(一)发病原因
引起尿崩症的病因较多，一般分为原发性尿崩症，继发性尿崩症及遗传性尿崩症三种，临床上按发病部位可分为中枢性尿崩症及肾性尿崩症两大类。
1.中枢性尿崩症(ADH缺乏性尿崩症) 中枢性尿崩症由ADH缺乏引起，下丘脑及垂体任何部位的病变均可引起尿崩症，其中因下丘脑视上核与室旁核内神经元发育不良或退行性病变引起的最多见，在以往报道中约占50%，有一些中枢性尿崩症实际上是继发于颅内肿瘤(intracranial tumor)，往往先有尿崩症，多年后才出现肿瘤症状，所以必须高度警惕，定期做头颅影像学检查，遗传性(家族性)尿崩症较少见，仅占1%左右，一般是常染色体显性遗传，有人认为是产生ADH的细胞数减少乃至缺如所致，在中枢性尿崩症中有一部分是由于颅内各种病变所致，如肿瘤(多见颅咽管瘤和松果体瘤，约占70%)，肉芽肿，炎症，颅脑外伤，脑血管病变，手术或头颅放疗等均可引起尿崩症，其中由肿瘤引起的在小儿至少占30%，新生儿期的低氧血症，缺血缺氧性脑病可在儿童期发生尿崩症。
2.肾源性尿崩症 肾源性尿崩症是一种遗传性疾病，为X伴性隐性遗传，少数为常染色体显性遗传，由于中枢分泌的ADH无生物活性或ADH受体异常，ADH不能与肾小管受体结合或肾小管本身缺陷等，所致远端肾小管对ADH的敏感性低下或抵抗而产生尿崩症，该型也可由于各种疾病如肾盂肾炎，肾小管酸中毒，肾小管坏死，肾脏移植与氮质血症等损害肾小管所致。
(二)发病机制
由下丘脑视上核与室旁核内神经元细胞合成9肽ADH，以神经分泌颗粒的形式沿轴突向下移行至神经垂体储存，正常人ADH在深夜和早晨分泌增加，午后较低，ADH每天分泌量为20～100µU/ml，ADH分泌主要受细胞外液的渗透压和血容量变化影响，正常人尿液渗透压在50～1200mmol/L，人体通过ADH的分泌保持血浆渗透压在280～290mmol/L，正常人在脱水时，血浆渗透压升高，血容量下降，前者刺激位于视上核的渗透压感受器，使ADH分泌增加，尿量减少，后者则引起下丘脑渴感中枢兴奋，饮水量增加，使血浆渗透压恢复到正常状态，反之，体内水分过多时，血浆渗透压下降，血容量增加，ADH的分泌和口渴中枢的兴奋性均受到抑制，尿量增多，饮水停止，血浆渗透压恢复到正常，尿崩症者，由于ADH的分泌不足或肾小管对ADH不反应，水分不能再吸收，因而大量排尿，口渴，兴奋口渴中枢，大量饮水，使血浆渗透压基本上能保持在正常渗透压的高限，多数尿崩症病人血浆渗透压略高于正常人，对于口渴中枢不成熟的早产儿，新生儿，婴幼儿虽大量排尿，但不能多饮，则出现持续性高钠血症，造成高渗脱水。
本症病因有原发性、继发性之分，原发性者病因未明，继发性者常见病因有肿瘤、外伤、感染等，因此，预防继发性尿崩症的病因非常重要，早期发现、早期治疗相关病因,并注意以下几点：
1.避免长期精神刺激 长期精神刺激(如恐吓、忧伤、焦虑或清神紧张等)可引起大脑皮质功能紊乱，进而引起内分泌失调。使抗利尿激素分泌更加充足，尿量更多，使本病更加严重。
2.饮食 避免食用高蛋白、高脂肪辛辣和含盐过高的食品及烟酒。因为这些可使血浆渗透压升高，从而兴奋大脑口渴中枢;并且易助火生热，化燥伤阴，加重本病烦渴等症状。
3.忌饮茶叶与咖啡 茶叶和咖啡中含有茶碱和咖啡因，能兴奋中枢神经，增强心肌收缩力，扩张肾及周围血管，而起利尿作用，使尿量增加，病情加重。
4.对SIADH最重要的是预防警惕药物引起的SIADH。
