小儿获得性免疫缺陷综合征

小儿时期的获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 即小儿艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV) 侵入小儿机体淋巴系统引起的传染病。AIDS为目前人类最为严重的传染病之一。

(一)发病原因

艾滋病的病原体为HIV，HIV属人类反转录病毒中慢病毒亚科，是一种典型的C型RNA病毒，内含一条单链核糖核酸(ssRNA)。

(二)发病机制

HIV致病的中心环节，是选择性地使CD4 T淋巴细胞大量消耗，导致免疫功能缺陷，当HIV侵入人体后，首先识别CD4 T淋巴细胞和巨噬细胞，由病毒外膜的包膜蛋白gp120与细胞表面的CD4受体及辅助受体结合，使gp120构象改变，暴露出与细胞趋化因子受体结合的位点，并与之作用，从而介导HIV对CD4 细胞的吸附，引起病毒脱衣壳，病毒核心部分进入细胞，在反转录酶的作用下，病毒的RNA转录为双链DNA，双链DNA在整合酶作用下与宿主细胞染色体DNA整合并形成前病毒DNA，随染色体复制而复制，在人类，从黏膜感染到出现最初的病毒血症需要4～11天，经过短暂的高滴度病毒血症期后，病毒播散到全身淋巴组织，由于机体的免疫应答，病毒复制被抑制，血中病毒含量迅速下降，此后，HIV感染分为两种不同的发展趋势，一种为快速进展，感染者迅速发病及死亡;另一种为缓慢进展，感染者进入慢性持续感染阶段，影响HIV感染向何种趋势发展的因素尚不清楚，可能与病毒的毒力，含量，宿主细胞辅助受体及免疫应答能力的差异有关。

CD4 T淋巴细胞消耗的机制：HIV可感染CD4 T淋巴细胞以及表达CD4分子的单核/巨噬细胞和树突状细胞，病毒在易感细胞内复制，表达，整合并形成融合细胞，提示HIV可干扰或抑制细胞的正常功能，甚至对细胞造成直接损伤，但是，针对HIV的特异性免疫应答，则是导致HIV感染细胞损伤的直接原因，被感染的CD4 T细胞由于表面表达HIV抗原，可被机体的细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)所识别和攻击，CTL清除病毒的同时破坏了大量受感染的CD4 T淋巴细胞，但HIV具有高度变异性，虽然大量病毒被清除，变异的病毒株仍可存活下来，又侵入新生的CD4 T淋巴细胞，并在其中复制表达;再为CTL识别，攻击和清除，CD4 T淋巴细胞又大量被破坏，如此周而复始，最后CD4 T淋巴细胞被消耗殆尽，形成继发性免疫缺陷，各种机会性病原体乘虚而入，在体内繁殖并引起疾病。

小儿感染HIV后，约经过5年左右的潜伏期才出现症状，绝大多数宫内HIV感染的婴儿在出生时无临床症状，体格检查正常，15%～25%围生期HIV感染的婴儿在生后数月发病，以后每年约以10%的比例增加，发病后在1～5年内死亡，少数病儿可存活9年或更长，故小儿艾滋病的临床经过较成人艾滋病更为凶险，在确诊艾滋病之前，患儿常出现一些非特异性的临床表现，包括轻度生长迟缓，肝脾肿大，全身淋巴结肿大，间歇发热，非特异性间歇性腹泻和慢性皮肤感染等，易与儿科其他疾病混淆而延误诊断，故应提高警惕，详细询问病史，在疾病的鉴别诊断中考虑HIV感染的可能。

