出生后即有较高的血细胞比容，Haworth报道严重FGR儿出生后立刻的平均毛细血管血细胞比容为73%(与适于胎龄儿比较有10%的差异)，且其胎儿血红蛋白的百分比亦较高，多血与高胎儿血红蛋白两者在出生1周后逐步下降，Nodd设想FGR的抽风与神经系统症状是由于血黏度过高，并为造成FGR儿肺大量出血发生率增高的重要原因。

1.内因性均称型FGR 在妊娠开始或在胚胎期，危害的决定因素已发生作用，其特点为新生儿的体重，头径，身高相称，但和孕期不相称;各器官的细胞数减少，脑重量低;半数新生儿有畸形，能危及生存;主要病因为先天性或染色体病变，病毒或弓形虫感染等。

2.外因性不均称型FGR 危害因素在妊娠晚期才发生作用，胎儿内部器官基本正常，仅营养缺乏，故体重减轻而头围与身长不受影响，其特点为新生儿发育不均称，头围和身体与孕期相符合而体重偏低;外表呈营养不良或过熟状态;基本病因为胎盘功能不良或失调，常伴有妊高征，慢性肾炎，过期妊娠等病因。

3.外因性均称型FGR 是一种混合型，由于营养不良，缺乏重要营养物质如叶酸，氨基酸等引起，致病因素是外因，但是在整个妊娠期都发生影响，所以后果类似内因性FGR，其特点为新生儿体重，身长与头径均减少，同时有营养不良状态;各器官体积均小，肝脾更严重，细胞数能减少15%～20%，有些细胞体积也缩小。

FGR临床分为3型，以内因均称型的新生儿预后最不理想。

(一)治疗

1.一般处理

(1)卧床休息：左侧卧位，可使肾血流量和肾功能恢复正常，从而改善子宫胎盘的供血，临床上可以见到不少病例，在卧床休息1～2周后，宫底高度从第10百分位数以下很快升高至第50百分位数，最后胎儿生长受限得以纠正，分娩出发育良好的新生儿。

(2)FGR的病因众多，其中包括母血中营养物质利用度的降低，或者是因影响通过胎盘的交换，所以FGR治疗的理论基础有补充治疗，但迄今这种疗法成效不大，近年来通过脐血管穿刺直接进入胎儿循环，为宫内治疗开辟了新的途径，治疗措施集中在2个方面：

①积极营养补充：实验性FGR，通过降低营养物质进入发育中胎儿有许多方式，charhon等在胎羊实验模型上，对增加胎儿营养物质的利用度防止FGR的方法进行评估，该实验应用重复子宫微球栓塞损害胎盘引起胎仔严重FGR，在栓塞组注入葡萄糖和氨基酸补充以防止FGR的发生，并与对照组比较，通过股静脉给予营养物质后观察到增加了胎儿胎盘的体积，该研究提示通过股静脉输入营养物质可防止胎儿和胎盘生长受限的发生。

1990年Takeda，提出应用麦芽糖-肝素输注治疗FGR，应用10天，通过胎儿双顶径测定发现明显促进了胎儿生长，这些药物也可直接通过胎儿循环给予。

A.葡萄糖：碳水化合物是胎儿生长发育的主要营养成分之一，每天给25%～50%葡萄糖100ml静脉推注或5%葡萄糖液500ml与能量合剂静脉滴注，7～10天为1个疗程。

B.胎儿的生长发育每天需一定量的蛋白质，目前应用必需氨基酸溶液静脉滴注来治疗胎儿生长受限，可见胎头双顶径明显增加。

C.妊娠高血压综合征或慢性肾炎合并妊娠所致的胎儿生长受限，可用肝素治疗，肝素剂量为25mg溶于500ml右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐)溶液中，1次/d，7天为1个疗程，有眼底出血，溃疡病出血或其他出血倾向者禁用。

