肝豆状核变性

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration)又称Wilson病，本病于1911年首先由Wilson报道，此为一种常染色体隐性遗传性疾病，青少年多见，是先天性铜代谢障碍性疾病。临床上以肝损害，锥体外系症状与角膜色素环等为主要表现。

(一)发病原因

肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁。

(二)发病机制

WD的发病机制有胆道排泄减少，铜蓝蛋白合成障碍，溶酶体缺陷，金属巯蛋白基因异常及调节基因异常等学说，目前以前二种学说获得多数学者赞同。

1.铜代谢合成障碍

多数实验室用64Cu对体内铜代谢研究证明，血清铜蓝蛋白减少是WD体内铜积蓄的主要原因，但铜蓝蛋白为何缺乏，尚未完全阐明，Bichtrrich根据铜蓝蛋白电泳发现，正常成人是由先构成的未分化的铜蓝蛋白D在肝脏内经肽酶将其大部分转化为铜蓝蛋白C，然后由80%铜蓝蛋白C与20%铜蓝蛋白D构成铜蓝蛋白，而WD患者仅存在铜蓝蛋白D，而几乎没有C部分，故引致铜蓝蛋白合成障碍。

2.胆道铜排泄障碍

正常成人每日需从食物中吸收铜2～5mg，铜离子进人体内后，大部分先与白蛋白疏松结合为直接反应铜，运送到肝脏，在肝细胞内转与各种球蛋白主要是α2-球蛋白牢固地结合为铜蓝蛋白(间接反应铜)，一般血浆中的总铜量90%～95%以铜蓝蛋白形式存在，仅约5%的铜与白蛋白，氨基酸和多肽疏松结合存在，后者除在各脏器内自由通过细胞膜与血浆铜交换外，大部分由溶酶体摄取经胆管从粪便中排出，少数由尿排出，即正常人从食物中吸收的铜，除体内生理需要外，过剩的铜绝大部分从胆管中胆汁排泄，Frommer率先测定8例WD患者及10例对照组的十二指肠液内含铜量，发现WD组显著低于对照组，提出胆管排铜障碍是造成WD患者体内铜蓄积的重要原因。

铜是人体必需的微量元素，作为辅基参与多种重要生物酶合成，正常成人每日从饮食摄取铜2～5mg，约30%在胃，十二指肠及空肠上端吸收入血，大部分与白蛋白疏松结合进入肝细胞，在肝细胞中铜与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)，CP有氧化酶活性，呈深蓝色，剩余铜被结合到其他特殊铜蛋白中，正常人每日胆汁排铜量约1200μg，约70%的CP存在于血浆，其余存在于血管外，血液循环中90%～95%的铜结合在CP上，CP有重要生理功能，可作为铜的供体参与细胞色素C及其他铜蛋白合成，具有亚铁氧化酶作用，将亚铁氧化为高铁状态，使氧还原成水，剩余的铜通过胆汁，尿液和汗液排出体外，WD患者铜蓝蛋白合成障碍，90%以上患者血清CP量明显减少，但肝内前铜蓝蛋白(Apo-CP)含量及结构正常，提示生化障碍发生在肝内Apo-CP与铜结合环节，CP合成障碍是本病基本的遗传缺陷，肝内铜代谢紊乱引起血清CP合成障碍，导致血清铜及CP降低，尿铜排泄增多，胆道排铜减少，过量铜在肝脏，脑，肾脏及角膜等组织沉积致病，但约5%的Wilson病人血清CP水平正常难以解释。

