小儿成人型慢性粒细胞白血病

1845年以脾大，贫血和粒细胞增多为特征的CML被临床医师所认识，直到1960年Ph染色体发现以后，对CML的认识才有了进一步的提高。1951年Dameshek首次提出慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和特发性髓样化生(agnogenic myeloid metaplasia，AMM)都与骨髓增殖综合征有关，尽管每个疾病都有独特的临床、实验室和生物学特征，但共同的特征是累及全髓细胞的多克隆性增殖，表明疾病发生在多能造血干细胞。

CML占所有白血病的15%～20%，在儿童CML可以表现为两种类型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于儿童，有独特的临床，实验室和细胞遗传学特征。

(一)发病原因

大多数患者的病因不明，电离辐射是ACML惟一明确的危险因素，据报道日本核爆炸幸存者中，ACML的发病率增加了7倍，而且在这个群体中年轻人的发病率最高，特别是5岁以下的儿童， CML是累及造血干细胞系的恶性肿瘤，目前认为CML主要因为细胞的凋亡受抑而致病，慢性白血病在小儿时期较少，占儿童白血病的3%～5%，其中主要为慢性粒细胞白血病，小儿的慢性粒细胞白血病临床表现与成人慢性粒细胞白血病有显著差别，故一般将小儿的慢性粒细胞性白血病分为幼年型和成人型，以往文献中亦有分为婴儿型，家族型，幼儿型，成人型四型者，其中家族型与婴儿型的表现相似，只是常在近亲中发病，1974年Smith等把儿童慢性粒细胞性白血病分为3种类型：①成人型;②家族型;③幼年型。

(二)发病机制

CML具有特征性的费城染色体(Philadelphia chromosome，ph)t(9;22)(q34.1;q11.21)使9号染色体上的原癌基因c-abl与22号染色体上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是恶性克隆的基因标志，在CML患者的粒系，红系，巨核系以及淋巴系均带有此标志，表明病变发生在造血干细胞水平，该嵌合基因转录-8.5Kb的mRNA，编码-融合蛋白-P210 bcr/abl，该融合蛋白通过抑制白血病细胞的凋亡延迟而在CML发病中起重要的作用，由于是多能造血干细胞的恶性增殖，故粒系，红系，巨核系等多系受累，急变期可转变为淋巴细胞白血病，约85%以上的CML患儿存在Ph1染色体，即t(9;22)，对Ph1染色体阴性者，用分子生物学技术又可分为有bcr重组(Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-ber-CML)两亚型，前者临床症状与Ph1染色体阳性者类似，后者临床症状不典型。

1.症状

大多数患者在诊断时处于慢性期，发病缓慢，开始时症状和体征比较轻微，常见的症状包括：全身不适，乏力，体重减轻，发热，骨关节疼痛，少数患者无症状，仅在血常规检查时发现白细胞数增高而诊断此病，剧烈骨及关节疼痛，出血，不明原因的高热或髓外浸润多见于急变期。

2.体征

(1)肝脾淋巴结肿大：可见巨脾，肝脏肿大，淋巴结轻度肿大，上腹饱满或左上腹有肿块，约90%的患者脾脏肿大，其程度不一，肋下可及，巨脾者质硬常有切迹，脾区剧痛或脾区有摩擦音是发生脾梗死的征兆，50%的患者有轻至中度的肝脏肿大，淋巴结肿大罕见。

(2)CNS受累：视网膜病变，视盘水肿等。

(3)皮肤：少数患者有皮肤浸润，出现皮肤结节。

(4)其他：肺功能障碍与关节炎，阴茎异常勃起也可出现，约14%的患者易伴发溃疡病，多由嗜碱性细胞增多所致。

(一)治疗

无特殊治疗。对激素及多种药物均未能确定疗效。骨折时固定的时间应尽量缩短，以免发生广泛骨萎缩。复位时应防止畸形，对多发骨折的病儿最好用髓内针作内固定。治疗先天性成骨不全的理想方法是用正常的基因替代病人有缺陷的COLIA1或COLIA2基因。但目前还做不到。1999年Horwitz等人发表了用正常兄弟姐妹的骨髓移植给已经抑制后的病人。用本方法治疗了病情非常严重的3例成骨不全病儿。日后受者活检发现病儿的骨密度增加，生长速度加快，发生骨折的频率明显降低。但3例中有1个病儿并发肺功能不全，治疗期间发生败血症。因此，推广这种治疗要极为慎重。

