小儿非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma，NHL)又称恶性淋巴瘤，起源于增殖分化过程中的淋巴细胞，它的扩散方式与相应的正常淋巴细胞移行方式相似。

(一)发病原因

大多数儿童NHL的发病机制不明，患者的免疫淋巴祖细胞无控制地增生，失去进一步分化的能力而在宿主体内逐渐积累而引起NHL，有证据表明NHL是克隆性增生引起的，在NHL患者的恶性肿瘤细胞中可以看到克隆性的染色体核型异常。

在感染HIV的患者中，淋巴细胞异常增生发生率高，特别是在伯基特和大B细胞淋巴瘤中，而且在AIDS患者中NHL可以是首发临床症状，在免疫缺陷患者中，EB病毒在淋巴细胞增殖中起了重要作用，EB病毒引起的B细胞增殖为随后的恶性肿瘤的形成提供了一个细胞库。

(二)发病机制

大部分伯基特淋巴瘤患者的恶性肿瘤细胞有染色体核型异常，8号染色体长臂远端与14号染色体易位，即t(8;14)(q24;q32)，对T-NHL和T-ALL的研究发现它们有相似的易位，包括TCR的α，β，γ链易位，这些易位包括了与细胞增殖有关的基因位点，因此，在儿童NHL的所有亚型中，染色体易位在淋巴瘤发生中起了核心作用，但这些染色体易位导致淋巴瘤发生的确切机制不明。

组织病理学是NHL最基本也是最重要的诊断手段，有多个分类系统，根据美国国立癌症研究所工作分类(WF)方案，儿童NHL主要的组织类型为淋巴母细胞型，小无裂型及大细胞型，几乎所有类型均为弥漫型，高度恶性，少数大细胞型为中，低度恶性，NHL时淋巴组织结构均被破坏，在非淋巴组织中，肿瘤细胞浸润于正常细胞，胶原，肌纤维之间。

淋巴母细胞型在组织细胞学上无法与急性淋巴细胞白血病(ALL)浸润相鉴别，儿童肿瘤专家常把骨髓肿瘤细胞是否超过25%来划分ALL还是NHL，但这一标准是人为划分的，临床上会出现诊断为NHL，但复发时骨髓首发，或诊断为ALL，而复发时只有局限肿块，可以认为淋巴母细胞型NHL和ALL，尤其是T-ALL上是同一疾病的不同临床类型，前者病变细胞较后者稍成熟，治疗上可同样采用治疗ALL上的方案。

小无裂型根据多形性表现可分为Burkitt和非Burkitt或称Burkitt样，在儿童中尚未发现两者间有临床特征，免疫表型，核型及分子学变化的差别，Burkitt在细胞大小及形态上很均一，而非Burkitt有多形性，Burkitt淋巴瘤在肿瘤细胞间常散在吞有核碎片的吞噬细胞，由此形成星空样特征，有骨髓浸润时难于与成熟B细胞性ALL鉴别，有学者认为Burkitt NHL与成熟B细胞性ALL是有不同临床表现的同一疾病，可同样采用针对Burkitt NHL的含有大剂量烷化剂的化疗方案。

大细胞型中间变型淋巴瘤具特征性地浸润淋巴窦，肿瘤细胞常常大而畸形，有丰富的浆和不规则核，可将此类肿瘤分为细胞变异型，霍奇金淋巴瘤样型和不表达CD30的多形T细胞型(即外周T细胞型)，这些类型有时伴有噬血细胞增生性反应，有一部分大细胞淋巴瘤可能确实属于组织细胞来源。

NHL组织形态分类可指导临床治疗，但目前仍有多个分类系统，而且各系统间常有矛盾，采用同一分类系统，不同病理科医生亦可能报出不同的病理类型，重复性较差，因此需要免疫表型，核型及分子学变化加以补充。