重点在继发性NDI的预防，因其中相当部分属医源性，临床应须警惕。而CDI的预防，须参照其他出生缺陷性疾病。为降低本症发生率，预防应从孕前贯穿至产前，加强遗传病咨询工作。
婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒、梅毒螺旋体、艾滋病病毒)、生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)、普通体检(如血压、心电图)以及询问疾病家族史、个人既往病史，家族史等。
孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾、酒精、药物、辐射、农药、噪音、挥发性有害气体、有毒有害重金属等。在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查、血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等。采取切实可行的诊治措施。
在药物治疗前，要供给充足的水分，尤其是新生儿和小婴儿，避免脱水及高钠血症。肿瘤患者应根据肿瘤的性质、部位决定外科手术或放疗方案。对精神性烦渴综合征者寻找导致多饮多尿的精神因素，以对症指导，进行精神疗法。
1.中枢性尿崩症的治疗
(1)加压素替代疗法：为治疗中枢性尿崩症的首选药物。
①鞣酸加压素(长效尿崩停)：为脑神经垂体提取物，国产制剂每毫升含加压素5U，为混悬液，应用前须摇匀。本品吸收缓慢，先从小剂量开始，每次肌内注射0.1ml，作用可维持3～5天或更久。一次注射后需待再出现多尿，然后注射第2次，或对疗效不理想者可逐步增加剂量，每次增加0.05ml，如果一次用药过量或用药后作用尚未消失就再次用药，可造成水中毒(water intoxication)，或因血管平滑肌收缩出现面色苍白、腹痛、血压升高等反应。有些病人多饮已成习惯，用药期间仍大量饮水，也易引起水中毒，故因适当限制饮水量。
②1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)：为人工合成制剂。抗利尿的作用较强，无明显的血管收缩的副作用。制剂有鼻吸、针剂和口服三种，目前最常用口服制剂(去氨加压素)，0.1mg/片和0.2mg/片，与天然的精氨酸加压素结构类似，口服去氨加压素(弥凝)后疗效可维持8～12h，宜从小剂量每次0.05mg开始，2～3次/d。服该药后很少部分患者可出现头痛、恶心、胃不适、鼻充血，如不限制饮水也会引起水潴留。
(2)非激素疗法：
①氢氯噻嗪(双氢克尿塞)：每天2～3mg/kg，分2～3次口服，适用于轻型或部分性尿崩症。通过利尿作用，细胞外液容量减少并伴钠的轻微耗损，导致肾脏近曲小管中滤液的重吸收增加;也有人提出其作用是兴奋血管紧张素分泌，后者又可兴奋抗利尿激素的分泌。其不良反应可引起电解质紊乱、低血钾、软弱无力等症状，可同时补充钾制剂。
②氯磺丙脲：原用作口服降糖药，也有抗利尿作用。仅用于中枢性者，每天20mg/kg，早晨顿服或分2～3次口服。长期应用，有时可引起低血糖发作。
③其他药物：有氯贝丁酯(安妥明)(降血脂药)、卡马西平(酰胺咪嗪)(抗惊厥药)，两者可能通过兴奋ADH分泌而使尿量减少。