②改善胎儿酸碱状态：FGR的胎儿有慢性血氧过低，有几组试验通过母体氧疗，改善了胎儿的酸碱平衡，Nicolaides等报道，给母体供氧，使母体氧合过度，10min后证实胎儿PO2上升接近或在正常范围内，通过脐血管穿刺做了系列的酸碱状态的参数，在19例有严重的FGR的母亲长期面罩持续供氧，证实改善了胎儿氧合作用，但胎儿的结局不够满意，19例胎儿只有12例存活，虽然如此，但仍然证明升高母体氧的水平对纠正胎儿代谢紊乱是有帮助的，1990年Raihavjn的报道有FGR的9例胎儿，通过母体面罩供氧，以60%氧流率为4L/min，每天24小时，给予氧疗直到妊娠结束，结果8例新生儿存活，1例新生儿产后4天死亡，1989年Arduini等在这些研究中结合血流速度测定发现对鉴别急性胎儿窘迫或继发于慢性缺氧所致的FGR是有用的，因为胎儿对母体强化氧疗的反应类型不同，虽然这些研究的病例不多，但将激励进行大组前瞻性临床试验以确定母体强化氧疗对产科处理的适用性。

(3)β2型拟肾上腺药物：如沙丁胺醇(舒喘灵)等，用以达到扩张血管，松弛子宫体及子宫颈平滑肌，改善子宫胎盘供血，在治疗因妊高征，妊娠合并慢性肾炎和慢性高血压等疾病引起的胎儿生长受限取得良好的效果，其他扩血管药物如氨茶碱，或静滴硫酸镁也可增加21%～45%子宫胎盘供血量。

(4)小剂量阿司匹林(aspirin)，双嘧达莫(dipyridamole)治疗：可降低血栓素合成，可以增加依前列醇(前列环素)对血栓素比率，达到改善子宫胎盘血液循环，这种治疗有助于防止复发的特发性FGR。

2.产科处理 适时分娩：①胎儿生长受限经过治疗后，如无内科或产科合并症和并发症，尿E3，胎头双顶径，子宫底高度等测定均有进展者，可继续妊娠;②如有内科或产科合并症，虽未达37孕周，须考虑终止妊娠时，酌行羊膜腔穿刺，测定羊水中L/S比值，肌酐等，了解胎儿成熟度;③36孕周前需终止妊娠者，为促使胎儿肺表面活性物质产生，可用地塞米松5mg肌注，每8小时1次或10mg肌注，2次/d，共2天。

(1)近足月：足月或近足月的FGR，应积极终止妊娠，可取得较好的胎儿预后，孕龄已达34周或以上时，如果有明显羊水过少应考虑终止妊娠，胎心率正常者可经阴道分娩，但这些胎儿与适于胎龄儿相比，多数不能耐受产程与宫缩，故应采取剖宫产，如果FGR的诊断尚未确立，应期待处理，加强胎儿监护，等待胎肺成熟后终止妊娠。

(2)孕34周前：确诊FGR时如果羊水量及胎儿监护正常，继续观察，每2～3周B超检查1次，如果胎儿正常并继续长大时，应允许继续妊娠等待胎儿成熟，否则考虑终止妊娠，须考虑终止妊娠时，酌行羊膜腔穿刺，测定羊水中L/S比值，肌酐等，了解胎儿成熟度，有助于临床处理决定。

(3)临产及分娩期：FGR一般存在胎盘功能不全，引产或临产后整个产程均应加强胎儿监护，如发现胎儿窘迫应放松剖宫产指征。

(4)孕36周前终止妊娠者，为促使胎儿肺表面活性物质产生，可用地塞米松5mg肌注，每8小时1次或10mg肌注，2次/d，共2天。

3.新生儿处理 FGR儿存在缺氧，容易发生胎粪吸入，故应有熟练的新生儿科医生在场处理新生儿，清理声带下的呼吸道，吸出胎粪，并做好新生儿复苏抢救，及早喂养糖水以防止血糖过低，并注意血钙过低，防止感染及纠正红细胞增多症等并发症。

治疗越早，效果越好，小于孕32周开始治疗效果好，孕36周后治疗效果差。

(二)预后

1.FGR儿出生后的发育 FGR儿以后个体生长发育很难预测，一般对称性或全身性FGR在出生后生长发育缓慢，相反，不对称型FGR儿，出生后生长发育可以很快赶上。

FGR儿今后的神经系统及智力发育也不能准确预测，1979年，Vohr报道早产的小于胎龄儿，在18～24个月时与适于胎龄的早产儿的预后类似，1983，Vohr等长期随访小于胎龄早产儿，预计其有良好的预后，1992年，Low等在9～11年长期随访研究，发现有一半的FGR儿存在学习上的缺点，接着Blair等报道FGR儿易发生脑瘫。