NHL临床表现差异大，一些病人仅有外周淋巴结肿大，几乎无全身症状，病理也一目了然，因此在活检后即明确诊断，但另一些病人临床表现复杂而危重，而且病理标本的获得与病理诊断均十分困难，各种病理亚型有相对特殊的临床表现。

1.非特异性症状

发热，热型不定，浅表淋巴结肿大，盗汗，肿瘤可原发于身体任何部位并出现与肿瘤部位相关的压迫症状，无有效治疗时肿块活检部位或肿块外伤后可长久不愈，晚期病人出现消瘦，苍白，肢体疼痛，出血倾向，肝，脾肿大，肾脏也可因浸润而肿大，并可触及。

2.淋巴母细胞型

(70%为T细胞性) 70%原发于胸腔，特别是纵隔，当原发于纵隔时常见症状有胸痛，刺激性咳嗽，吞咽困难，气促，平卧困难，重者有发绀，颈头面部及上肢水肿，胸部X线平片可见中，前纵隔巨大肿块，可伴有不等量胸腔积液，腹腔为原发部位较少见，少数病人在诊断时就有中枢神经系统浸润，并出现相应症状与体征，在淋巴母细胞型NHL骨髓浸润较常见，此时无论从细胞形态学，免疫学还是细胞遗传学均较难确定究竟是ALL还是NHL骨髓浸润。

3.小无裂型

(95%以上为B细胞性) 原发于腹腔较多见，可有腹痛，腹围增大，恶心，呕吐，大便习惯改变，肝，脾肿大，腹水，有时可表现为肠套叠，胃肠道出血，阑尾炎样表现，甚至少数病人发生肠穿孔等急腹症，右下腹肿块较多见，需与炎性阑尾包块，阑尾炎鉴别，其次较多见的原发部位为鼻咽部，出现鼻塞，打鼾，血性分泌物及吸气性呼吸困难。

4.大细胞型

(70%为T细胞性，30%为B细胞性) 病程相对较长，可有较特殊部位的浸润，如大细胞性B细胞型NHL浸润纵隔，而小无裂B细胞型浸润纵隔较为少见，大细胞间变型可原发于皮肤皮下组织，中枢神经系统，肺，睾丸，骨，甚至肌肉和胃肠道等，并出现相应的症状。

5.中枢浸润

以上各型均可发生肿瘤细胞中枢神经系统浸润，常与骨髓浸润同时存在，包括脑膜，脑神经，脑实质，脊髓旁及混合性浸润，出现头痛，呕吐等颅高压症状，或面瘫，感觉障碍，肌力改变，截瘫等，如不给予中枢神经系统预防性措施，病程中中枢神经系统浸润机会很高，眼神经与面神经受累机会较多。

6.临床分期

分期的目的是评估疾病进展快慢程度以明确诊断和指导正确治疗，Ann Arbor分期系统已被广泛应用于儿童HD，但对儿童NHL则不适用，因为儿童NHL不像HD那样呈现一个顺序和可预见的形式，St.Jude儿童研究医院的临床分期系统已被广泛接受(表2)。

经骨髓穿刺，骨髓细胞有大于25%的肿瘤细胞的儿童认为有ALL，局限性部位的一个肿瘤如果骨髓细胞中有5%～25%的肿瘤细胞则认为是Ⅳ期NHL。

在大部分分期系统，儿童NHL分成两大类：一类是部位良好的局限性疾病(Ⅰ期和Ⅱ期)，占儿童NHL的35%～40%，经现代治疗有良好的预后;另一类是部位不佳的肿瘤和播散性肿瘤(Ⅲ期和Ⅳ期)，大部分治疗失败，预后不良。

(一)治疗

根据不同分型及分期，采用不同治疗方案。规模性多中心协作治疗方案已逐步取得了药物组合、给药方式、剂量强度、治疗时间等经验，因此对儿童NHL应强调进入临床协作治疗方案，以得到最合理的治疗。治疗手段包括手术、放疗和化疗，各自的作用和重要性不同，应合理选用。