非甾体类抗炎药(NSAIDs)：NDI患者伴有高前列腺素E综合征，这是使用NSAIDs治疗NDI的基础。Hohler等报道，这类患者使用NSAIDs后，既能阻止前列腺素生成，又能改善临床症状。几点注意事项：
①NSAIDs与噻嗪类利尿剂联合应用疗效更好：Hochberg等报道1组9例AQP2基因突变NDI患者，先给予去氨基加压素(desmopressin)5～100mg，8例患者于数天后给予低钠饮食及噻嗪类利尿剂，4～11周后再加用布洛芬。研究结果显示，基础状态下尿PGE2、6-酮-PGF-1α比正常对照组显著增高。去氨基加压素不能增加本病患者的尿渗量，尿渗量维持于60～70mOsm/(kg•H2O)。限钠联合噻嗪利尿剂可以使尿量减少30%，血浆渗量平均下降15mOsm/(kg•H2O)，尿渗量增加80～96mOsm/(kg•H2O);加用布洛芬后尿量减少38%，血浆渗量平均下降22mOsm/(kg•H2O)，尿渗量平均增加146mOsm/(kg•H2O)。
②对于某些NDI患者，NSAIDs的疗效可能比利尿剂更好，甚至可作为急救用药。Lam等报道1例锂盐引起的NDI，禁食48h诱发严重高渗性脱水与昏迷，尿量可达24L/d，大量补水不能纠正高渗状态，给予1-脱氨-8-右旋-精氨酸加压素、噻嗪利尿剂及阿米洛利均不能减少尿量。给予150mg吲哚美辛后尿量立即减少一半，继而尿量及血清钠浓度恢复正常。血清肌酐从135?moL/L上升到173?mol/L，当其剂量减少到75mg/d时，血清肌酐下降到152?mool/L，尿量也稳定于2L/d。
③NSAIDs用于治疗NDI的安全性较用于其他肾脏疾病高：这可能与患者同时伴有高前列腺素E综合征有关。在1997年之前总共文献报道22例NDI(16例先天性，6例锂盐引起的)患者使用NSAIDs，都能在数小时内使尿量减少1/3，少数患者可引起轻度肾功能减损，大多数患者(仅1例例外)在NSAIDs减少剂量后肾功能改善。有人研究发现，氢氯噻嗪用于NDI，减少尿量及锂清除率的作用在加用NSAIDs后进一步加强，对肾小球滤过率及肾血流量没有显著影响。但是，患者对氢氯噻嗪-吲哚美辛联合用药的耐受性不如氢氯噻嗪-阿米洛利疗法。
④NSAIDs治疗先天性NDI，在宫内及宫外都有良好疗效：Smith等报告他们先用吲哚美辛治疗羊水过多取得良好的疗效，胎儿出生后明确诊断有NDI，继续使用吲哚美辛仍有显著疗效。
2.肾性尿崩症的治疗 肾性尿崩症的治疗以避免高张性脱水及减少尿量为主要目标。一旦钠的摄取量少于0.7mmol/kg，就应适当减少蛋白质摄取量，每天少于1g/kg，但注意不要影响婴儿的生长发育。常用的药物：
①氢氯噻嗪(双氢克尿塞);
②吲哚美辛(消炎痛)，每天3mg/kg，单独用或合并氢氯噻嗪(双氢克尿塞)用。
肾性尿崩症的治疗有后天原因者应消除原因。先天性肾性尿崩症治疗困难。治疗目的是保证适当热卡的摄入，保证生长正常和避免严重的脱水。早期治疗可减轻生长和智能的落后。药物用噻嗪类利尿药和氨氯比嗪联合治疗。噻嗪类可增加钠和水的排出，减少肾小球滤过率，增加近端肾小管钠和水的重吸收。吲哚美辛(消炎痛)可进一步增加钠和水的重吸收。噻嗪类可引起血钾降低应注意补充。
