小儿肝豆状核变性

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)是一种遗传性铜代谢异常的疾病。其特点是铜沉积在肝、脑，肾、角膜等组织，引起一系列临床症状，近年来，对本病的遗传特点、发病机制，病理变化、临床特点、早期诊断，基因诊断、治疗等方面的研究都取得很大进展。现已证明，本病是完全可以治疗的。本病在我国各地均有报道，在早期诊断，早期治疗以及DNA分析等方面都做了很有成果的工作。

(一)发病原因

肝豆状核变性是常染色体隐性遗传性铜代谢异常病，致病基因定位于第13号染色体长臂远端。

(二)发病机制

1.发病机制

缺陷基因定位于染色体13q14.3，基因产物为P型铜转运ATP酶，基本的生化病变是铜排泄障碍，引起铜在体内各种组织中沉积，正常人自膳食中摄入的铜每天约为1～5mg，其中约40%由肠道吸收而进入血浆，很快即运送至肝脏，在肝内合成铜蓝蛋白(ceruloplasmin)，再进入血液循环，正常时血浆铜约95%是以铜蓝蛋白的形式存在的，另有少量的铜与白蛋白呈疏松结合，铜蓝蛋白是一种α-球蛋白，是肝脏铜转运的主要载体，是合成各种含铜酶的供铜者，细胞色素C氧化酶，过氧化物歧化酶，多巴胺β羟化酶等都含有铜，正常小儿血浆中铜蓝蛋白的含量为200～400mg/L(20～40mg/dl)，2个月以下婴儿略低，体内的铜主要是经胆汁由大便排出，尿的排铜甚微，肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：

①胆汁排铜明显减少，间接法测算患者经胆汁排铜量仅为常人的20%～40%;

②铜与铜蓝蛋白的结合率下降，由于血中铜蓝蛋白减低是本病的主要表现之一，既往曾认为肝脏合成铜蓝蛋白障碍是其基本生化缺陷，进一步研究证明，HLD病人血清中铜蓝蛋白前体-脱辅基铜蓝蛋白(未结合铜)不低，减少的只是与铜元素结合的全铜蓝蛋白，因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降，而不是肝脏合成铜蓝蛋白能力下降，可能是本病的基本缺陷之一，由于胆汁排铜的障碍，体内铜代谢呈正平衡，肝铜增加，铜逐渐蓄积于肝内，铜由血循环再转移到体内各种组织中，逐渐沉积在脑，肾，角膜，也可能沉积在血细胞，骨关节等组织中，过量的铜对组织有毒性作用，破坏细胞的线粒体，过氧化物小体，溶酶体等结构，造成细胞损伤，此外，本病时铜代谢异常也可能影响铁代谢，血浆中铁结合球蛋白减少。

本病的发病及病程经过与铜在体内的蓄积过程有关，可以分为以下几个阶段：第一阶段为无症状期，自生后开始铜在肝脏蓄积直至达到中毒的水平，此期铜主要分布于肝细胞内，与金属硫蛋白(metal thionein，MT)等蛋白质结合，第二阶段为肝损害期，铜在肝脏蓄积超过中毒水平，一部分铜释放入血循环并在肝外组织器官沉积，肝脏出现细胞变性，坏死，纤维化直至肝硬化，类似于慢性肝炎的过程;少数病人进展较快，可出现类似急性甚至急性重型肝炎的病理改变，并可伴有急性血管内溶血，第三阶段为肝外症状期，铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平，出现相应症候。

2.病理改变

(1)肝脏：肝硬化，亚急性黄色肝萎缩，电镜下可见肝细胞内线粒体异常。

(2)脑：病变主要在基底节，壳核尤甚，大脑皮质，丘脑，红核，黑质，脑桥均可受累。

多发生于10～25岁，可早至3岁或迟至50岁以后发病，首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，在大年龄组以神经症状多见，少数病例以精神症状，急性溶血，骨骼改变，肾脏损害，肌肉痛，皮肤色素沉着为首发症状。

1.肝损害 各年龄均可见，但发病年龄愈小，出现肝损害的可能性愈大，常见症状是易疲劳，纳差，发热等;以后可渐出现肝区痛，肝大，黄疸，脾大，肝硬化等，这些表现易与其他肝病(如肝炎等)混淆。

