小儿溶血性贫血

溶血性贫血(haemolytic anaemias)是由多种病因引起红细胞寿命的缩短和过早地破坏，且红细胞的破坏超过了骨髓生血功能的代偿能力而发生循环中红细胞数和血红蛋白含量减少的一种贫血，正常红细胞的寿命为110～120天。正常情况下，每天约有1%的衰老红细胞在脾脏中被吞噬和破坏，由新生的红细胞补充代替之，从而维持红细胞数量的恒定，以发挥正常的生理功能，正常小儿骨髓造血潜能很大，一般可增加到正常的6～8倍。因此，如轻度溶血时，外周血中的红细胞数能被骨髓造血功能的增加所完全代偿，此时，临床上虽有溶血存在但并不发生贫血;如果红细胞的破坏超过了骨髓造血的代偿能力，则发生溶血性贫血。

(一)发病原因

1.根据溶血发生的部位不同分类 根据溶血因素存在的部位不同，可将溶血性贫血分为红细胞内和红细胞外两大类。

(1)红细胞内因素：

①红细胞膜的缺陷：遗传性球形细胞增多症(hereditary spherocytosis)，遗传性椭圆形细胞增多症(hereditary eliptocytosis)，遗传性口形细胞增多症(hereditary somatocytosis)，遗传性畸形细胞增多症(pyropoikilocytosis)，遗传性棘细胞增生症(hereditary acanthocytosis)，阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)，

②红细胞酶的缺陷：

A.红细胞糖分解酶缺乏：丙酮酸激酶缺乏(pyruvate kinase deficiency)，磷酸葡萄糖异构酶缺乏(phosphoglucoseisomerase deficiency)，磷酸果糖激酶缺乏(phosphofrucokinase deficiency)，丙糖磷酸异构酶缺乏(triosephosphateisomerase deficiency)，己糖激酶缺乏(hexokinase deficiency)，磷酸甘油酸盐激酶缺乏(phosphoglyceratekinase deficiency)，醛缩酶缺乏(aldolase deficiency)，二磷酸甘油酸盐变位酶缺乏(diphosphoglycerate mutase deficiency)，

B.红细胞核苷酸代谢异常：嘧啶5’-核苷酸酶缺乏(pyrimidine 5’-nucleotidase deficiency)，腺苷脱氨酶过多(adenosine deaminase excess)，腺苷三磷酸酶缺乏(adenosine triphosphatase deficiency)，腺苷酸激酶缺乏(adenylate kinase deficiency)， C.戊糖磷酸盐通路及谷胱苷肽代谢有关的酶缺乏：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏，谷氨酰半胱氨酸合成酶缺乏(glutamylcysteine synthetase deficiency)，谷胱苷肽合成酶缺乏，谷胱苷肽还原酶缺乏，

③血红蛋白异常：珠蛋白生成障碍性贫血，镰状细胞贫血，血红蛋白H病，不稳定血红蛋白病，其他同型合子血红蛋白病(CC，DI，EE)，双杂合子紊乱(HbSC，镰状细胞珠蛋白生成障碍性贫血)。

(2)红细胞外因素：

①免疫性溶血性贫血：

A.错输血型不匹配血，

B.新生儿溶血症(Rh，ABO不相合)，

C.自身免疫性溶血性贫血：温抗体所致的自身免疫性溶血性贫血，冷抗体所致的自身免疫性溶血性贫血，与免疫现象有关的贫血(移植物排斥，免疫复合物等)，

②创伤性及微血管性溶血性贫血：人工瓣膜及其他心脏异常，体外循环，热损伤(如烧伤，烫伤等)，弥漫性血管内凝血(DIC)，血栓性血小板减少性紫癜，溶血尿毒综合征，

③脾功能亢进，

④血浆因素：

A.肝脏疾病：如血浆胆固醇，磷脂过高所致脂肪肝，肝硬化等引起靴刺细胞(spur cell)贫血，

B.无β脂蛋白血症，

⑤感染性：

A.原虫：疟原虫，毒浆原虫，黑热病原虫等，

B.细菌：梭状茵属感染(如梭状芽孢杆菌)，霍乱，伤寒等，

⑥肝豆状核变性(Wilsons病)：

⑦化学品，药物及蛇毒：氧化性药物及化学制剂，非氧化性药物，新生儿维生素E缺乏，并存于尿毒症，血液透析，蛇毒。

2.根据溶血是遗传性还是继发性分类 这种分类法在临床上最为常用，从病因学上讲，这种分类有其优越性，因为遗传性的溶血性贫血的本质与获得性溶血性贫血有很大的差别，所列为溶血性贫血的病因分类：

(1)遗传性溶血性疾病(详同上)：

①红细胞膜缺损：遗传性球形红细胞增多症，遗传型椭圆形红细胞增多症，

②红细胞酶的异常：糖酵解酶缺乏，核酸代谢酶异常，磷酸戊糖通路及谷胱甘肽代谢通路酶缺乏，

③血红蛋白结构与合成异常：不稳定血红蛋白病，镰状细胞性贫血，其他血红蛋白病的纯合子状态(血红蛋白CC，DD，EE等)，重型地中海贫血，复合的血红蛋白病(如血红蛋白SC病，镰状细胞地中海贫血等)。

