小儿X-连锁严重联合免疫缺陷病

严重联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency，SCID)包括一组遗传性疾病，可伴有B细胞分化异常，也可不伴有B细胞分化异常，如不给以造血干细胞移植则常于幼年夭折。本病的发生率估计为5万～10万个活产婴儿中有1例。

(一)发病原因

XL-SCID是由于IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15共同拥有的受体γ链(γc)基因突变引起，编码基因位于Xq12～13.1，已发现γc基因8个外显子的135种基因突变，其中5个突变热点;最常见的突变类型是单个碱基置换(错义突变和无义突变)，其次为剪接部位突变，缺失和插入突变。

(二)发病机制

γc属于细胞因子受体，持续表达在T细胞，B细胞，NK细胞，髓样细胞和成红细胞上，γc与IL-2受体α链和β链共同组成高亲和力IL-2受体，参与IL-2的功能，酪氨酸激酶Jak-3主要功能是传导γc的信号，Jak-3缺陷导致的表型与XL-SCID相同，γc蛋白细胞外功能区单个氨基酸置换，阻断了T细胞和NK细胞的分化，到目前为止，该病表型和基因型的相关关系尚未建立。

1.感染 诊断XL-SCID的平均年龄为5～6个月，临床表现为口腔念珠菌病，红斑，持续性腹泻，呼吸道合胞病毒，副流感病毒3，腺病毒，卡氏肺囊虫感染以及革兰阴性菌败血症，结种卡介苗(BCG)和非结核性分枝杆菌感染可能导致严重或致死性感染，接种脊髓灰质炎疫苗不会引起感染。

2.皮肤表现 脂溢性皮炎可十分严重，可与移植物抗宿主病发生混淆，外胚层发育不全也有报道，颊黏膜，舌和会阴部可发生慢性深部溃疡。

3.胃肠道症状 包括巨细胞病毒或其他病原菌引起的慢性肝炎，累及胆管可导致硬化性胆管炎和慢性肝硬化，可并发轮状病毒，贾第鞭毛虫或隐孢子虫感染，而致严重消化不良和恶病质。

4.血液系统异常 包括中性粒细胞减少，红细胞发育不全，耐维生素B12和叶酸的大细胞贫血，嗜酸性细胞和单核细胞增多提示不常见的感染如卡氏肺囊虫感染。

5.神经系统表现 可发生慢性脑病如Jamestown和Canyon病毒引起的慢性进行性多灶性脑白质炎。

(一)治疗

治疗SCID最好的方法是外周血、骨髓和脐血干细胞移植。最好的供者为HLA-A，B和D位点相同的同胞。成活者70%～80%的B细胞和T细胞功能可恢复。在发生严重感染，尤其是肺炎之前进行移植成功率较高。1968年进行的第一例骨髓移植患者至今依然健在。

若缺乏HLA配型相同的同胞，可用相配的非亲属供者或单倍体相同(双亲)供者作骨髓移植。单倍体相同的亲代移植者，应去除骨髓细胞中的T细胞，以免发生移植物抗宿主病。35个月随访的生存率为56%，其中35%因B细胞缺陷未恢复，仍需免疫球蛋白替代治疗。265例原发性免疫缺陷患者HLA配型相同骨髓移植中，210例(约79%)存活且免疫功能良好。而554例严重T细胞缺陷患者单倍体移植中，297例(约54%)存活。两例患儿采用亲属CD34 干细胞移植后，T细胞功能恢复且临床表现良好。

原则上，SCID患儿不应该接受任何活菌免疫接种。恢复免疫接种应在患儿成功接受移植后一年，并已停止免疫抑制治疗。

未经移植治疗的SCID患儿通常在两岁前死于各种感染并发症，可采用IVIG替代疗法，磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方新诺明)预防卡氏肺囊虫肺炎。输注全血和血制品可导致SCID患儿发生移植物抗宿主病(GVHD)。因此血制品在输注前必须通过25Gy的辐射照射。所用血制品应来源于巨细胞病毒抗体阴性的供者。

(二)预后

X-连锁严重联合免疫缺陷病预后不良，患儿平均寿命6.8个月，多在1岁以内合并严重感染或其他疾病死亡。替代疗法只能延长寿命，通过异基因造血干细胞或联合胸腺移植重建免疫功能可根治本病。

本症为X-连锁遗传性疾病，

1.孕妇保健

已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关，如果孕妇受到放射线照射，接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累，故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要，孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染，还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病，

2.遗传咨询及家族调查

虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的，如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性；如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大，对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式，对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母，同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生，

3.产前诊断

某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症，核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病；胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD，X-联无丙种球蛋白血症，严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生，X-连锁严重联合免疫缺陷病是最常见的SCID，预后不良，因此早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

诊断

根据6个月内出现反复严重感染的临床表现，T，B细胞数及血清免疫球蛋白水平均减少，细胞免疫及体液免疫功能显著低下，X线检查胸腺缺如，淋巴组织病理检查浆细胞，淋巴细胞减少等可诊断本症。

鉴别诊断

1.网状组织发育不良(reticular dysgenesis) 本病非常少见，不仅淋巴样细胞分化缺陷而且髓样细胞分化也受阻，可能为造血障碍，因为可经骨髓移植治疗;可伴多发性胃肠道闭锁，考虑为常染色隐性遗传。

2.常染色体隐性遗传性SCID无淋巴细胞病(autosomal recessive SCID alymphocytosis) 约有20% SCID病人以T和B淋巴细胞共同缺乏为特征，而功能性NK细胞则能测得，此型以常染色体隐性遗传。

3.常染色体隐性遗传SCID 此型也为T(-)B( )，约占SCID中的10%，本病NK细胞分化存在，骨髓移植后，宿主淋巴细胞功能完全恢复。

4.腺苷脱氨酶缺陷(ADA缺陷) 腺苷脱氨酶(ADA)是嘌呤代谢途径中的一种酶，它催化腺苷变成肌苷和脱氧腺苷(dAdo)变成脱氧肌苷，在ADA缺陷时，上述催化作用受阻，dAdo能自由扩散，被磷酸化后成为脱氧三磷酸腺苷(dATP)，后者抑制核苷酸还原酶，从而阻抑细胞分化，腺苷和dAdo又可阻抑硫-腺苷同型胱氨酸水解酶，使腺苷同型胱氨酸不能将甲基授予DNA，由于腺苷，dAdo和dATP在淋巴细胞内积聚，尤其是在发育中的T细胞内积聚，使细胞中毒。

在大多数(约85%)ADA缺陷病人，T和B细胞计数均很低，临床征象出现较早，除严重感染和生长发育障碍外，近50%病人发生骨骼异常，包括肋骨软骨交接处呈杯形和分开，以及轻度骨盆发育不良，有些病人还有神经症状，包括皮质盲和肌张力低下，此外，还有基膜硬化和肾功能异常，早期出现的病例，压缩RBC中dATP值>1000ng/ml，晚期出现病例<1000ng/ml，部分ADA缺陷者无免疫缺陷表现，dATP正常或边缘性增高。

ADA基因定位于20q13-ter，包括1089个核苷酸，分成12外显子，已发现有4个不同位点缺乏，14个变异和5个断裂变异。

反复严重感染，持续性腹泻;结种卡介苗(BCG)和非结核性分枝杆菌感染可导致致死性感染的扩散;可并发脂溢性皮炎，慢性深部溃疡;可引起慢性肝炎，硬化性胆管炎和慢性肝硬化;胃肠道感染可至严重消化不良和恶病质，可发生贫血;慢性颅内病毒感染可至慢性脑病等。