(二)预后

先天型胎儿发病不能成活, 或在婴儿期夭折, 偶达青春期但都长期卧床。迟发型的预后各异，有逐渐好转的倾向。青春期后骨折渐减少，这与性激素有关。成年后病人自己知道预防摔倒，避免骨折。文献曾报道1例重症患者活到59岁。

1.避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素， 接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。

2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。

3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体，范可尼贫血等，加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

诊断

由于原始细胞数过高引起的白细胞滞留症在儿童ACML中常见，但症状轻微， 国内通常采用的诊断标准归纳如下：

1.国内诊断标准

(1)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阳性：并有以下任何一项者可诊断。 ①外周血：白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，原始粒细胞。

(2)Ph1染色体阳性和(或)bcr-abl融合基因阴性：须有以下(1)～(4)中的3项加第(5)项可诊断， ①脾大。 ②外周血：白细胞计数持续升高>30×109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞>10%，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)类白血病反应，JMML或其他：类型的骨髓增生异常综合征(MDS)，其他类型的骨髓增殖性疾病。

2.分期

临床上按疾病的发展过程可分为慢性期，加速期和急变期。

(1)慢性期分期标准为： ①无症状或有低热，乏力，多汗，体重减轻等症状， ②白细胞计数增高，主要为中性中，晚幼和杆状粒细胞，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)有核红细胞， ③增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中，晚幼粒细胞核杆状核粒细胞增多，原始细胞(Ⅰ Ⅱ型)。

(2)加速期：幼年型与成人型的差别，见表1，确诊后第1年约10%的患儿进入加速期，少数患者于短期内即发展为急性白血病，常于数周内死亡，约 2/3的患者确诊后2～3年间发展为加速期，本期的主要表现为进行性贫血和由于溶骨性损害而发生骨痛、关节痛。凡出现下述2项者考虑已进入本期： ①不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)骨骼疼痛。 ②脾进行性肿大。 ③非药物引起的血小板进行性降低或增高。 ④血中及(或)骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)>10%。 ⑤外周血嗜碱粒细胞>20%， ⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生， ⑦出现Ph1染色体以外的其他染色体异常， ⑧对传统的抗慢粒药物治疗无效， ⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。

(3)急变期：75%～85%患儿持续1～5年(平均3.5～4.5年)进入急变期。少数病例在确诊后仅数月即发生急变。偶有病例10多年后才发生急变。具备下述之一者可诊断为本期： ①外周血或骨髓中原始细胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原单加幼单>20%。 ②外周血中原始粒加早幼粒细胞>30%， ③骨髓中原始粒加早幼粒细胞≥50%， ④有髓外原始细胞浸润，此期临床症状，体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长，急变中以急髓变为主，包括急粒变，急单变，偶见急红变及急性巨核细胞变等，急淋变约占20%。

鉴别诊断

1.类白血病反应

类白血病反应可继发于严重感染，先天性心脏病和转移癌等，这些疾病白细胞增高，但一般不超过50×109/L，中性粒细胞中有中毒颗粒，嗜碱粒细胞缺如，原始和幼稚细胞很少见，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增强，细胞遗传学检查正常，无Ph染色体，分子生物学检查BCR/ABL(-)，原发疾病控制后，白细胞数可以恢复正常。

2.Ph 的ALL ACML急性淋巴细胞变与Ph 的ALL进行鉴别，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210KD，而Ph ALL为185KD，通过反转录PCR的方法检测融合转录的断裂点也有助于鉴别，对治疗的反应也不同，ALL患者经过化疗，完全缓解时Ph染色体消失，染色体核型恢复正常。

可见巨脾，肝脏，淋巴结肿大，视盘水肿，肺功能障碍，脾梗死，出血，髓外浸润等。