1.临床分期

1994年美国疾病控制中心根据临床表现将HIV感染分为以下4期：无临床表现(N)，轻度临床表现(A)，中度临床表现(B)和严重临床表现(C)。

(1)无临床表现期(N)：无任何感染的症状和体征，或仅有轻微临床表现中的一个情况。

(2)轻微临床表现期(A)：具有下列两个或更多的表现，但无中度和严重临床表现期的临床征象：

①淋巴结肿大(>0.5cm，发生于2个部位以上，双侧对称分布)。

②肝脏肿大。

③脾脏肿大。

④皮炎。

⑤腮腺炎。

⑥反复或持续性上呼吸道感染，鼻窦炎或中耳炎。

(3)中度临床表现期(B)：除A期的表现外，尚有以下表现：

①贫血(Hb<80g/L)，中性粒细胞减少(<1×109/L)，或血小板减少(<100×109/L)，持续≥30天。

②细菌性脑膜炎，肺炎或败血症。

③6个月内婴儿持续2个月以上的口腔念珠菌病。

④心肌病。

⑤生后1个月内发生巨细胞病毒感染(CMV)。

⑥反复和慢性腹泻。

⑦肝炎。

⑧反复发生单纯疱疹病毒性口腔炎(1年内≥2次)。

⑨生后1个月发生单纯疱疹病毒性毛细支气管炎，肺炎或食管炎。

⑩带状疱疹至少发作2次或出现不同的皮损部位。

⑪平滑肌肉瘤伴有EB病毒感染。

⑫淋巴样间质性肺炎或肺淋巴样增生综合征。

⑬肾脏病变。

⑭奴卡菌病(nocardiosis)。

⑮持续发热1个月以上。

⑯出生1个月内发生弓形虫感染。

⑰播散性水痘(有并发症的水痘)。

(4)严重临床表现期(C)：包括以下情况：

①严重反复和多发性细菌感染，包括脓毒血症，肺炎，脑膜炎，骨关节感染和深部脓肿。

②念珠菌感染累及食管，气管，支气管和肺。

③深部真菌感染，呈播散性(肺，肺门和颈淋巴结以外的区域)。

④肺外隐球菌病。

⑤隐孢子菌感染伴持续腹泻1个月以上。

⑥出生后1个月的巨细胞病毒感染，累及肝，脾和淋巴结以外的部位。

⑦脑病：以下表现之一，病程至少持续2个月以上，而不能以其他原因解释者：

A.发育滞后或倒退，智能倒退。

B.脑发育受损，头围测定证实为后天性小头畸形或CT/MRI检查发现有脑萎缩。

C.后天性系统性运动功能障碍，表现为下列2个或2个以上征象：麻痹，病理性反射征，共济失调步态不稳。

⑧单纯疱疹病毒性黏膜溃疡持续1个月以上，或出生1个月以后的小儿患单纯疱疹病毒性支气管炎。

⑨组织胞浆菌病累及肺，肺门和颈淋巴结以外的区域。

⑩Kaposi肉瘤。

⑪原发性脑内淋巴瘤。

⑫Burkitt淋巴瘤，B细胞性或免疫学表型不明的大细胞性淋巴瘤。

⑬播散性或肺外性结核病。

⑭卡氏肺囊虫性肺炎(PCP)。

⑮进行性多发性白质性脑病。

⑯沙门菌属(非伤寒)脓毒血症，反复发作。

⑰出生1个月以后发生脑弓形虫感染。

⑱消耗综合征：

A.体重连续减轻10%以上。

B.大于1岁者的体重-年龄曲线下降25个百分位。

C.出生1个月后的体重-身高曲线下降5个百分位。

D.并伴有慢性腹泻(每天至少2次稀便持续1个月以上)或发热1个月以上(持续或间歇性)。

2.小儿HIV感染分类

一旦定类，即使病情好转，也不能降至较轻一类。

3.小儿AIDS的主要临床征象

(1)持续性全身淋巴结肿大：常为首发的临床表现，全身淋巴结肿大可持续3个月以上而查不出任何原因，但此时免疫功能已发生紊乱。

(2)迁延反复的病原微生物感染：常出现反复腹泻，皮疹，肝脾肿大，口腔鹅口疮，皮肤黏膜念珠菌病等，随疾病进展可发生严重败血症，细菌性肺炎，脑膜炎，泌尿系感染，蜂窝组织炎，慢性中耳炎，慢性鼻窦炎，卡氏肺囊虫病，各脏器阿米巴病，结核菌感染，EB病毒感染，利斯特菌感染等，反复细菌，病毒，真菌和其他病原微生物感染为小儿AIDS的主要临床表现之一，最主要的病理所见为慢性肺炎，多为淋巴细胞性间质性肺炎，X线胸部摄片可见网状和结节状浸润影。