3.SIADH的治疗 慢性SIADH时最好的治疗是限制饮水。正常人每天肾溶质负荷需水500ml/m2，非肾脏水丢失为500ml/m2，因此限水量为1000ml/m2，可使血钠降低或低钠血症的纠正非常慢。急性SIADH的治疗比较困难，一般无神经系统症状时也只是限水，有神经症状时虽然此时可给高度盐水3% NaCl 3～5ml/kg能使血钠上升5～7mmol/L即应停止，但是由于醛固酮和心钠素的分泌使钠很快又从尿中排出，而不能在血中保留。长期治疗应是限水缓慢地纠正低血钠。药物治疗用尿素口服对SIADH的治疗取得较好的效果。
4..保证入量和足够的营养 在任何时候都要保持充分的体液量，保持足够的水负荷对于婴幼儿患者及ADH感受中枢有缺陷的患者来说，更为重要。
5..对症疗法 包括补充液量、减少溶质摄入，口服困难者应给予静脉输液(给予葡萄糖溶液、低张含钠液等)。限钠有益于减轻多尿多饮症状。
6.病因治疗 一些获得性NDI，去除病因可纠正NDI。由长期使用锂盐引起者，停药只能使NDI部分好转，有的则长期存在。所以早期预防与动态观察极为重要，定期测定血清锂盐浓度和24h尿量。锂盐引起NDI的危害性不仅在于它易引起脱水，而且它还可使药物的毒性作用加重。其他原因引起的继发生NDI，及时去除病因多能逆转。Buridi等报道1例成年患者，因为大量饮用软饮料，引起低钾血症、低钾性肾病、NDI，经禁食软饮料、限钠、补钾及少量使用噻嗪类利尿剂后完全康复。Ellis等报道1例原发性甲状旁腺功能亢进症患者并发NDI，在手术切除甲状旁腺后肾脏浓缩功能立即恢复。
(二)预后
尿崩症病人的预后，首先取决于基本病因，一些颅脑肿瘤或全身性疾病时预后不良。在没有脑肿瘤或系统性疾病的特发性中枢性尿崩症病人，在充分的饮水供应和适当的抗利尿治疗下，通常可以基本维持正常的生活，对寿命影响也不大。一些女病人怀孕和生育也能安全度过。及早的诊断治疗尿崩症，可预防膀胱扩张、输尿管和肾盂积水。这些情况很可能发生在长期多尿的病人，这些人由于憋尿易造成膀胱和肾盂扩张等并发症。少数渴感缺乏或减退的病人，当伴有尿崩症时，往往发生严重脱水，而脱水可能引起血管性虚脱或中枢神经系统损害，预后严重。这些严重并发症也可发生于意识障碍的尿崩症病人，包括颅脑手术后发生的急性尿崩症。
预后智力及生长发育障碍不可逆转。先天性者为终生性疾病，成年后症状可减轻。发生高渗性脱水可危及患儿生命。锂盐引起者，停止用药后，NDI可长期存在，Stone报道1例在停药8年后，Thompson等报道1例在停药10年后，仍然多尿多饮。
诊断
对于有多饮多尿的患儿，夜间起尿时是否饮水在病史中很重要，应记录出入量，多饮多尿每天>2L/m2时为病理现象，了解其他疾病史，家族史，生长史，中枢神经系统症状和体征等，以提示疾病的可能原因。
病理性多饮多尿应测血浆渗透压和血Na，K，Cl，Cr及BUN和尿液分析，尿渗透压，尿比重，尿糖，血浆渗透压>300mOsm/kg，尿渗透压<300mOsm/kg，可诊断为尿崩症，当血浆渗透压为>270mOsm/kg时应进行限水试验，如血浆渗透压>300mOsm/kg，尿渗透压在10h以上一直<600mOsm/kg应考虑患有尿崩症，如尿渗透压>600mOsm/kg并稳定1h以上时可以排除尿崩症，在限水试验中如体重减轻超过5%，血Na>150mmol/L，有明显脱水及血容量减低和血压下降时应终止限水试验，并及时皮下注射垂体加压素(pitressin)1U/m2(1ml=5U)后，每15分钟排尿一次，可见尿量明显减少，尿比重和尿渗透压上升，在1h可上升一倍以上，可诊断为中枢性尿崩症。
