小儿甲状腺功能亢进症

甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism，甲亢)是指由于甲状腺激素分泌过多所致的临床综合征，常伴有甲状腺肿大，眼球外突及基础代谢率增高等表现，儿童甲亢主要见于弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)，患有Graves病孕妇的胎儿约有2%在出生后会呈现甲亢症状，这是由于母体内高浓度的促甲状腺素受体刺激性抗体经胎盘进入胎儿所致，患儿通常在生后3个月左右逐渐缓解。

(一)发病原因

引起甲亢的常见病因 除了弥漫性毒性甲状腺肿(Graves)外，能引起儿童甲状腺功能亢进的其他病因有慢性淋巴性甲状腺炎，亚急性甲状腺炎，甲状腺腺瘤(thyroid-adenoma)，McCune Albright综合征，甲状腺癌，碘过多诱发甲亢，TSH分泌过多，垂体性腺瘤，下丘脑性甲亢，医源性甲亢等。

1.结节性毒性甲状腺肿 又称Plummer病，其病因同Graves病，甲状腺呈结节状增生，某些可发展为腺瘤，有人认为结节可有“自主”性功能亢进所致。

2.亚急性甲状腺炎引致甲亢 由于甲状腺组织被炎症破坏，储存在甲状腺内的甲状腺激素被释放至血中，出现暂时性甲亢。

3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病) 引致甲亢亦系甲状腺自身免疫性疾病，当甲状腺组织受损，滤泡破裂而释放出甲状腺激素时，可出现甲亢症状，但是甲状腺病理上有弥漫性淋巴细胞浸润，腺上皮萎缩及纤维增生，最后出现甲状腺功能低下(甲低)表现，所以这种甲亢也是暂时性的，或称假性甲亢。

4.医源性甲亢 有些甲低患儿的家长误认为多服药可以加速病情好转，因此服用过多甲状腺片，以致使患儿出现消瘦，心悸，出汗等甲亢表现，服用碳酸锂亦可引致甲亢，其机制与碘化物所致甲亢者相似：因甲状腺内碘库扩大后产生脱逸现象，结果引起甲亢。

5.碘甲亢 一般发生在预防碘缺乏而普遍增加碘摄入量或服用含碘药物治疗之后，在防治碘缺乏性疾病同时，增加甲亢的发病率，黎巴嫩报告自1995年全民统一碘化食盐补碘后，甲亢病人增加2～6倍，年发病率由0.02%增加至0.07%，美国报告经治疗的Graves病人，近年的缓解率下降，分析与高碘饮食有关，术后甲亢复发率在富碘区比缺碘区高5倍，碘甲亢一般发生在服碘后6个月，高为13个月，临床表现与Graves病相似，很少有突眼，血清中无甲状腺自身抗体存在，但甲状腺吸131I率低，高碘直接导致甲状腺细胞的损害，可诱导遗传易感性个体发生甲亢。

6.甲状腺肿瘤引致甲亢 肿瘤组织本身或其转移灶均可有摄取碘及分泌甲状腺激素的功能而引致甲亢。

7.新生儿甲亢 甲亢孕妇血中存在LATS可通过胎盘传给胎儿，很少是由于TSH受体突变引起，由于TSH受体突变使该受体细胞外TSH结合区具有抗原性而发病，一般多为暂时性，少数可迁延数年之久，轻者无症状不必治疗，重者表现极度烦躁不安，易激惹，易饥饿，皮肤潮红，呼吸及心率加快，突眼，甲状腺肿大，有时可出现黄疸，肝脏肿大，需要治疗。

8.TSH增高型甲亢 又称TSH毒症，血T3，T4及TSH均增高，可以有以下原因：

(1)垂体肿瘤：分泌TSH增多，或有异位肿瘤分泌TSH样物质，如肺癌，葡萄胎等。

(2)选择性垂体无反应症：属于甲状腺不应症的一种，有遗传性，血T3升高，血T4亦高但是垂体不出现负反馈反应，血TSH仍增高，而体内其他组织对血T3及T4仍有反应引致甲亢。