①免疫功能缺陷易发生机会感染：已明确有HIV感染的患儿如果出现下列机会感染，应做出AIDS病的推测诊断：

A.念珠菌性食道炎。

B.巨细胞病毒性视网膜炎。

C.卡氏肺囊虫性肺炎。

D.脑弓形虫病(1月龄以后)。

E.弥漫性慢性非典型性分枝杆菌感染。

②具有下列组织学诊断依据的机会感染，则可确诊AIDS：

A.弥漫性。

B.弥漫性组织浆菌病。

C.肺外隐球菌病。

D.肺外结核病。

E.复发性沙门菌属败血症。

F.弥漫性/持续性单纯疱疹。

(一)治疗

HIV感染与艾滋病的临床表现复杂，迄今尚无特效疗法，疫苗仍处在研制阶段，故临床治疗甚为困难。目前治疗包括抗病毒治疗、提高免疫功能治疗、抗感染治疗和抗肿瘤治疗等。 　　

1.抗病毒治疗 　　

(1)齐多夫定(Zidovudine，AZT)：为核苷反转录酶抑制剂，未成熟儿1.5mg/kg，每12小时1次，疗程2周;以后2mg/kg，每6小时1次。新生儿2mg/kg口服，1.5mg/kg静脉注射，每6小时1次。儿童90～180mg/m2口服，每6～8小时1次(与其他抗病毒药物合用时可为180mg/m2，每12小时1次);或120mg/m2间隔性静脉注射，每6小时1次;或每小时20mg/m2持续静脉滴注。青春期患儿的剂量为200mg，3次/d，或300mg，2次/d。 　　齐多夫定(AZT)常见的不良反应为血液学毒性，包括粒细胞减少症、贫血，常有头痛。不常见的副作用为肌病、肌炎和肝毒性。肾功能减退者，应减少剂量;严重而持久的粒细胞减少症和贫血时，应暂时停药，待骨髓功能恢复再重新开始给药。也可减少齐多夫定(AZT)剂量和合并使用红细胞生成素。 　　

(2)奈韦拉平(Nevirapine)：为非核苷酸转录酶抑制剂。新生儿5mg/kg，1次/d，14天后改为120mg/m2，每12小时1次，使用14天后以200mg/m2，12小时1次维持。儿童120～200mg/m2，12小时1次(开始剂量为120mg/m2，逐渐增加到足量)。青春期200mg，每12小时1次(开始剂量为100mg，12小时1次，共14天，以后逐渐增加到足量)。 　　

奈韦拉平(NVP)的主要不良反应是皮疹，可发展为危及生命的大疱性渗出性红斑，应即刻停药。其他不良反应有嗜睡、头痛、腹泻和恶心。偶尔发生肝炎和肝功能损害。奈韦拉平(NVP)诱导肝脏细胞色素P450 3A(CYP3A)，能与多种药物发生相互反应，应予以重视。这些药物包括利福平和利福布汀，口服避孕药、安眠药、口服抗凝剂、地高辛、苯妥英钠和茶碱。 　　

(3)利托那韦(Ritonavir)为蛋白酶抑制剂：儿童剂量开始为250mg/m2，每12小时1次，逐渐增加到350～400mg/m2，每12小时1次。青春期开始为300mg，2次/d，逐渐增加到600mg，2次/d。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻、厌食和腹痛。偶有口周感觉异常和肝酶增高，以及甘油三酯和胆固醇增高、高血糖、酮症酸中毒等。该药的代谢主要受肝脏细胞色素p450 A3(CYP3A)的影响，不能与抗组胺类，阿普唑仑、咪达唑仑和三唑仑等安眠药，钙离子通道阻断药硝苯地平，麦角碱衍生物、苯丙胺、西沙必利、华法林、利福平类和某些抗精神病药物合用。为减少胃肠道反应，开始剂量宜小，在5天内逐渐增加到足量。 　　抗病毒治疗的指征： 　　

①有HIV感染的临床症状，包括临床表现期A、B或C。 　　

②CD4 T淋巴细胞绝对数或百分率下降，达到中度或严重免疫抑制。 　　

③年龄在1岁以内的患儿，无论其临床免疫学和病毒负荷状况。 　　

④年龄大于1岁患儿无临床症状者，应严密观察未开始治疗的病例其临床、免疫学和病毒负荷状况，一旦发现以下情况即开始治疗：HIV RVA复制物数量极高或进行性增高;CD4 T淋巴细胞绝对数或百分率很快下降，达到中度免疫抑制，出现临床症状。 　　

2.免疫学治疗 　　

(1)阿地白介素(IL-2)：300万～1800万U/d、静脉或皮下注射，5天为一疗程;休息至少8周后开始下一疗程。应监测血浆病毒负荷，控制在50复制物/µl以下。 　　

(2)IL-12：IL-12是另一个有治疗价值的细胞因子，体外实验表明IL-12能增强免疫细胞杀伤被HIV感染细胞的能力。 　　

3.支持治疗

静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)可减少AIDS患儿合并细菌感染的发生率和缩短住院时间。静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)对预防弓形体感染无效，也不能延长患儿的生命。每月定期使用静脉注射人血丙种球蛋白(IVIG)的指征为低丙种球蛋白血症，抗体反应低下和适当的抗微生物不能控制的反复感染。 　　