近年研究已确定CP基因位于13号染色体(13q14-21)，有多种突变型，表达CP是132kD糖蛋白，由1046个氨基酸残基组成单条多肽链，结合6个三种不同类型铜离子，WD患者铜蓝蛋白前体无异常，基因及表达产物无变化，从遗传基因角度不能解释WD血清CP明显减少，基因突变有明显遗传异质性，突变方式包括转换(A→G)，颠换(C→G)，缺失(CCC→CC)及插入(T→TT)，其中C→G颠换最常见，造成编码氨基酸变化(如组氨酸变成谷氨酸，天门冬氨酸变成丝氨酸)及移码突变，至今发现的突变均涉及ATP酶功能区，WD基因突变引起编码P型ATP酶(也称ATP7B)功能改变，ATP7B主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。

WD的分子发病机制存在种族差异，欧美患者ATP7B基因高频突变点是14号外显子，处于ATP7B基因磷酸化区及ATP结合区，两个功能区基因突变使功能消失，导致酶缺乏，转运过程中能量引起铜离子在细胞内滞留，中国WD患者高频突变点8号外显子在整个ATP7B基因中处于跨膜功能区，引起蛋白质一级，二级结构改变，导致细胞膜铜转运停滞而致病。

WD的病理表现为大量的铜沉积于组织，病变特征性地分布于脑组织，肝脏，肾脏及角膜等处，脑病变以壳核最早和明显，其次为苍白球，尾状核及大脑皮质，丘脑底核，红核，黑质，丘脑及齿状核亦可受累，神经元显著减少或完全脱失，轴突变性和星形胶质细胞增生，角膜边缘后弹力层及内皮细胞浆内，可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到，肝脏外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒，电镜下可见肝细胞内线粒体致密，线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。

1.本病通常发生于儿童期或青少年期，以肝脏症状起病者平均约年龄11岁，以神经症状起病者约平均19岁，少数可迟至成年期，绝大多数患者先出现神经症状，少数先出现肝脏症状，也有少数患者首发症状为急性溶血性贫血，皮下出血，鼻衄，肾功能损害及精神症状等，起病缓慢，少数由于外伤，感染等原因呈急性发病，最终都会出现肝脏及神经损害症状。

2.本病突出的神经系统表现是锥体外系症状

(1)震颤是常见首发症状，自一侧手部开始，先为细小震颤，逐渐变为粗大震颤，随意运动时加重，可呈静止性，意向性或姿势性震颤，往往几种震颤形式合并出现，随病情进展震颤可波及四肢，头部及下颌等;

(2)构音障碍也常见，表现讲话声音低沉，含糊或嘶哑，缓慢或断续，严重时发不出声来，是舌，唇，咽，喉和下颌运动减慢所致;流涎及吞咽困难也很常见，是咽喉肌，舌肌及面肌肌强直所致;

(3)肌张力障碍累及面部及口腔肌肉时出现“面具脸”，苦笑貌，怪异表情或口面部不自主运动等，累及肢体和躯干出现肢体僵硬，动作迟缓，手指运动缓慢，屈曲姿势及变换姿势困难等，步态异常表现起步困难，步履僵硬，拖曳而行，严重者类似帕金森病慌张步态，肢体舞蹈样动作，手足徐动等也不少见;

(4)可有较广泛神经系统损害，如小脑损害导致共济失调及语言障碍，锥体系损害出现腱反射亢进，病理反射和假性球麻痹等，下丘脑损害产生肥胖，持续高热及高血压等;

(5)20岁前起病者常以肌张力障碍，Parkinson综合征为主，年龄大者常表现震颤，舞蹈样或投掷样动作，症状缓慢发展，可阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者。

3.眼部损害 由于铜在角膜后弹力层沉积，95%～98%的患者可见K-F角膜环(Kayser-Fleischercorneal ring) ， K-F环位于角膜与巩膜交界处，在角膜内表面呈绿褐色或金褐色，宽约1.3mm，绝大多数见于双眼，个别见于单眼，神经系统受累病人均可出现，有时需通过裂隙灯才可检出，以往认为晚期出现向日葵白内障(sunflower cataract)，但Walshe观察15例新诊断的病人，11例(73.3%)有此白内障，少数患者出现晶状体浑浊，暗适应下降及瞳孔对光反应迟钝等。