(3)家族性甲亢：垂体前叶有缺陷，分泌TSH细胞内缺乏5’脱碘酶，T4转化T3减少，T3核受体不能充分饱和，对TSH分泌减少的负反馈作用减弱，故TSH分泌仍多，血T3，T4仍增高，引起甲亢，又称垂体TSH分泌不当综合征，用T3治疗，甲亢可减轻。

9.甲亢合并其他疾病 可与其他内分泌疾病或自身免疫性疾病共存，如多内分泌腺体自身免疫综合征，可合并特发性艾迪生病，甲状旁腺功能低下，糖尿病，恶性贫血，重症肌无力，红斑性狼疮，类风湿性关节炎等，还可见于Down综合征及多发性骨纤维性结构发育不良。

10.T3毒症甲亢 仅有血T3增高，而血T4正常，往往见于甲亢早期或复发时。

11.T4毒症 甲亢仅有血T4增高，而血T3正常，目前认为T3毒症，T4毒症均不是独立疾病，而是甲亢某些阶段可表现单纯血T3高或血T4高，或是治疗后在恢复过程中出现上述结果，另外总T3或总T4高不一定是甲亢，应查游离T3(FT3)及游离T4(FT4)，若有增高才能诊断甲亢。

(二)发病机制

1.Graves病发病机制 Graves病为一自身免疫性疾病，是儿童自身免疫性甲状腺疾病中最常见的，大约占95%，虽然国内外学者对Graves病的发病机制进行大量研究，但至今尚未完全阐明，大多集中在体液免疫方面的研究，最近研究的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)对Graves病发病起到重要作用，TSH受体为自体抗原并诱发产生自身抗体，TRAb是一组多克隆抗体，分刺激型(TSAb)和阻断型(TBII)。

两种抗体，在Graves病主要以兴奋型抗体占优势，与TSH受体结合后刺激甲状腺滤泡细胞增生并产生大量的甲状腺激素，引起体内分解代谢增强及交感神经的兴奋等表现，在细胞免疫方面表现为抑制性T细胞克隆的异常，其功能明显降低引起免疫调节障碍，解除了对辅助性T细胞，致敏效应细胞的抑制，以致后者袭击甲状腺组织细胞，辅助性T细胞协助B细胞转化为浆细胞，产生大量甲状腺刺激性抗体而致病，成人未治疗的Graves病TRAb可高达83%～100%，儿童为93%，随着治疗的好转TRAb阳性率逐渐降低，如果TRAb长期保持阴性时，可减少甲亢的复发，复发的病人TRAb再度升高。

甲抗与遗传有密切关系，在甲亢病人中，约15%患者亲属中患有同样疾病，近半数亲属中呈现抗甲状腺抗体阳性，北京儿童医院对368例Graves病进行分析，有家族病史占21.4%，Hassan报告过4对孪生子患甲亢，患者及其亲属HLA的某些类型的等位基因分布频率增高，相关性疾病如Addison病，胰岛素依赖型糖尿病，重症肌无力，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，白癜风，特发性血小板减少性紫癜和恶性贫血等发病率增高，组织相容抗原(HLA)与甲亢发病有关，Arid等研究表明白种人Graves病HLA-D出现的频率比HLA-B8高;Yanagawa等发现美国白人Graves病与HLA-DQA10501基因具有遗传易感性，香港地区中国人男患者HLA-B46，DRB9，DQB1-030303出现频率明显增高，遗传研究表明Graves病可能为多基因疾病，34%基因与环境因素等有关，如精神刺激，情绪波动，思想负担过重等，以及青春发育和感染等等均与诱发本病有关。

2.病理改变 Graves病甲状腺腺体呈对称性肿大，滤泡细胞增多，由立方形变为柱状，滤泡内胶质丧失或仅少量染色极浅的胶质，在上皮及胶质间有大量排列成行的空泡，血管明显增多，淋巴组织也增多，有大量淋巴细胞浸润，在电镜下可见滤泡细胞内高尔基体肥大，内浆网和核蛋白体增多，微绒毛数量增多而且变长，呈分泌活跃的表现，组织化学方面，滤泡细胞的过氧化酶活性增强，胞浆内核糖核酸增多，间质毛细血管内皮细胞碱性磷酸酶活性增强，胞质内出现PAS染色阳性的胶质小滴。

