沃纳综合征

沃纳综合征也称成人早老症，白内障-硬皮病-早老综合征，系一种先天性常染色体隐性遗传性疾病，以老人样面容、身材矮小、青少年白发，青年白内障、四肢硬皮病样皮肤改变、骨质疏松，组织钙化，糖尿病和性腺发育不全为主要特征。

(一)发病原因

本病系常染色体隐性遗传性疾病，多见于有血缘婚姻的子代，尤以堂兄妹间结婚者的子代居多，本病基因定位于8p12～p11。

(二)发病机制

目前最能引起人们重视的发现是，在对本病进行皮肤成纤维细胞培养时，其分裂增殖特别慢，细胞存活时间为正常人的1/8～1/3，培养的成纤维细胞酶活性也可见有各种异常，6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)及次黄嘌呤鸟嘌呤转磷酸核糖基酶(HGPRT)对热不稳定的成分增加，组织因子活性也增加，本病的皮下组织被结缔组织所取代，这表明新合成的结缔组织增多，生化分析显示己糖胺及羟脯氨酸增加，皮下硫酸皮肤素增加，从病人皮肤萎缩病变部位取得成纤维细胞培养发现，其胶原合成亢进，也有人报道尿中透明质酸排泄增加，本病患者的脂肪组织减少，但其脂肪细胞变大，且对胰岛素特异的受体的数量下降。

基于本病多有性功能减退和性腺发育不良，故推测可能与垂体功能低下有关，有人发现病人血钙异常升高，皮肤和皮下组织多有钙盐沉着，因而设想本病发病可能与甲状旁腺功能亢进有关，还有人认为和肝脏灭活氢化可的松的功能不佳有关，因而出现可的松过剩和抗蛋白同化作用增强，呈现为生长停滞，组织萎缩和糖尿病，但以上设想均未获得广泛的承认。

本病的主要病理改变为：钙化性主动脉粥样硬化，常伴以周围动脉粥样硬化，皮肤和皮下软组织明显萎缩，全身性细长体型和睾丸严重萎缩，恶性肿瘤发生率高。

根据Fleischner描述，本病的表皮角化过度，皮肤附属器变性，有不同程度的真皮纤维化和透明变性，管腔狭窄，肾上腺球状带倾向于增宽，全身各组织均可发生纤维化和其他结缔组织改变， 由于肌纤维破坏丧失和纤维化而引起肌肉萎缩，是本病的常有组织学改变，此外，尚有肌纤维肿胀，横纹消失，肌纤维的大小和形状不规则等。

主动脉和大血管钙化是本病常见的病理改变，所有病例均有与年龄不成比例的严重动脉粥样硬化，常波及冠状动脉而发生心肌梗死，也可见有动脉中层钙化和透明性变动脉硬化，心血管病变最明显的特征为主动脉或二尖瓣严重钙化，部分病例可发生垂体嫌色细胞瘤，也有的发生垂体嗜碱性腺瘤。

在脑组织中可见有因动脉硬化所致的脑皮质萎缩，但无明显脂褐质色素沉着和淀粉样小体，周围神经无异常发现。

两性发病，男女之比为1∶1，虽然多数病例为家族性发病，但也有散在发病者，所有病例出生时均正常，至幼儿期发育也都正常，唯至学龄期或青春期生长突然停滞，四肢和躯干同时发育停滞，故可保持均匀对称，身材矮小体型，鼻梁高耸，呈特有的鸟嘴样尖鼻(鹰钩鼻)。

1.皮肤损害

毛发变白为本病最早出现的体征，在10～20岁时就出现，通常从头皮和眉毛开始，并有进行性脱发，眉毛，阴毛亦脱落，至40岁时全部头发均可变白或成为秃头，颜面四肢皮肤萎缩，呈老年人样面容，至青春期，四肢皮肤，皮下组织和肌肉可发生向心性弥漫性萎缩，因此，皮肤拉紧，呈过度伸展样外观，并与皮下组织紧密结合在一起，这种改变上肢多于下肢，但躯干改变不甚明显，局限性角质增生亦为本病的常见皮损，多发生于手掌，足底部，有时可因发生胼胝(鸡眼)而引起局部疼痛，在足外侧踝部及跟腱部等易受压迫之处，可形成溃疡，而且不易治愈，其他皮损尚有毛细血管扩张，皮肤色素脱失性萎缩和全身性软组织钙化，后者通常为血管周围钙化。

2.骨关节病变

由于四肢皮肤萎缩，拉紧，皮下组织纤维化及局部血管供血障碍，结果可致受累关节运动受限，肢端萎缩及强直变形，另外，本病的特征性异常表现为全身 性骨质疏松，由于全身性发育过早停滞，故常出现手脚过小，四肢短小并伴有肌肉组织消瘦等。

