小儿溶血尿毒综合征

溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是一种累及多系统、以微血管病性溶血、急性肾功能衰竭和血小板减少为主要特征的临床综合征，是小儿急性肾功能衰竭常见的病因之一，1/3以上的HUS患儿可有神经系统受累的表现。由于HUS与血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic throm bocytopenic purpura，TTP)在病因、发病机制和临床表现方面均有共同之处，目前越来越多的学者认为两者是同一疾病不同阶段的临床表现，可统称之为HUS/TTP或血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)。在HUS组织病理损伤是一种血栓性微血管病，很多功能和病理变化是内皮细胞损伤的结果，肾脏受累最重。小儿较成人多见，随着诊疗技术的日趋完善，HUS的预后已有所改观。

(一)发病原因

尚不明确，下列外源或内源性因素可能与HUS的发病有关。

1.分型 随着对本病认识的深入，目前大家接受的分型如下：

(1)腹泻后HUS(post-diarrheal，D+HUS)：占全部HUS的90%左右，又称典型表现，有小流行，也可见散发，腹泻时常伴血性大便，和志贺类毒素(Shiga-like toxin，SLT)产生的细菌有关，而其中绝大多数由大肠埃希杆菌0157：H7(E.0157：H7)引起。

(2)无腹泻HUS(non-diarrheal HUS，D-HUS)：约占10%病例，又称非典型发作，分为：

①继发性HUS：本病在儿童中少见，英国Fitzpatrik报道192例HUS中有D-HUS 23例占12%;加拿大一组226例HUS患儿中，仅有D-HUS 12例占5.3%，病因中最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染，原发及继发的肾小球病变(如SLE)，药物(如可卡因，奎宁，丝霉素，环孢素，FK-506等)，骨髓移植，肿瘤，胶原血管病，AIDS等，无季节差异，常有前驱症状。

②特发性HUS：原因不明，多为散发，常有遗传家族倾向，未发现有确切的前驱感染，表现为常染色体显性或隐性遗传，本型病死率高，且发展为ESRD更为常见，复发占20%左右。

2.病因

(1)感染:是诱发儿童HUS的首要因素，细菌感染如大肠埃希杆菌，志贺痢疾杆菌，肺炎链球菌和沙门菌及病毒感染，包括柯萨奇病毒，埃可病毒，流感病毒，人类免疫缺陷病毒(HIV)均可诱发HUS，有资料表明，出血性大肠埃希杆菌(EHEC)0157：H7是引起一些地区流行性感染性腹泻相关的HUS的主要病原，0157：H7主要存在于家畜肠道，未煮熟透的肉类和未经消毒的牛奶，儿童暴发流行的EHEC 0157：H7感染中，可有高达53%的患者发生HUS。

(2)药物:以长春新碱，丝裂霉素，5-氟尿嘧啶，顺铂等抗肿瘤药物较为多见，环孢霉素等免疫抑制剂也可诱发HUS。

(3)器官移植:骨髓移植及肾移植后均可发生HUS，发生率分别为3.4%和6%～9%，一旦发生骨髓移植后HUS，预后凶险，可能与大剂量化疗，放疗，排异反应，感染等有关。

(4)免疫缺陷病:如先天性无丙种球蛋白血症和胸腺无淋巴细胞增生症。

(5)遗传因素:HUS可在同一家族的兄弟姐妹中相继发病，目前认为HUS为常染色体隐性遗传，偶有显性遗传，家族性HUS预后不良，病死率达68%。

(6)其他:一些自身免疫相关性疾病如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，抗磷脂抗体综合征及恶性肿瘤均可引起HUS，成人多见。

(二)发病机制

1.发病机制 HUS的发病机制尚不详，不同致病因素引起HUS的发病机制不尽相同，但毛细血管内皮细胞损伤是其共同的致病途径，受损的内皮细胞启动凝血系统，致血小板在局部聚集，血栓形成和纤维蛋白沉积，使红细胞和血小板流经时遭受机械损伤而破坏，引起微血管性血栓，溶血性贫血和血小板减少;在肾脏，微血管性血栓致肾内循环障碍，进而发生急性肾功能衰竭，近年的研究认为HUS发病机制涉及以下几个方面：