4.精神症状 见于10%～51%的患者，如以精神障碍为首发或突出症状易误诊为精神病，早期可出现进行性智力减退，思维迟钝，学习成绩退步，记忆力减退，注意力不集中等，可有情感，行为及性格异常，情感失常相当多见，患者常无故哭笑，不安，易激动或骚动，对周围环境缺乏兴趣，表情痴愚和淡漠等，若不及时治疗，晚期可发展成严重痴呆，出现幻觉等器质性精神病症状。

5.肝脏症状 肝脏是本病首先受累部位，约80%的患者发生肝脏症状，多表现非特异性慢性肝病综合征，如倦怠，无力，食欲不振，肝区疼痛，肝肿大或缩小，脾肿大及脾功能亢进，黄疸，腹水，蜘蛛痣，食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷等，10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数表现无症状性肝脾肿大，或仅转氨酶持续升高无任何肝脏症状，肝脏损害可使体内激素代谢异常，导致内分泌紊乱，青春期延迟，女性月经不调，闭经或流产史，男性出现乳房发育等，极少数患者以急性肝衰竭起病，可能由于肝细胞内铜向溶酶体转移过快，引起溶酶体损害，导致肝细胞大量坏死。

6.肾脏损害 铜离子在近端肾小管及肾小球沉积，造成肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿，多种氨基酸尿，磷酸盐尿，尿酸尿，高钙尿及蛋白尿等，少数患者可发生肾小管性酸中毒，伴发肾衰竭，并可产生骨质疏松，骨及软骨变性等。

7.血液系统损害 极少数患者以急性溶血性贫血起病，大量铜从坏死肝细胞中释放入血液，多见于青少年，大多数为致命性，部分患者因脾功能亢进导致全血细胞减少，出现鼻衄，牙龈出血及皮下出血等。

8.大部分患者有皮肤色素沉着，面部及双小腿伸侧明显，可出现眼调节功能减弱，集合能力及暗适应功能下降，发生心律失常等。

Wilson病临床表现复杂多样，往往造成诊断困难，为便于临床诊断及鉴别诊断，有文献将不同临床表现的WD患者进行归纳，分型如下：

Ⅰ.脑型 是以中枢神经系统症状为核心症状。

(1)广义肝豆状核变性型(Wilson型) 临床特征为：①典型肝豆状核变性型;②发病年龄大多≤14岁;③肌僵直较重，表现为动作笨拙，言语纳吃和不清等，震颤较轻或缺如;④幼年往往有一过性黄疸史，病程常伴有轻度至中度肝脏损害，晚期多发生高度黄疸，中高度腹水和严重肝功能损害。

(2)扭转痉挛型 亦是以肌僵直为主征，但病程发展迅速，于短期内呈现中高度全身扭转痉挛状态，并早期发生四肢挛缩，畸形及语言严重障碍，此型亦可归入肝豆状核变性型的急性进展型。

(3)舞蹈手足徐动型 是指以舞蹈运动，舞蹈-手足徐动或舞蹈手足徐动-肌张力障碍为初发症状和主要表现，早期常无明显的肝症状和震颤，肌僵直等锥体外症状，本型特征为：①多于儿童，少年期起病;②主要表现为挤眉，弄眼，扭鼻，咂嘴，摆头，扭颈等头面部不自主运动或/及四肢多部位扭转，舞动等异常运动，临床表现酷似小舞蹈病，肌张力减低或轻度铅管样增高不等，随病程进展，常可能转为典型肝豆状变性型。

(4)假性硬化型 临床特征为：①大多于20岁以后起病;②以姿位性震颤为主的全身震颤进行性加重，而肌僵直较轻;③肝脏症状较轻，出现也迟，一般达末期才发生明显肝脏损害的临床表现。