1.放疗

儿童NHL是一种全身性疾病，因此首先要明确对所有分期及组织学类型放疗不是其主要的治疗手段。对于局限性病变化疗效果优于放疗，化疗同时加用放疗在NHL中并不改善预后，头颅预防性放疗也可由鞘注化疗来替代，放疗有肯定的近期及远期毒副作用，因此对儿童NHL除中枢神经系统浸润、脊髓肿瘤压迫症、化疗后局部残留病灶、姑息性治疗等特殊情况外，不推荐放疗。

由于纵隔肿块引起的症状几乎都是严重的，经验性放疗可以考虑。这种方法的安全性必须与失去组织以进行诊断的机会两者之间的轻重进行衡量，特别是当所有的临床证据都局限在纵隔。

2.手术

在儿童NHL中，手术不像其他实体瘤中那样重要，单纯采用手术时长期无病生存率很低，手术主要用于下列情况：

(1)活检术：除手术活检外，无其他方法(如腹水、骨髓、脑脊液、胸腔渗出液细胞学检查)可明确诊断并作免疫分型时考虑活检术，如肿块较小并为局限性病变，可将肿块完全切除。

(2)急腹症：出现如肠套叠、肠梗阻、阑尾炎可疑、肠穿孔、严重的胃肠道出血等外科急腹症时。

(3)二次活检：化疗3～6个疗程后有稳定残留病灶时，可考虑再次活检(手术)，虽然手术本身不能改善预后，但为进一步治疗提供依据。在落后地区如无条件化疗，即使无急腹症，对于局限性疾病可采用手术治疗，但复发率很高。儿童NHL估计肿块不能完全切除时应仅做活检，不主张肿瘤部分或大部分切除术。

3.化疗

是治愈儿童NHL主要手段，以多药联合化疗为原则，对不同分期、不同组织细胞学类型或免疫分型应采用不同的治疗方案。对B细胞型(小无裂型)应采用强烈、反复、短期治疗策略，延长治疗期并不改善预后，强调采用1～2个足量烷化剂与大剂量的抗代谢药物(甲氨蝶呤，阿胞糖苷)联合应用。治疗期根据分期而定，一般为3～6个疗程。在T细胞型中(淋巴母细胞型)有采用类似ALL方案的倾向。烷化剂的作用较小，化疗应持续18个月以上。大细胞型NHL对B和T细胞方案均敏感，如采用B细胞方案可相应缩短疗程。除局限性疾病外(Ⅰ期)，所有NHL必须作中枢神经浸润预防。

儿童NHL临床进展较快，应将之视作急诊，尽快完成各项检查明确诊断。如为巨大纵隔肿块伴有气道及上腔静脉压迫症状，无外周淋巴结肿大，细胞学检查(如骨髓及体液)也不能诊断时，可采取纵隔镜活检或胸骨旁切口活检。如此时有危及生命的现象，全身麻醉过于危险，影像学检查符合NHL，为抢救生命可给予紧急化疗(包括激素)。儿童NHL对化疗十分敏感，12～24h后多数病人的压迫症状就可能得到控制，病情稍稳定后再行活检(24～48h后)，这种情况下，由于受化疗影响组织细胞学判断可能出现困难。有胸膜腔积液或心包积液时可穿刺作细胞学诊断，并可引流改善症状。对肿瘤负荷较大的患儿，应先采用3～7天低强度化疗(引导化疗)，常用药物为环磷酰胺300～500mg/m2、长春新碱1.5mg/m2和糖皮质激素，同时给予水化2000～3000ml/m2、5%碳酸氢钠5ml/kg碱化尿液、别 嘌醇10mg/kg抑制过多的尿酸形成，维持水、电解质、酸碱平衡，避免肿瘤细胞溶解过快造成的肿瘤细胞溶解综合征。刚开始治疗时，输入液体多，可致原有的胸腹腔积液增多，必要时可留置引流。