(1)内毒素致内皮细胞受损：EHEC在肠道内产生内毒素主要有两种：一是志贺样毒素(shigalike toxin，SLTs)，又称维罗毒素(verotoxin，VTs)，可结合到内皮细胞表面的糖脂质受体(globotriaosylceramide，CB3)上，经吞噬进入胞浆后分解为A链和B链，A链可裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，使蛋白合成障碍致细胞受损或死亡;SLTs尚有诱导肾细胞凋亡作用，细胞凋亡在HUS的发病过程中起一定作用，且凋亡细胞数与疾病严重度相关，另一种为细菌脂多糖(1ipopolysaccharide，LPS)，LPS通过上调纤溶酶原激活抑制剂(plasminogen activator inhibitor，PAI)和下调血栓调节素表达而损伤内皮细胞，促进血栓形成，LPS尚可促进白细胞和血小板黏附在内皮细胞上。

(2)细胞因子作用：许多细胞因子参与HUS发病，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，白细胞介素-6(IL-6)，IL-8，IL-1β等释放增加，TNF可诱导上皮细胞促凝血活性及GB3受体表达;IL-6是疾病活动性的一个标志物，与疾病严重程度和预后有关;IL-8是一种白细胞激活剂，白细胞激活后释放弹力蛋白酶，使其与内皮细胞黏附性增高，参与发病并加重病损。

(3)前列环素(prostacyclin，PGI2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)失衡：正常内皮细胞可合成PGI2，具扩张血管和抑制血小板聚集作用，与促进血小板凝聚的TXA2保持动态平衡，本征患者PGI2低下，可能与发病有关，推测病儿缺少某种刺激产生PGI2的血浆因子或存在PGI2合成酶抑制物，尚有可能HUS病人对PGI2降解加快有关。

(4)凝血与纤溶系统异常：促血小板凝聚物质如血小板激活因子(PAF)，异常大分子血管性血友病因子(vWF)多聚体等增多;血小板释放产物如β-血栓球蛋白(β-TG)等增加;内皮细胞释放组织因子，激活凝血系统，微血栓广泛形成;纤溶破坏，D-二聚体和PAI降低。

(5)其他：有学者注意到，内皮素-一氧化氮轴和免疫功能紊乱在HUS的发病中也可能起到一定作用。

2.病理改变 肾脏病理改变以血管内血小板聚集伴纤维素沉积，微血栓形成为特点，分3型。

(1)肾小球型：小儿多见，肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，脱落，内皮细胞下间歇增宽，可见系膜细胞插入现象，肾小球毛细血管腔狭窄，有微血栓形成和节段性纤维素性坏死。

(2)血管型：以入球小动脉，小叶间和弓状动脉分支为主，可见动脉内膜水肿，纤维素坏死，血管腔内血栓形成，血栓机化，血管内膜葱皮样增生。

(3)皮质坏死型：是较大的，肾内动脉血栓形成和闭塞的后果，免疫荧光检查可见肾小球内纤维蛋白原沉积，有时见IgM及C3沉积在肾小球毛细血管壁。

临床表现典型者常有前驱症状，以胃肠道表现为主，多有腹痛，腹泻和呕吐，可有发热，嗜睡，乏力，食欲不振等非特异性表现，腹痛严重者伴腹肌紧张，酷似急腹症;腹泻可为水样便，多见血便和黏液便，此期多持续数天至1周，偶有达2个月者。

前驱期后经数天无症状期进入急性期，出现溶血性贫血，急性肾功能衰竭和血小板减少，患儿明显苍白，临床所见黄疸不显著或仅面部呈柠檬黄色，初期可屡有溶血危象发生，于数小时内血色素下降30～50g/L;急性肾功能减退临床表现轻重不一，轻者仅短暂尿量减少，肾功能轻度减退，但多数患儿呈少尿性急性肾功能衰竭，少尿可持续达2周甚至2周以上，同时有氮质血症，代谢性酸中毒，高血钾等其他急性肾功能衰竭的表现，并可由于贫血，高血容量和电解质紊乱等引发充血性心力衰竭;血小板减少致出血倾向，以消化道出血为主，可见皮肤瘀斑，偶见硬脑膜下或视网膜出血。

