小儿莱施-尼汉综合征

莱施-尼汉综合征又称雷-尼综合征，自毁容貌综合征.Lesch与Nyhan与1964年首次报道并描述本病的临床特点，本病的临床特点是**发病、智力低下，舞蹈状手足徐动、脑性瘫痪，强迫性自残、攻击性行为和高尿酸血症等，小儿时期发生的嘌呤代谢异常(metabolic abnormality of purine)多由于尿酸代谢异常，其中以莱施-尼汉综合征(Lesch-Nyhan syndrome)较常见。

(一)发病原因

莱施-尼汉综合征属于伴性隐性遗传的先天性代谢病，Seegmiller于1965年证实本综合征由次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase , HGPRT或HPRT) 缺陷，致嘌呤代谢异常，尿酸蓄积，HGPRT 是嘌呤补救途径的重要环节，它将次黄嘌呤和黄嘌呤转化为核苷酸，次黄嘌呤核苷酸(IMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)，LNS的遗传学特征为X性连锁隐性遗传，母亲为基因携带者，专侵犯**。

(二)发病机制

本病的基本生化异常是次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的缺陷，HPRT基因定位于Xq26～q27.2，包括9个外显子和8个内含子，共计57kb，本病的致病基因突变为点突变或缺失，有多种突变类型，正常时HPRT存在于人体各种组织中，在脑的基底节内活性较高，本酶的功能是使磷酸核糖基转移到次黄嘌呤和鸟嘌呤，分别形成次黄嘌呤苷酸(inosinic acid，IMP)和鸟苷酸(guanylic acid，GMP)，IMP和GMP对于嘌呤的合成有反馈抑制作用，患病者由于HPRT缺陷，IMP和GMP合成减少，对嘌呤合成的抑制作用降低，嘌呤合成增多，致使其终末产物尿酸大量蓄积体内，出现高尿酸血症，HPRT的部分缺陷表现为痛风，完全缺失则表现为Lesch-Nyhan综合征，本病确切发病机制尚未明确，但患者中枢神经系统多巴胺能神经元几乎完全丧失，推测D1-多巴胺拮抗因子可能与本病的神经系统表现，尤其是自残行为有关。

本病的临床特点是**发病，有智力低下，手足徐动，自残，攻击性行为和高尿酸血症。

1.中枢神经系统障碍 生后3～4个月开始出现神经系统症状，如手，足，面部的不自主运动，运动发育迟延或倒退，8个月～1岁表现锥体外系受累，肌张力异常(增强，亢进或肌张力不全)，初期肌张力低下呈舞蹈，手足徐动，运动障碍甚至不能独坐，不能站立，可致步行困难，激动时可诱发突然角弓反张体位，深反射增强，重者躯干，颈部伸肌痉挛，角弓反张，下肢呈剪刀步态，有的有巴氏征，踝阵挛阳性，部分病儿眼球震颤，视-运动调节障碍，随年龄增长，肌肉痉挛和不随意运动可稍有好转而呈半随意性，患儿激动不安，1～2岁逐渐开始出现顽固性自我残伤行为，咬伤自己的手指，舌，口唇，使之破裂断残，由于疼痛而大声喊叫，自残是一种强迫行为，有的猛撞自己头部，有时主动伤害他人，语言发育延迟，当会讲话时也能发出攻击性语言，自发性暴怒发作，骂人，约50%的病儿有癫痫发作，多有智力低下，但不似运动障碍那样严重，患儿有的尚能理解语言，但没有一例能够走路者，少数患儿智力近正常，但有严重攻击性行为，EEG多为正常，CT，MRI或为正常或有脑萎缩。

2.高尿酸血症 患儿初生时正常，开始发育正常，但可能在尿布上有橘黄色沙粒状的尿酸结晶，或有血尿，尿路感染，尿结石等，儿童患者血尿酸浓度正常，而尿中排尿酸较高，肾小管功能缺陷时肾浓缩功能不全，有多尿症，肾小球受累可致肾功能衰竭，尿酸肾病如不经治疗，多在10岁以前因肾功不全而死亡，婴儿患病易导致肾衰，本病征多死于青春期以前。