诊断中枢性尿崩症后应进一步查找病因，必要做MRI检查下丘脑和垂体以排除颅内病变。
对于部分性AVP缺乏时对限水时的耐受较好，尿渗透压虽能上升多不能>600mOsm/kg，尿渗透压/血浆渗透压仍>1，当与肾性尿崩症的鉴别时后者对垂体加压素无反应，还可测血浆AVP浓度，部分性中枢性尿崩症时低，肾性尿崩症时高。
鉴别诊断
对尿崩症者应积极寻找病因，观察是否存在垂体其他激素缺乏。
1.血管加压素不适当分泌综合征(syndrome of inapproprite antidiuretic hormone，SIADH) SIADH在儿童常是医源性的，有些由于输液不当，输入低张液过多，SIADH可发生于颅内病变如脑膜炎，脑肿瘤，头部创伤等，儿童结核性脑膜炎是可出现AVP分泌增多伴低钠血症，预示病情严重和预后不良，当下丘脑和垂体术后的第二期可出现AVP分泌增多，儿童用dDAVP治疗中枢性尿崩症或遗尿时药物过量亦可发生，其他较少见的原因可见于肺部疾患，肺阻塞疾病，机械高压通气和一些药物如卡吗西平及化疗药物。
SIADH的主要临床表现为中枢神经系统症状，如呕吐，头疼等，早期开始可有疲乏，主要由于肾水重吸收过多引起水潴留，体液容量过大，水中毒和低钠血症，血浆渗透压降低，同时排出高渗性尿和尿排钠增多，当SIADH是慢性发生低血钠时多无明显症状，血Na<120mmol/L，如果不适当的输入低张液使血钠较快的低于130mOsm/kg时，会发生惊厥和昏迷，特别小年龄儿童，患儿肾功能正常。
2.肾性尿崩症 肾性尿崩症是由于AVP抵抗，有遗传性和获得性，遗传性患病较少而病情较重，且儿童比成人多见。
(1)先天性X连锁肾性尿崩症：为显性遗传，多为**发病，本病为AVP V2受体基因突变，V2受体是在肾脏激活腺苷环化酶，其受体的缺陷为G蛋白-α单位的异常，由于AVP抵抗肾脏产生大量低渗性尿液，尿渗透压常在50～100mOsm/kg，本病常在出生后断奶时发生症状，有明显的多饮多尿，渴感难以满足，出现发热，呕吐和脱水，常容易误诊为感染，患儿宁愿饮水不肯吃高热量固体食物，如未能及时诊断和治疗，患儿出现生长障碍，喂水不足经常反复发生脱水，引起不同程度的智能落后，X线颅骨片常可见到额叶及基底节钙化，发生钙化的原因除与严重脱水有关外，还可能由于AVP抵抗，血中AVP浓度增高，AVP的V1和V3受体正常，通过一些独特的作用引起脑钙化，较大儿童因夜间尿多而自动减少食物的摄入，导致营养不良引起生长障碍，另外由于长期大量饮水和排出大量尿液，可发生不明显的肾盂及输尿管积水和膀胱扩张。
(2)先天性常染色体隐性遗传肾性尿崩症：本病为肾小管上皮细胞主管水通道的蛋白质中aquaporin-2基因突变，这种突变损伤管腔膜对水的渗透性，使肾小管内的滤过液不能重吸收，引起多尿，曾报告一例aquapolin-2突变患者尿中aquaporin-2增多，测尿中aquaporin-2可用于与中枢性尿崩症的鉴别。
(3)获得性尿崩症：比较常见，多是由于锂或四环素影响AVP刺激cAMP的作用，接受锂治疗者约50%可损伤尿浓缩功能，10%～20%发展为临床尿崩症，并常伴有肾小球滤过率减低，锂可能损伤AVP刺激腺苷环化酶产生，使aquaporin基因mRAN在肾集合管的表达，产生多尿。
四环素用于治疗使肾小管上皮细胞水转运功能被抑制，其他多囊肾，镰状细胞病也损伤肾浓缩功能，蛋白质和钠摄入减少亦可引起肾髓质张力减低发生尿崩症。
下载APP