由于HUS存在广泛的微血管血栓形成，可导致多系统损害，除胃肠道和肾脏外，尤以中枢神经系统受累多见，是最常见的死因，神经系统症状表现有激惹，嗜睡，焦虑，紧张，幻觉，定向障碍，惊厥和昏迷，部分留有神经系统后遗症，如学习困难，行为异常，严重者可见智力低下或癫痫，心血管系统受损表现为高血压，心律失常和心功能不全;胰腺受损者可出现暂时性或永久性胰腺内分泌机能不全;可有短暂的肝损害，偶见胆汁淤积性黄疸;肺，肌肉，皮肤及视网膜损害少见。

若有：

①少尿大于14天;

②无尿大于7天;

③肾外器质性损害，则考虑为严重病例，与志贺菌感染相关的HUS病人，病情严重，在胃肠炎和这个综合征之间没有间隔时间，而且经常有DIC，预后不良，病死率高。

1.D+HUS临床特点 发病以婴幼儿最为多见，阿根廷报道发病年龄<2岁占90%，性别无明显差异，夏季多见且有小流行。

(1)前驱期：D+HUS患儿均以腹泻，呕吐，腹痛起病，可有水样或血水样便，前驱期一般为4天左右，经过1～5天(也可达数周)无症状期而进入急性期。

(2)急性期：常以呕吐，腹泻，无力，低热起病，继之出现苍白，黄疸，皮下瘀斑，少尿，少数有抽搐，60%病人少尿持续1周左右，无尿有半数病人持续3天左右，重症病人进入无尿性肾功能衰竭，半数以上病人伴高血压，1/3患儿有中枢神经系统受累，包括运动，肌肉张力改变，共济失调，抽搐，偏瘫等，3%～5%出现脑水肿及昏迷，也是急性期最常见的死亡原因之一，40%病人可伴肝，胰损害，其他如心，肺，肌肉，皮肤及视网膜均可受累，但较为少见。

Siegler等累积20年对D+HUS临床经验，给严重病例定义为：年龄<2岁，前驱期即出现无尿，无尿持续7天以上，少尿大于14天，白细胞计数高于20×109/L及伴有肾外损害者(肾外损害约占25%，主要指神经系统受损如抽风，昏迷等)。

Caletti等对30例有持续蛋白尿，高血压及肾功能减退的D+HUS患儿，进行平均11.2年的追踪，并进行了肾活检，结果指出：17例为局灶性节段性肾小球硬化伴透明样变，9例为弥漫系膜增殖性肾炎，2例为弥漫性肾小球硬化，2例为轻微病变。

2.继发性HUS 本病在儿童中少见，最常见感染为链球菌肺炎或败血症，其次为β-溶血性链球菌，支原体感染等，无季节差异，前驱症状最常见为上呼吸道感染，呕吐，发热，贫血，尿道感染，惊厥等。

临床表现除HUS三联征外，高血压突出，神经系统损害严重，ESRD多见，且复发率高，病理改变与D+HUS主要区别为小动脉病变突出，血管内皮细胞增生及系膜细胞增生均较D+HUS显著，对D-HUS复发病例肾活检发现，肾小球小动脉内皮细胞及肌层细胞增殖，类似高血压改变。

(一)治疗 　　

对HUS的治疗强调加强支持、早期透析和积极对症处理的原则。 　　

1.对症治疗 针对感染、贫血、高血压和肾功能衰竭进行治疗。 　　

2.抗高血压药物的应用 例如硝普钠(nipride)、米诺地尔(minoxidil)、肼屈嗪(hydralazine)、硝苯地平(nifedipine)等。 　　

3.腹膜透析疗法 早期透析可明显改善急性期症状，降低病死率。适应证为无尿>12h、氮质血症伴脑病或BUN>53.55mmol/L、血钾>6mmol/L和(或)心功能衰竭、顽固性高血压者。目前在儿科较为广泛使用的是腹膜透析。尽可能早施行此疗法以控制高钾血症、水中毒和严重代谢性酸中毒。 　　