(5)精神障碍型 大多数各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快，情绪不稳，性格暴躁或主动性减少等症状，而精神障碍型是指以重精神病样症状为初发症状或核心症状者，主要症状如狂躁或抑郁，有丰富幻觉或/及妄想，可有拒食，毁物，自伤，伤人等行为。

Ⅱ.脊髓型与肝性脑脊髓型

脊髓型的临床特征为：①大多于10～20岁起病;②以进行性两下肢对称性痉挛性截瘫为主征，少数可并发末梢神经病变，本型多数同时伴有慢性肝脑综合征，后者称作肝性脑脊髓型。

Ⅲ.骨-肌型

Dustur首先报告一组9例印度裔的青少年WD患者，临床以佝偻病样骨骼改变和肌病样表现为特征，而脑症状和肝症状较少，较轻，称做骨-肌型肝豆状变性，国内有报告观察11例中国人骨-肌型患者，具有以下特征：①发病年龄5～20岁，平均11.18岁;②常以骨关节疼痛，四肢近端为主的肌无力，肌萎缩等骨-肌症状为首发症状;③早期较少并有神经症状与肝脏症状;④病程进展缓慢，入院时平均病程5年;⑤如不进行有效排铜治疗，则随病程进展亦可出现肌僵直，语言不清等锥体外系症状。

Ⅳ.内脏型与脑-内脏混合型

(1)腹型肝豆状变性 临床特点为：①大多于5～10岁前突然起病;②病程急剧进展，迅速出现明显食欲不振，高度黄疸和腹水;多于起病后2～4周内死于肝功能衰竭，常易被误诊为暴发性肝炎。

(2)肝型与脑-肝型 肝型的临床特征为：①起病隐袭，进展较缓慢;②表现为食欲不振，轻度黄疸，少量腹水或脾功能亢进等症状;③实验室检查，可有ALT轻至中度增高，血浆总蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明显;④B超示各型肝豆状变性的肝脏特殊声像图，多数患者在上述肝脏症状加重过程渐渐出现锥体外系为主的中枢神经症状，则称肝-脑型。

(3)肾型与肾-脑型 以下肢水肿，尿蛋白增多，肉眼或镜检下血尿为首发症状而无明显神经症状和肝脏症状者称肾型，脑型WD患者在病程中出现蛋白尿，血尿等肾脏损害或/及肾功能障碍者称肾-脑型。

(一)治疗

1.本病一经诊断或患者出现神经系统体征前就应进行系统治疗，有效防止病情发展，治疗愈早愈好，注意减少食物含铜量(<1mg/d)，限制含铜多的饮食，如坚果类，巧克力，豌豆，蚕豆，玉米，香菇，贝壳和螺类，蜜糖，动物肝和血等，高氨基酸，高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

2.药物治疗 包括驱铜药，阻止肠道对铜吸收与促进排铜药，患者应选择一种适宜药物终生服药，一些女性患者怀孕期神经系统症状进展，铜代谢无明显变化，尽管WD病人铜代谢障碍无法彻底治疗，但阻断铜沉积病理过程，神经系统体征可得到一定程度改善，K-F环消失，肝功能恢复等，铜螯合物(copper chelating agent)包括：

(1)D-青霉胺(D-penicillamine)：为首选，可络合血液及组织中过量游离铜从尿中排出，在肝中与铜形成无毒复合物，消除游离铜毒性，诱导肝细胞合成有去铜毒作用金属铜硫蛋白(copper metallothionein)，成人剂量1.0～1.5g/d，儿童20mg/(kg•d) 口服，3次/日，首次使用应作青霉素皮试，有时需数月起效，动态观察血清铜代谢水平及裂隙灯检查K-F环作为疗效监测指标，少数患者有发热，药疹，白细胞减少，肌无力及震颤等暂时加重现象，极少数发生骨髓抑制，狼疮样综合征，肾病综合征等严重毒副作用，终止治疗后无毒复合物会解离重新产生毒性，应与病人和家属交代突然停药可使病情加重，经常听取病人用药反应，中，重度WD病人用足量D-青霉胺治疗，症状也常不能在数周或数月内好转，10%～50%的病人用D-青霉胺后神经系统体征仍会加重，重要的是不能中断用药，曾报道一例WD病人治疗后数周突然死亡，可能与铜在心脏传导系统沉积有关，少数病人在治疗开始时易出现痫性发作。