4.干细胞移植(骨髓移植)

因儿童NHL对化疗十分敏感，经合理的化疗可使5年无病生存率达60%～80%，因此不主张对化疗敏感者在首次缓解后进行干细胞移植。未证实对有骨髓浸润的病人作自身干细胞移植的有效性，骨髓净化问题尚未解决，异体移植风险较大，但可能优于自体移植。

5.儿童NHL治疗方案(供参考)

(1)B细胞型(或形态学为Burkitt’s型)非霍奇金淋巴瘤治疗方案：

①病人分组：

A组：Ⅰ期，腹腔Ⅱ期(腹腔肿块完全切除者)。

B组：除腹腔病变完全切除以外的Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期。

②治疗计划：

A组：A，B，A，B，COMP 2个疗程停药。A，B 2疗程后未获缓解或缓解后复发可退出本方案。

B组：A，B，A，B，A，B，COMP 2个疗程后停药。

(二)预后

就诊时肿瘤负荷与预后相关。有骨髓浸润及中枢神经系统浸润者、血LDH高出正常值2倍以上、巨大肿块为高肿瘤负荷，预后相对差。近来由于化疗的不断改进，晚期高肿瘤负荷患儿预后已有明显改善。组织细胞学类型在特定的治疗方案中有预后差异，如小无裂型和淋巴母细胞型同样采用类似急性淋巴细胞白血病方案时，小无裂预后差。相反，同样采用COMP方案时淋巴母细胞型疗效差。最主要的预后因素是治疗是否得当，对不同类型、不同分期的患儿应采用不同的治疗方案。延迟缓解、耐药及复发的患儿预后差。

1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。

2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。

3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体，范可尼贫血等，加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

确诊有赖于组织学活检(包括免疫组化检查及分子细胞遗传学检查)，不仅可确诊，还可做出分型诊断，这对了解该病的恶性程度，估计预后及做出正确的治疗方案都至关重要。

正确处理和固定活检物质对于正确诊断十分重要，正确处理活检物质可以做一系列补充检查，特别是免疫表型分析，细胞基因学分析，融合蛋白的分子学检查及免疫球蛋白形式和TCR基因重排检查，对正确诊断起辅助作用，首要原则是尽可能少使用侵入性操作过程，有胸腔积液者行胸穿进行细胞学检查和免疫学检查，经常可以在数小时内提供诊断，如果骨穿结果正常及没有早期可以得到的积液，可以选择纵隔外淋巴结进行活检，如果可以取到的外周淋巴结活检结果阴性，则可以在局麻下行胸骨旁纵隔切开术，也可以在X线指导下行纵隔肿块的针刺活检或针刺抽吸。

以浅部淋巴结肿大发病者，活检可以确诊，关键是对一些无痛性淋巴结肿大者要提高警惕，而原发于深部淋巴结者，则易漏诊，故对长期发热原因不明者，如怀疑为NHL应进行手术探查。

腹部巨大淋巴瘤患者由于代谢紊乱和肾功能异常，特别是快速生长的伯基特淋巴瘤，也给诊断带来了困难，腹水经常包含有大量恶性肿瘤细胞，正确的细胞学检查结合免疫表型检查可以提供一个快速的诊断，而使患者免去了剖腹探查术和全麻的额外风险。

HL的诊断应包括分期鉴别诊断，确定分期后才能使病人接受合理的治疗，国际上有几个分期系统较为常用，本文介绍St.Jude分期，这一分期系统源于Ann Arbor霍奇金淋巴瘤分期系统(表3)。

出血倾向，如胃肠道出血;中枢神经系统浸润，颅高压症状或面瘫，感觉障碍，截瘫;肝，脾肿大，上腔静脉压迫综合征，可伴有不等量胸腔积液，腹水;肾脏，骨髓浸润;可发生吸气性呼吸困难;肠套叠，甚至少数病人发生肠穿孔等;急腹症等。