3.心血管病变

常为全身性，主要特征为严重的心血管病变，表现为局部供血不全症状如冠心病等。

4.内分泌异常

本病偶有内分泌功能紊乱表现，例如伴有糖尿病视网膜病，糖尿病的发生，又可加重血管病变，偶尔还可发生糖尿病昏迷，本病还常发生性功能低下，男性表现为性器官发育不全，性欲低下，女性表现为月经过早来潮，月经过少，过早闭经，大小阴唇，阴道，内生殖器及乳房发育不良或不全。

5.神经系统异常

1/3的病人有轻度神经系统症状，其中最重要的表现是累及肢体远端的肌病型肌萎缩，远端深部腱反射消失，部分病例可出现感觉异常，约半数病人有智力低下，可伴有幼儿型情绪;少数病例可有精神症状和癫痫大发作，本病并发非癌肿性肿瘤的发生率较高，其中最常见的为脑膜瘤和神经鞘肉瘤。

6.五官病变

近半数病人有异常高调的说话声音，喉镜检查可见声带上或其附近血管有萎缩性，扩张性或隆起的浅表性改变，声带有黏膜充血区，这种黏膜改变即可造成高调声音。

(一)治疗

目前无特效疗法，只能对症治疗并发症，尤其应及时长期对症治疗动脉硬化、冠心病。可应用扩血管药物加降血脂制剂，以延缓病变的发展。可用蛋白同化激素促进或维持第二性征，抑制骨质疏松的发展速度及减轻萎缩。据报道，用EDTA降低血钙可减轻软组织钙化。对于白内障，必须特别谨慎地施行手术治疗，以免引起角膜变性、继发性青光眼和完全失明。由本综合征所引起的糖尿病有抗胰岛素倾向，适当控制饮食和口服降糖药物通常足以控制血糖。一旦确诊为本综合征，就应仔细检查是否合并肿瘤，以便及时手术切除。

(二)预后

预后较好，存活年龄在31～63岁不等。主要死亡原因为脑血管意外、肿瘤、糖尿病昏迷、肝功能衰竭和贫血。

1.努力降低人群中遗传病发生率，必须采取有效的预防措施，针对个体，采取通常的措施包括婚前检查，遗传咨询，产前检查和遗传病的早期治疗。

2.保证男女双方婚后生活幸福，后代健康的重要环节是不要近亲婚配，降低人群遗传病的发生率，降低有害基因的频率，及减少传递机会。

诊断

白内障是本病的主要特征，多发生在20～30岁，故称青年白内障，晶体浑浊呈星芒状，常为双侧性，多先出现于晶状体的后极。

当病情处于慢性进行阶段，临床症状和体征已较典型时，诊断并不困难，但在早期诊断可能比较困难，可根据毛发过早变白，特殊面容和特征性体型等临床特征，结合实验室和X线发现进行诊断，Irwin将本病的临床表现归纳为以下4组：

1.特征性体型和体质 ①青春期出现矮小体型;②躯干短胖和四肢纤细;③有鸟嘴样尖鼻。

2.过早衰老 ①毛发过早变白;②过早秃发;③声音变尖而弱;④动脉粥样硬化;⑤皮肤萎缩;⑥青年白内障。

3.硬皮病样变化 ①皮肤和皮下组织萎缩;②局部角化症;③足背皮肤过紧;④足踝部跟腱，足跟和趾溃疡。

4.其他表现 ①糖尿病倾向;②性腺发育不良;③骨质疏松;④局部钙化。

5.同胞间偶有发病倾向 在临床上，可以根据这四组特征做出诊断，但必须指出，第2项中的③和第3项中的④及第4项中的①，并不是必备的诊断条件，另外，上肢肢端也可发生第4项中的③与④。

鉴别诊断

诊断应注意本综合征与肌紧张营养不良的区别，后者肌肉萎缩以颞肌最为明显，病人呈“斧头”面容(Hatchet-face)，严重时下颌肌和颈部肌群可严重萎缩，肌紧张反应是二者的最重要鉴别点，还应注意本综合征与硬皮病，指端硬化症及伴掌皮肤硬化的肢端硬化症相鉴别，根据这些疾病有无毛发变白，过早秃发以及有无沃纳综合征的特征性面容与体型，比较容易鉴别。

沃纳综合征必须与自然老化仔细鉴别(表1)，另外，还必须与卢斯曼(Rothmund)综合征，伴有神经肌炎的皮肤性白内障(Andogsky综合征)，伴有发育不全的小儿早老症(Hutchinson综合征)，毛发，指甲营养不良伴有外胚层发育不全(Ellis-van Greveld综合征)，肌强直营养不良(Steinert综合征)等，加以区别，现将其鉴别要点列表说明如下。

本病除容易并发脑瘤外，并发肝癌，乳房肿瘤，纤维肉瘤，黑色素瘤的发生率也很高，个别病例可发生肝大，并伴有功能异常和贫血等症状。