(2)锌剂：竞争抑制铜在肠道吸收，增加粪铜和尿铜排泄，常用锌剂如醋酸锌(zinc acetate)100～150mg/d，3次/日，餐前1小时服用;硫酸锌，葡萄糖酸锌及甘草锌等也可选用，偶有恶心，呕吐等轻度副作用。

(3)硫化钾：使铜在肠道形成不溶性硫化铜排出体外，抑制铜吸收，20～40mg口服，3次/日。

(4)三乙基四胺(triethylene teramine)：成人1.2g/d，副作用小，用于青霉胺严重毒副反应患者，但药源困难，价格昂贵。

(5)其他络合剂：①二巯基丙醇(BAL)：成人2.5～5mg/(kg•d)，分1～2次深部肌内注射，20世纪50～60年代曾治疗WD，副作用较多，目前很少应用;②二巯基丁二酸钠(Na-DMS)：是含双巯基低毒高效重金属络合剂，能结合血游离铜，组织中与酶系统结合铜离子，形成硫醇化合物经尿排出，用量1g，溶于10%葡萄糖液40ml缓慢静脉注射，1～2次/日，5～7日为一疗程，间断用几个疗程，排铜效果优于BAL，副作用较轻，包括牙龈出血及鼻衄，口臭，头痛，恶心，乏力及四肢酸痛等;③二巯丙磺酸(DMPS)：解毒作用与BAL相似，排铜效果较BAL强，毒性较低;④四巯钼酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TM)：在肠粘膜中形成含铜及白蛋白复合物，后者不能被肠粘膜吸收，随粪便排出，TM还能限制肠粘膜对铜吸收，剂量20mg，6次/日，三次在就餐时服用，另三次在两餐间服用，最大量可增至每次60mg;过量钼可能滞留在肝，脾及骨髓内，不能用TM维持治疗;副作用较少，主要是恶心，呕吐，腹泻及食欲不振等，多数患者用驱铜剂(decopperingagent)后神经系统症状可获改善，为防止贫血应同时服用维生素B6(pyridoxine)20mg，3次/日。

3.对症治疗 肌强直和震颤可用安坦或金刚烷胺，症状明显可用复方L-dopa;精神症状明显可用抗精神病药，抑郁症状明显可用抗抑郁药，智力减退可用促智药，无论有无肝损害，均需护肝治疗，可用肝泰乐，肌苷及维生素C等。

4.中医治疗 中医认为本病属肝阴不足，肝风内动，可用肝豆片1号及肝豆汤，由大黄，黄连，姜黄，金钱草，泽泻和三七等组成，中药能促进胆汁，尿及粪的排铜，较安全，但排铜作用不如青霉胺及锌剂等，单独使用常不能达到满意疗效。

5.手术治疗 ①WD合并脾功能亢进，白细胞及血小板长期显著减少，易发生出血和感染，脾切除是重要辅助治疗措施，青霉胺也有降低白细胞及血小板副作用，这类患者宜小剂量或不用青霉胺;②治疗无效严重病例可肝移植治疗，文献报告2例WD患者肝移植后，症状改善，K-F环消失，生化指标恢复正常，术后分别存活6年和4年，目前国内WD患者肝移植最长存活时间为500天。