3.病理生理改变 甲亢患者的甲状腺功能状态与甲状腺自身抗体关系密切，可在体内测到多种甲状腺自身抗体，据报道80%～100%的患者可测到TSH受体抗体(TSHRAb)，此抗体为甲状腺刺激免疫球蛋白，能产生刺激甲状腺功能作用，使甲状腺对碘的摄取增加，cAMP介导的甲状腺激素合成和甲状腺球蛋白合成增加，促进蛋白质合成与细胞生长，甲亢经治疗后随着TSHR阻断抗体的升高，疾病也逐步缓解。

在部分甲亢病例中可发现一些其他抗甲状腺的抗体，如甲状腺球蛋白抗体(TGAb)，甲状腺微粒体抗体(TMAb)或甲状腺过氧化酶抗体(TPOAb)，这些抗体在部分正常人中也可存在，但其特异性不如TSH受体抗体。

目前认为Graves病浸润性突眼发生机制是抗甲状腺抗体和抗眼眶肌肉抗体与眼外肌和眼眶内成纤维细胞结合，产生毒性反应，亦有人认为浸润性突眼是眼眶肌肉内沉积甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白免疫复合物，引起免疫复合物的炎性反应。

有少数病例甲状腺内有结节(包括腺瘤)，称结节性毒性甲状腺肿伴功能亢进。

大多数患儿在青春期发病，<5岁者少见，儿童甲亢临床过程个体差异很大，一般症状逐渐加重，症状开始到确诊时间一般在6～12个月，本症初发病时症状不甚明显，进展缓慢，常先呈现情绪不稳定，上课思想不集中，易激惹，多动和注意力不集中等轻微行为改变，典型的症状与体征有以下表现：

1.交感神经兴奋性增加 基础代谢率增加 如消瘦，多汗，怕热，低热，食欲增加，大便次数增多，睡眠障碍和易于疲乏等，因交感神经系统过于兴奋，出现心率加快，脾气急躁，大龄儿童常感到心悸，严重病例可出现心律失常，心房颤动，两手常有细微而迅速的震颤。

2.所有患儿都有甲状腺肿大 肿大程度不一，一般为左，右对称，质地柔软，表面光滑，边界清楚，可随吞咽动作上，下移动，在肿大的甲状腺上有时可听到收缩期杂音或者扪及震颤，结节性肿大者可扪及大小不一，质硬，单个或多个结节，有时患者表现有颈部不适，压迫感，吞咽困难，可有青春期性发育缓慢，月经紊乱，闭经及月经过少。

3.眼部变化 眼征是甲亢特有表现，由于眼球突出常做凝视状，不常瞬目，上眼睑挛缩，眼向下看时上眼睑不能随眼球立即下落，上眼睑外翻困难，眼征还包括眼裂增宽，眼睑水肿，结膜水肿，角膜充血等。

4.其他 可有青春期性发育缓慢，月经紊乱，闭经及月经过少等。

(一)治疗 　

外科手术切除对于小儿来说，因甲状腺尚未发育良好，难于掌握切除量，切除过多将导致终生的甲状腺功能减退，切除不足则易复发。因此，对于小儿甲亢目前仍然主张以药物治疗为首选。仅在药物治疗无效时才考虑手术或用核素碘疗法。 　　

1.一般治疗 在疾病期间应注意休息，解除精神紧张和负担、避免情绪波动，在读学生免修体育课。避免外来的刺激和压力，饮食应富有蛋白质、糖类及维生素等。 　　

2.甲巯咪唑(又称他巴唑) 本药能阻抑碘与酪氨酸结合，抑制甲状腺激素的合成，口服后奏效快而作用时间较长(半衰期为6～8h)，可按每天0.4～0.6mg/kg，分2或3次口服。用药1～3个月后病情基本得到控制，心率降到80～90次/min，血T3、T4亦降到正常时可减量1/3～1/2，如仍稳定，逐步减至维持量，一般用药2～3年为宜。少数小儿用药后可能发生暂时性白细胞减少症或皮疹，停药即消失，严重者可发生粒细胞减少、肝损害、肾小球肾炎、脉管炎等，虽属罕见，在使用中仍须仔细观察。粒细胞缺乏症多发生在服药开始几周或几个月，常伴有发热，故在治疗最初期间，应经常复查血常规，一旦白细胞低于4×109/L，应减少或停服抗甲状腺药物，并给予升白细胞药物(如鲨肝醇、利血生、莫拉司亭等)治疗。皮疹一般经抗过敏药，如苯海拉明、氯苯那敏(扑尔敏)、阿司咪唑(息斯敏)等治疗可好转，严重的皮疹可试用糖皮质激素。突眼严重者可加服泼尼松1mg/(kg?d)，配合氯化钾服用1~2个月。最初每月查白细胞及血T3、T41次，3个月后改为每2~3个月1次。应该特别警惕出现剥脱性皮炎、中毒性肝炎等，一旦出现应停药抢救。 　　