2.再次妊娠FGR的发生率 1986年，Barketeig等报道，有过FGR的妇女，再发生FGR的危险性增加，Patterson等报道，有FGR史及持续存在内科合并症的妇女，更易发生FGR。

1.内因性均称型FGR 常由染色体病变或胎儿病毒感染引起，应及早作出诊断，可于孕16周做羊膜腔穿刺，羊水培养，染色体核型分析，或甲胎蛋白测定等，防止畸形胎儿的出生，对孕期吸烟可影响胎儿生长发育情况，要加强宣传。

2.外因性不均称型FGR 多因妊高征，多胎妊娠，慢性肾炎或其他内科疾病合并妊娠引起，应加强对孕期并发症的防治或使其情况稳定，不致影响胎盘血供而引起宫内生长受限。

孕妇应加强营养，不可偏食，应多食富于蛋白质，维生素的食物，以防止对胎儿生长发育影响。

诊断

1.产前检查 详细，认真地询问孕产史，对具有可能发生FGR的因素者，应警惕FGR的发生。

(1)宫底高度及体重的测量：根据宫底高度，腹围，孕妇体重，推测胎儿的大小和增长速度(因腹围，孕妇体重受多方因素的影响，所以不作诊断指标，仅作参考)。

在肯定末次月经和孕周的前提下，测量子宫底高度，在孕28周后，如连续2次产前门诊检查，宫底高度小于正常的第10百分位数时，则有FGR的可能。

(2)另外应注意孕妇体重，从孕13周起，体重以平均每周增加350g的速度直至足月，在孕13～28周期间孕妇因妊娠所致的全身改变，而以自身的体重增加为主，孕28周后如孕妇体重连续3周未增加，要注意胎儿生长受限，同时注意有无合并妊高征或吸烟等情况。

FGR的诊断主要是动态观察妊娠图中宫底高度增长曲线的变化，可定期B超监测胎儿发育各项指标，另外胎心电子监护仪监护胎心变化曲线，并尽可能以多普勒血流图进行分型。

2.出生后诊断

(1)出生体重：FGR儿出生后，测量其出生体重，参照出生孕周，若低于该孕周应有的体重的第10百分位数，即可作出诊断，上海医科大学妇产科医院通过不同孕周娩出的新生儿出生体重的分析共20844例，作出孕周体重表及第10，25，50，75及90百分位数值为诊断FGR儿的参考。

(2)胎龄估计：对出生体重<2500g的新生儿进行胎龄的判断是十分重要的，由于约15%的孕妇没有正确的月经史，加上妊娠早期的阴道流血与月经混淆，近代避孕药的广泛使用，月经史很难掌握，这就为胎龄估计带来困难，从实用意义而言，外表观察对胎龄估计较为重要，神态老练，耳壳可摸及软骨，易复形;乳腺易摸到结节;足跖纹理多;指甲超过指端;睾丸下降，阴囊皱襞多;大阴唇能遮盖小阴唇;肌张力较好;皮肤厚度增加，伴有蜕皮，皮肤色泽变淡;拥抱反射完成良好，伴有内收;握持反射能将婴儿身体带起等，均提示胎龄较大，此外骨骼的成熟度对估计胎龄也可提供参考。

鉴别诊断

主要是FGR儿与早产儿的鉴别，一般根据胎龄与体重即可区别，对于胎龄未明的低体重儿则可从神态，皮肤，耳壳，乳腺，跖纹，外生殖器等方面加以鉴定是FGR儿还是早产儿，临床上往往可以发现一些低体重儿肢体无水肿，躯体缺毳毛，但耳壳软而不成形，乳房结节和大阴唇发育差的矛盾现象，则提示为早产FGR儿的可能。

胎儿生长受限儿容易发生胎粪吸入综合征，使新生儿窒息加重，应做好新生儿复苏抢救。