6.基因治疗 目前仍处于实验性研究阶段。

(二)预后

本病如不及时进行积极治疗，病情多数持续进行，至晚期则因严重肝硬化，肝功能衰竭或并发感染而死亡，病程长短与起病年龄有密切关系，进展多数缓慢，病程可延续数年甚至三四十年，平均病程为4～5年，但持续十多年者并非少见，在1948年以前，本病因无有效疗法，病程多不超过3～4年，自从应用化学疗法以来，预后颇有改观，经化学疗法后，神经症状可有一定程度的好转，但亦可复发，有些症状可完全缓解一段时间，治疗以前神经症状存在越久者，恢复的程度就越差，有些神经症状，在治疗连续进行2年以上仍可继续好转，但肝脏损害恢复较差，本病的预后主要取决于治疗的早晚，发现本病时肝脏的情况以及肝脏疾病进展的快慢，有些患者可早期死于急性肝坏死，亦有人认为神经症状出现越早者病情进展越快，另有人提出少年型的药物疗效比成年人差，曾报告一组10例少年型病例，平均病程为5～7年，本病如能及早治疗，症状(特别是神经症状)可能停止发展或获得缓解，因此对于患者的同胞兄弟在出现症状之前，应从早进行检查，治疗越早，预后将越佳，今后对于代谢障碍各个环节如能更进一步了解，则疗效必将进一步提高。

防治本病应及早确诊，及时纠正患者铜代谢的正平衡状况，注意减少食物含铜量(<1mg/d)，限制含铜多的饮食，如坚果类，巧克力，豌豆，蚕豆，玉米，香菇，贝壳和螺类，蜜糖，动物肝和血等，高氨基酸，高蛋白饮食能促进尿铜排泄。

对WD患者的家族成员测定血清铜蓝蛋白，血清铜，尿铜及体外培养皮肤成纤维细胞的含铜量有助于发现WD症状前纯合子及杂合子，发现症状前纯合子可以及早治疗，杂合子应禁忌与杂合子结婚以免其子代发生纯合子，产前检查如发现为纯合子，应终止妊娠，以杜绝患者的来源。

诊断

1.凡具下列情况应高度怀疑HLD患者，都必须行裂隙灯检查有无角膜K-F环和铜代谢测检。

(1)已证实HLD患者的同胞。

(2)同胞中有幼年死于急性重型肝炎(暴发性肝炎)或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗体阴性)者。

(3)儿童或少年发生原因不明的肝硬化，一过性黄疸，流涎，震颤，舞蹈样运动或精神错乱，均需注意与HLD鉴别，必要时，需进一步行裂隙灯和铜代谢检查。

2.诊断标准

(1)家族遗传史，父母是近亲婚配，同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。

(2)缓慢进行性震颤，肌僵直，构语障碍等锥体外系症状，体征及(或)肝症状。

(3)肉眼或裂隙灯证实有K-F环。

(4)血清铜蓝蛋白<200mg/L。

(5)尿铜>50μg/24h。

(6)肝铜>250μg/g(干重)。

判断：凡完全具备上述(1)～(3)项或(2)及(4)项者，可确诊为临床显性型，仅具有上述(3)～(5)项或(3)～(4)项者属无症状型HLD，仅有(1)，(2)项或(1)，(3)项者，应怀疑HLD。

鉴别诊断

本病临床表现复杂，患者无神经系统表现，出现各系统症状时临床误诊相当普遍，鉴别应从肝脏及神经系统两方面考虑。

1.Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏，血清CP可下降，胆汁性肝硬化也可出现K-F环，须注意鉴别;

2.本病出现帕金森病某些体征，可根据角膜K-F环，严重共济失调性震颤，血清铜蓝蛋白降低等与PD鉴别;

3.还须与急性或慢性肝炎，肝硬化，小舞蹈病，Huntington舞蹈病，扭转痉挛，老年性痴呆，精神病，肝肾综合征等鉴别。

肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难，饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎，尿路感染与褥疮，有锥体外系症状的患者，行走困难，易跌倒而出现骨折，肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者，易出现急性上消化道出血，甚至发生出血性休克;少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病，肝肾综合征等;亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作，上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长，如不及时，准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。