4.支持疗法 及早加强营养支持、维持水、电解质平衡。 　　

5.特异治疗 　　

(1)输注新鲜冰冻血浆或血浆置换疗法。能补充刺激：PGI2生成的血浆因子，去除PGI2合成的抑制物。每天或隔天置换1次，3～4次后逐渐减少。 　　

(2)激素和抗凝剂的联合应用。 　　

(3)纤溶制剂、血小板解聚剂、抗氧化剂等。 　　

6.肾移植 存在争议，因移植肾可再发HUS病变;但也有成功的病例报道。 　　

7.其他疗法 肾上腺皮质激素、肝素及链激酶、抗血栓制剂(阿司匹林、双嘧达莫)、纤溶药物和维生素E等疗效不确切，一般并不提倡。对有血小板聚集者，可用依前列醇(PGI2) 静滴，其机制可能为抑制肾小球内血栓形成，利于肾功能恢复。初始剂量每分钟2.5ng/kg，1周内逐渐加量，疗程8～12天，剂量大时可致低血压及心律改变。 　　

(二)预后 　　

由于对HUS认识的提高和透析技术的广泛应用，病死率已降至10%以下。年龄小、有胃肠道前驱症状者，病死率低，肾功能恢复好，终末肾发生率低;而年长儿、无胃肠道前驱症状、无尿期>3天、有神经系统症状者、家族性发病者预后差。远期预后与临床肾脏损害程度及肾脏组织学受损范围有关。约有15%病例发展成慢性肾功能衰竭、持续高血压或神经系统后遗症。

病因尚不明，目前重点应积极防治各种感染性疾病，与腹泻相关的HUS，其致病因子是志贺毒素，大多与大肠埃希杆菌O157感染有关，应积极防治，前驱感染后发生HUS的预兆因素：

1.发生HUS的预兆因素 CRP>1.2mm/dl,白细胞>11.0×109/L,体温>38℃，这三项指标被认为是E.Coli感染后发生HUS的预兆因素。

2.发生HUS的危险因素 Bell等认为病初3天抗生素(制动剂)的应用，年龄<5.5岁，呕吐严重，白细胞>13×109/L发生HUS的危险比对照组高7～8倍。

3.发生D+HUS的高危参数 在细菌感染的胃肠炎后, 低水平的新蝶呤和高水平的IL8及特别低水平的IL10都是发生D+HUS的高危参数。

4.其他 国外学者认为如果存在低酰基鞘氨醇三己糖血症,在VTEC感染后有HUS的高发病率。

5.HUS的保护基因 Shimazu等报道B抗原的表达对HUS的发病有一种保护作用。

以上供我们在临床预防工作中做参考。

诊断

患儿有前驱胃肠症状史，临床见急性溶血性贫血，血小板减少和肾功能急性减退，表现为苍白，尿量减少，尿检红细胞，蛋白及管型，血象呈贫血，血小板下降，涂片见异型红细胞和碎片，血生化示急性肾功能衰竭改变，即可诊断本症，本病的诊断依据是：

1.溶血性贫血 微血管病性溶血性贫血的证据。

2.血小板减少。

3.凝血异常 凝血酶时间延长，FDP升高。

4.进行性肾功能损害 BUN和Scr逐渐升高，同时有蛋白尿，血尿，管型尿。

5.有先驱感染 本病常有先驱感染依据，多见婴幼儿，在成人多见于孕妇及产后。

6.病理变化特点 肾活检见到毛细血管腔内有血小板聚集及血栓形成，肾小动脉呈水肿及纤维素样坏死。

鉴别诊断

本病首先需与TTP相鉴别，此外，还需与恶性高血压，SLE，硬皮病，急性链球菌感染后肾小球肾炎，急进性肾炎，有血管内血栓形成的肾病综合征以及伴有多器官衰竭的革兰阴性细菌的败血症相鉴别，婴儿期应注意与中毒性或缺血性肾小管坏死区别，年长儿则应与结缔组织病所致肾脏病变鉴别。

并发溶血危象，出血倾向，急性肾功能衰竭，可有氮质血症，代谢性酸中毒，高血钾等，可引发充血性心力衰竭，神经系统受累，部分可留有神经系统后遗症，智力低下或癫痫，心血管系统受损表现为高血压，心律失常和心功能不全，肝脏损害，可出现黄疸等。