3. 丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶：300～450mg/d，甲巯咪唑或卡比马唑：30～40 mg/d，分2～3次口服。至症状缓解或T3、 T4恢复正常时即可减量。每2～4周减量1次，丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶每次减50～100 mg/d，甲巯咪唑或卡比马唑每次减5～10 mg/d，待症状完全消除，体征明显好转后再减至最小维持量。丙硫氧嘧啶或甲硫氧嘧啶50～100 mg/d，甲巯咪唑或卡比马唑5～10 mg/d，维持1.5～2年，必要时还可以在停药前将维持量减半。疗程中除非有较严重的反应，一般不宜中断，并定期随访疗效。 　　

4.有交感神经兴奋、心动过速者可用普萘洛尔(心得安)、利舍平等;如失眠可给地西泮(安定)、氯氮革(利眠宁)。 　　

普萘洛尔，减轻交感神经过度兴奋所致的心率快、多汗、震颤等症状，用量为每天1～2mg/kg，分3次口服。 　　

5.预防突眼恶化。突眼严重者一般不宜行手术治疗和放射性131碘治疗。比较安全的是用抗甲状腺药物控制甲亢辅以必要的其他的治疗措施 　　

强的松10～40mg，每日3次，对早期病例有一定疗效，症状好转后可逐渐减量并改用维持量，每日5～20mg，也可隔日给最小剂量，最后停用。其它免疫抑制剂，如环胞霉素A，环磷酰胺，苯丁酸氮芥(瘤可宁，CB1348)，6-MP等均可试用。 　　

甲状腺粉(片) 治疗过程中若出现甲低、甲状腺肿大或者突眼更明显者，应加服甲状腺粉(片)20～40mg/d，并酌情减少甲巯咪唑(他巴唑)用量。 　　

6.手术 对有药物过敏、粒细胞减少、甲状腺肿瘤、甲状腺明显肿大且服药后缩小不明显，服药后复发不愈者等，则有甲状腺手术切除治疗适应证。术前应用抗甲状腺药物2～3个月使甲状腺功能正常。术前服碘/碘化钾(复方碘溶液)1～2周防止术中出血。自术前4天至术后7天，口服普萘洛尔(心得安)1～2mg/kg，每6小时1次。手术后甲低发生率为50%，少数出现暂时性或永久性甲状旁腺功能减低。术后并发症有：暂时性或永久性甲状旁腺功能减低，暂时性甲低可在术后2个月内出现，永久性甲低多在术后半年出现。出现甲低应服甲状腺片。 　　

7.131I治疗　　

目前多先用口服药治疗，至17~20岁后才用此法。131I治疗后甲状腺可缩小35%~54%，治疗后甲状腺局部可感疼痛数日。远期甲低发生率甚高，按年累计可达92%。治疗前亦应先服口服药，使甲状腺功能正常，给131I前几天停用口服药，131I剂量应由有经验的医师掌握，病情仍未控制者可加用普萘洛尔。禁忌证为甲状腺严重肿大及慢性淋巴细胞性甲状腺炎致甲亢。 　　

9.甲亢危象的治疗 小儿极少见甲亢危象。治疗应大量给予碘剂口服加静注，卢戈液10～20滴每6小时口服，NaI 0.25g加入葡萄糖生理盐水内静点，用碘前1h加服丙硫氧嘧啶(能使T4在周围组织内转化为T3减少，故至危重情况较甲巯咪唑为优)100～150mg，每6小时服用。普萘洛尔(心得安)0.1～0.3mg/(kg?次)(最大量5mg/次)静脉慢推。吸氧、退热、镇静、控制感染、静脉中加注氢化可的松，必要时洋地黄控制心力衰竭等。 　　