3.痛风 还可有高尿酸血症的临床症状即泌尿道结石，晚期有痛风性关节炎，痛风结节，巨细胞性贫血等，多发生于高尿酸血症10～20年后，HGPRT完全缺失者，痛风发病早，进展迅速，儿童期并发痛风可能发展为严重的残疾，各关节均可受累，可为多发性或单发性痛风性关节炎，最常见足痛风，X线照相可发现骨质有改变。

4.其他 经常呕吐，咽下困难，体重减轻，骨龄低，常死于营养障碍，粒细胞趋化性减低，故有些患儿易有细菌感染。

【治疗】

1.一般治疗：

A）饮食控制：应避免摄入嘌呤含量高的食物，如甜面食。保证营养。

B）支持治疗：通常用含盐平衡液使病人尿量充足。如多枸橼酸盐通常较碳酸氢盐有效。并维持其尿液pH接近中性(7.0)。加强护理，防止自残，进行必要的约束。

2.药物：给予能增加肾脏清除尿酸的药物。

(1)丙磺舒：如丙磺舒(probenecid)能有效地增加尿酸清除，可用于治疗肾功能正常的高尿酸血症病人。　　

(2)别嘌醇(allopurinol)：治疗尿酸过高可用别嘌醇(allopurinol)，使血清尿酸维持在179μmol/L(3mg/dl)以下。开始剂量为2.5mg/(kg?d)，再根据尿酸水平调整剂量，年长患儿可用到200～400mg/d，分2～3次口服。从小量开始，2～4周后增加用量，有脱水者服碳酸氢钠或枸橼酸钠(柠檬酸钠)。多数研究者提出别嘌醇能抑制次黄嘌呤氧化酶、减少尿酸的合成，防止尿酸结石沉积于骨、关节、肾脏等组织，改善或恢复肾功能，但对神经系统症状无效。有人试用腺嘌呤，叶酸、或腺嘌呤与叶酸联合应用，以及谷氨酸，镁等治疗LNS神经系统症状，亦均无效。

(3)秋水仙素：痛风性关节炎急性发作或病情严重者可服本药。

3.其他疗法：如酶代替疗法和基因疗法。但目前仍在研究阶段，未取得有效成果。

【预后】

本病易发生意外性伤害而危及自身生命，不经治疗预后不好，导致生长发育障碍和早期死亡。根治方法尚在研究中。

HPRT基因已经克隆，用限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)或特异性探针可检出HPRT的突变基因;用大量毛发滤泡检测其酶活性以查出杂合子;用羊水细胞或胎盘绒毛，检出患病的男性胎儿，上述杂合子的检出和产前诊断都已可能，为本病的有效预防提供了可靠方法，确诊的患病男性胎儿可做选择性流产。

根据临床表现和实验室检查结果可确诊。

1.红细胞溶血产物HGPRT活性减低，HGPRT剩余活性低于1%(0.1%～1%)。

2.尿中尿酸增高，尿酸/肌酐比值>1。

3.脑脊液及尿中次黄嘌呤增加。

4.高尿酸血症，通常>599μmol/L(10mg/dl)，儿童患者可能正常。

5.产前诊断 发现杂合子，于妊娠20周以前做羊水穿刺，羊水细胞培养，测定羊水细胞HGPRT活性缺失者，应早期中止妊娠。

临床怀疑LNS时，应先排除先天性痛觉缺失者，此外部分HGPRT，活性缺陷的原发性痛风患者，神经系统症状不典型，红细胞与成纤维细胞的溶解产物HGPRT，活性可达30%。

发生于儿童期的高尿酸血症几乎均继发于其他疾病，如Ⅰ型糖原代谢病，骨髓增生性疾病，药物如水杨酸盐，Down综合征等，应注意鉴别。

有血尿，尿路感染，尿结石，运动发育倒退，步行困难，激动时可诱发突然角弓反张体位，惊厥发作，晚期有痛风性关节炎，痛风结节，巨细胞性贫血等，可因肾功不全而死亡。