2.神经症状 主要是锥体外系症状，常见表现有动作不协调，震颤，舞蹈，手足徐动，肌张力不全，语言含混，语速缓慢，吞咽困难，流涎，步态异常，共济失调等，可出现大脑皮质或丘脑受累的症状，如锥体束征，癫痫发作，肥胖，高血压等。

3.精神症状 主要有情感淡漠，抑郁，强哭强笑，动作及行为异常，少数病人有妄想，幻觉及人格改变，当以精神症状为首发或精神症状显著时易误诊为其他精神病。

4.眼部症状 角膜色素环(K-F环)系铜沉积于角膜后弹力层所致，呈金棕色，棕绿色，棕灰色或金黄色，早期需借助裂隙灯始能发现，角膜K-F环是诊断本病的重要依据。

5.肾脏症状 近端肾小管和肾小球受累可出现肾小管重吸收障碍，出现肾性糖尿，氨基酸尿，蛋白尿，血尿等，或可出现Fanconi综合征。

6.其他症状 少数患者可出现血液系统，骨骼系统及皮肤等处的受累，发生急性溶血，出血，骨质疏松，骨(软骨)变性，关节畸形等。

(一)治疗

原则是促进铜的排泄及减少铜的吸收，建立铜代谢的负平衡。

1.驱铜治疗 主要使用螯合剂。

(1)青霉胺：为含巯基的氨基酸，是一种强效的金属络合剂，可螯合铜自尿排出，剂量每天为20～30mg/kg，症状明显改善后可逐渐减量并定期监测肝功能，血铜，尿铜，症状复发者应恢复原量，一般需终身服药，副作用有：

①恶心，呕吐，食欲不振。

②发热，皮疹，淋巴结肿大，关节痛。

③自身免疫性疾病，如类风湿，红斑狼疮，重症肌无力，淋巴瘤等。

④维生素B6缺乏，大约10%患者不能耐受该药。

(2)二巯丙醇：青霉胺不能耐受者可以选用，每天2.5～5mg/kg，分1～2次肌注，每1～2周为一疗程，停药1～2周可重复治疗，疗效较差。

(3)其他：二巯丁二钠(二巯基丁二酸钠)需静脉给药，曲恩汀疗效也较理想，但药源困难。

2.锌剂 阻止铜在肠道的吸收并促进铜的排泄，常用硫酸锌或醋酸锌口服，疗效肯定，副作用轻微，近年来日益受到重视，硫酸锌剂量一般为135～600mg/d，分3次服，醋酸锌每次量为25mg元素锌，4次/d。

3.饮食疗法 避免进食含铜高的食物，如坚果，豌豆，软体动物，巧克力等。

4.对症治疗 根据神经精神方面的不同症状可选用苯海索(安坦)，左旋多巴，安定类或抗精神病药物等。

(二)预后

取决于诊断及治疗是否及时，早期诊断,及时而正确的治疗是改善预后的关键，早期治疗尤其在症状前即开始治疗，则绝大多数预后良好，否则预后不良。

是否为缺陷基因携带者可检出本症杂合子，以便做遗传咨询;本病产前诊断已有可能，必要时可终止妊娠。

诊断

肝豆状核变性的诊断主要根据临床特点和实验室检查，如有阳性家族史则诊断更易确立，儿童或青少年出现以下症状时应想到本病的可能：

1.原因不明的锥体外系或其他神经症状或原因不明的精神，行为异常。

2.原因不明的肝病。

3.原因不明的急性溶血危象。

4.原因不明的肾小管功能不全或骨骼改变。

怀疑本病时应首先检查角膜K-F环及上述实验室检查，多数能够确诊，仍不能确诊者必要时可行放射性铜测定及肝活检测肝组织铜含量，如为阳性则有助于诊断。

鉴别诊断

血铜蓝蛋白减低也可见于肾病综合征，蛋白缺乏性营养不良，吸收不良综合征，慢性肝炎等;尿铜增加除见于本病外，还见于胆道梗阻和肾病综合征，应注意鉴别，如果不能确诊，可考虑做肝穿刺测定肝铜定量，或做核素检查，以明确鉴别诊断。

脾大，肝硬化，锥体束征，癫痫发作，肥胖，高血压，肾性糖尿，氨基酸尿，蛋白尿，血尿，可出现Fanconi综合征，发生急性溶血，出血，骨质疏松，骨(软骨)变性，关节畸形，可致严重肝功能衰竭，在数周内死亡，可并发溶血性贫血和失血性贫血，脾功能亢进性贫血等。