服硫料类药物治疗优点是安全、方便、有效、无不可逆性甲状腺损害的副作用，但需服药时间长(1.5-2年或更长)坚持不容易、停药后部分易复发等缺点;手术治疗缓解率高、复发率低，但手术的副作用有伤口出血、感染、甲亢危象，喉上及喉返神经损伤、甲状旁腺损害至甲旁低，甲状腺功能低下(约10-15%)与突眼症恶化等;放射性131Ⅰ治疗约在60%症状完全缓解、其余部分缓解者仍需要辅以抗甲状腺药物治疗，但副作用有治疗后短期内发生甲亢危象、甲状腺炎、及一年后永久性甲状腺功能减退发生率达4-6%左右、而且以后每年递增约1-2%。 　　

(二)预后 　　

TRAb或TSI免疫抗体明显下降者方可停药以免复发。50%～66%甲亢患儿服用药物治疗能缓解，应有长期治疗的思想准备。治疗用药量小、反应好、甲状腺肿大显著缩小者预后好，复发少。疗程长者疗效差，停药后复发率高。转阴后复发机会少。

目前国内外资料已证实弥漫性毒性甲状腺肿与HLA-Ⅱ类抗原的某些等位基因类型，自身免疫有关，认为Graves病的始动原因可能由于患者病体TS细胞的免疫监护和调节功能有遗传性缺陷，但确切机理尚待进一步阐明，遗传因素加不良环境因素，如精神刺激，情绪波动，思想负担过重以及青春发育，感染等均可诱发本病发生，近些年在缺碘地区普及碘盐食用后，甲亢的发病率有增加的趋势。

当遭受精神刺激，感染等应激时，体内免疫稳定性被破坏，“禁株”细胞失去控制，其结果引起产生TSI(甲状腺刺激免疫球蛋白)的B细胞增生，在TH细胞的辅助下分泌大量自体抗体TSI而致病，有精神创伤与家庭史者发病率较高。

因此，应积防治各种感染，包括做好预防接种，加强营养，增强体质等，并注意及时发现心理问题，及时给予心理治疗等预防措施，尤其应积极预防医源性甲亢的发生。

甲亢典型者根据临床症状，实验室检查可做出诊断，典型的Graves病经血清甲状腺素测定，如总T3和游离T3增高而TSH水平低下可确立诊断，有条件者可进一步检测甲状腺抗体。

鉴别诊断

1.淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病) 在病程早期可呈现甲亢症状，但多数是一过性的，经随访可区别，检测TGAb和TMAb有助于与Graves病鉴别，但无法区别两者同时并存的患儿，当甲状腺可触及结节或血清T3值极度增高时，应进行甲状腺B超和(或)核素扫描检查，以正确诊断结节性甲状腺肿和鉴别癌肿;对甲状腺轻度肿大和甲亢症状轻微的患儿应考虑亚急性甲状腺炎(病毒感染所致)的可能性，必要时可以考虑核素扫描检查和细针穿刺细胞学检查。

2.新生儿甲亢 较少见，大多属暂时性，常见于患有甲亢或甲状腺功能减低的孕妇，其血中存在甲状腺受体刺激免疫球蛋白或长效甲状腺刺激物(LATS)，通过胎盘递送给婴儿，极少数是由于TSH受体基因激活性突变引起，多数新生儿甲亢在出生时即有症状，表现为突眼，甲状腺肿大，烦躁，多动，心动过速，呼吸急促，严重可出现心力衰竭，血T3，T4升高，TSH下降，这些症状经6～12周后，随体内甲状腺刺激免疫球蛋白水平下降而缓解。

3.单纯性甲状腺肿 多发生在青春期，心率正常，大便次数正常，血FT3，FT4，T3，T4正常，必要时可做超敏TSH检查或TRH兴奋试验。

常感到心悸，严重病例可出现心律失常，心房颤动;颈部不适，压迫感，吞咽困难;青春期性发育缓慢，月经紊乱，闭经及月经过少;小儿极少见甲亢危象，重症伴休克。