4.抗感染治疗

AIDS患儿由于免疫功能低下，极易病原微生物感染及机会感染。应根据临床病原的种类，积极进行抗感染治疗及必要的预防治疗。如针对肺炎、败血症和脑膜炎等细菌感染疾病，选用敏感抗生素治疗;针对结核病进行抗结核治疗，治疗时间应适当延长，不得少于12个月。有结核接触史或PPD皮肤试验强阳性的HIV感染儿童，应用异烟肼预防性治疗9～12个月。卡氏肺囊虫肺炎是AIDS常见的机会感染，如果CD4 T细胞计数1～5岁<500/µl或6～12岁<200/µl，并有临床表现者，应及时预防，常用甲氧苄啶/磺胺甲?唑(TMP/SMZ) 150mg/(m2·d)，分2次口服，连服3天停药4天。如临床有病毒、真菌及弓形虫等感染的表现，应选用相应的药物治疗。

对AIDS的治疗，目前主张联合用药。包括抗病毒治疗+免疫学治疗联合用药以及不同类型抗病毒药物间联合用药。如齐多夫定(AZT)+奈韦拉平 (NVP)+阿地白介素(IL-2)联合用药治疗。

(二)预后 　　

小儿AIDS预后极为恶劣，约75%垂直感染的AIDS患儿在发病后1年内死亡。目前所有的治疗方法仅能改善患者的生活质量，尚不能将其完全治愈。近年新的诊断技术的临床应用和抑制HIV复制的新型药物的研制开发，正为预防和控制人类的这种灾难性疾病带来曙光。

预防小儿艾滋病的关键是预防育龄妇女感染HIV和筛查献血员，应严格执行婚前检查，母亲如果是AIDS病人或HIV感染者，应采取严格措施，以防传给后代，因为在怀孕，分娩和哺乳期间均可使小儿感染，严禁进口与使用污染AIDS病毒的血液制品，最强大的预防武器是宣传教育，应广泛宣传AIDS的流行情况及其严重性。

能预防HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫苗称治疗性疫苗，至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用，疫苗研制中的主要困难在于对HIV致病机制和宿主对HIV的免疫应答了解仍不够，另一重要障碍是HIV变异株的不断出现，在HIV感染者中，HIV-1的突变率为每年0.1%～1%，这就意味着，每个HIV(+)者体内不是只有一株病毒，而是有一群HIV变异株，每一变种的致病性，生长速度和传播特性均各异，HIV的遗传变异将影响其致病机制， 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的，全身和黏膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性不同的HIV株均有保护作用，它必须有效，安全，稳定，易保存，使用简便和价廉。

HIV感染母亲所生婴儿HIV感染的诊断原则：

1.≥18个月婴儿的确定诊断 具备ELISA检测抗体2次阳性和证实试验(免疫印迹或免荧光检测)1次阳性;或在不同样本任何2项病毒检测试验(HIV分离，HIV基因和p24抗原测 定)阳性;或存在一项儿科AIDS定义疾病(见临床分型)，≥18个月婴儿的推测诊断：具备一项病毒检测试验(同上)阳性(除外脐血)。

2.<18个月婴儿的确定诊断 具备在不同样本任何两项病毒检测试验(同上)阳性;或存在一项儿科AIDS定义疾病。

3.除外先天性免疫缺陷病。

与先天性免疫缺陷相鉴别，流行病学史和实验室检查等可助诊断。

1.中枢神经系统并发症 主要指AIDS脑病，小儿AIDS患者发生率较高，在围生期HIV感染儿中发生率约为23%，其发作常伴免疫缺陷的恶化，最严重的临床经过为亚急性脑病，常于症状出现后数周至数月死亡，其组织病理改变主要为脑萎缩。

2.其他并发症状 消化系统常见消耗综合征，有资料表明，约0.5%的小儿AIDS发生恶性肿瘤，常见肿瘤类型为非霍奇金淋巴瘤，Kaposi肉瘤，B淋巴细胞性白血病，肝母细胞瘤等，小儿AIDS的心血管并发症近年已引起重视，伴随CD4 T淋巴细胞减少，可见渐进性左室功能障碍，机会感染(隐球菌病和曲菌病)和恶性肿瘤(Kaposi肉瘤)均可引起儿童和成人AIDS的心脏疾患，临床上可见充血性心力衰竭，心包填塞，非细菌性血栓性心内膜炎，传导紊乱和猝死等，亦可出现肾炎和肾病表现，HIV感染儿童的血液系统异常，常表现为白细胞减少，贫血和血小板减少。

尚有生长迟缓,肝脾肿大,淋巴结肿大,腹泻和慢性皮肤感染, 可发生严重败血症，机会性肺炎，间质性肺炎，脑膜炎，泌尿系感染，蜂窝组织炎，慢性中耳炎，慢性鼻窦炎，各脏器阿米巴病，结核菌感染，EB病毒感染，利斯特菌感染等。