(2)获得性溶血性贫血：

①免疫性溶血性贫血：

A.血型不合的输血，

B.新生儿溶血病，

C.暖抗体引起的自身免疫性溶血性贫血：

a.特发性，

b.继发性或症状性：病毒或支原体感染，淋巴肉瘤或慢性淋巴细胞白血病及其他的恶性肿瘤，免疫缺陷疾病，系统性红斑狼疮和其他的自身免疫性疾病，

c.药物诱导的免疫性溶血性贫血，

D.冷抗体引起的自身免疫溶血性贫血：冷血凝素病，阵发性寒冷性血红蛋白尿，

②创伤性和微血管病性溶血性贫血：瓣膜置换和其他的心脏异常，溶血尿毒综合征，血栓性血小板减少性紫癜，弥散性血管内凝血，癌症，

③感染因素引起的溶血性贫血：

A.原虫感染：疟疾，组织胞浆菌病，黑热病，锥虫病等， B.细菌感染：梭状杆菌感染，霍乱，伤寒等，

④化学物，药物，毒物引起的溶血性贫血：氧化性及非氧化性的药物和化学物，血液透析和尿毒症，毒蛇咬伤等，

⑤物理因素引起的溶血性贫血：烫伤等，

⑥低磷酸血症，

⑦阵发性睡眠性血红蛋白尿，

⑧肝脏疾病引起的棘状细胞性贫血，

⑨新生儿期维生素E缺乏。

(二)发病机制

血管内的红细胞被大量破坏，血红蛋白被释放到血液循环，出现血红蛋白血症(hemoglobinemia)，血浆中游离Hb(正常0.02～0.05g/血浆)增高(血浆呈粉红色或红色)，游离Hb去路：

①与血浆中的结合珠蛋白(haptoglobin，Hp)结合成Hp-Hb复合物，参与单核-巨噬细胞系统的胆色素代谢;

②超过Hp结合能力时，则自肾小球滤出，出现血红蛋白尿，部分可被肾小管重吸收，在上皮细胞内分解为卟啉，卟啉进入血液循环成胆色素，后二者重新利用，部分以含铁血黄素存在于上皮细胞内，随上皮细胞脱落，从尿排出(含铁血黄素尿);

③分离出游离的高铁血红素，与血浆中β-糖蛋白结合成高铁血红素蛋白(methemoglobin)或与凝乳素(hemopexin，Hx)结合，然后进入单核-巨噬细胞系统。

各种溶血性贫血的临床表现大多缺乏特异性，表现多样，但有其共同之处，患儿皮肤，口唇，眼结膜，耳垂，手掌及指甲床苍白，感疲倦，肌肉无力，可有黄疸，气喘，心律加快，食欲不振，头昏，怕冷等症。

1.急性溶血性贫血 一般为血管内溶血，这种溶血发生在血管内，红细胞破坏的产物血红蛋白在血浆中与结合珠蛋白(haptoglobin)结合，因此消耗结合珠蛋白而使其含量下降，表现为急性起病，可有寒战，高热，面色苍白，黄疸;此外还可有恶心，呕吐，感胸闷，腹痛;以及腰酸，背痛，少尿，无尿，排酱油色尿(血红蛋白尿)，甚至肾功能衰竭等，严重时神志淡漠或昏迷，甚至发生周围循环衰竭，休克，此种溶血常见于严重的溶血性输血反应，药物或毒物诱发的溶血，红细胞酶缺乏所致的溶血，PNH，冷凝集素诱发的溶血，微血管病性溶血性贫血，烧伤引起的溶血等。

2.慢性溶血性贫血 一般为血管外溶血，这种溶血性贫血，是由于异常的红细胞在流经脾脏时被脾阻留，破坏所致，起病缓慢，症状体征常不明显，典型的表现为贫血，黄疸，脾肿大三大特征，有的病例由于溶血的速度未超过骨髓代偿的能力，可不出现贫血，黄疸不重，肝脏清除胆红素的能力很强，也可不出现黄疸，有症状者常为乏力，苍白，气促，头晕等，体检除发现肝脾肿大，黄疸外，还可能有骨痛及下肢踝部的慢性溃疡，此种溶血常见于血红蛋白病的溶血，红细胞膜异常所致的溶血等， 溶血性贫血的诊断主要依靠实验室检查，当患儿有贫血伴有网织红细胞增高时，应考虑到溶血性贫血存在的可能性，应选择下列试验寻找红细胞破坏增加的直接和间接证据。

1.红细胞破坏增加的直接证据

(1)Na252CrO4标记红细胞测定红细胞寿命，其半寿命明显缩短。

(2)血浆游离血红蛋白增多。

(3)血清间接胆红素增高。

(4)粪胆原定量增加。

(5)出现血红蛋白尿时，联苯胺试验阳性。

(6)含铁血黄素尿试验阳性。

2.红细胞破坏增加的间接证据

(1)网织红细胞明显增加。

(2)血清结合珠蛋白减少。

(3)骨髓红系增生活跃，粒：红比例降低甚至倒置。

(4)由于红细胞生成代偿性增快，红细胞大小不一，形状不等，红细胞带有核或核残余，

3.骨骼X线改变 骨X线检查骨皮质变薄，骨髓腔增宽，颅骨表现为毛刷状改变。

(一)治疗

溶血性贫血种类多种多样，因此，其治疗应根据病因，类型拟定治疗方案。

1.去除诱因 有溶血诱因者应尽早尽快去除诱因

(1)保暖：如冷抗体型自身免疫性溶血性贫血，应立即保暖，特别是使四肢温暖。

(2)蚕豆病：由蚕豆病引起的溶血性贫血应避免食用蚕豆和氧化性药物。

(3)药物性溶血：某药引起的溶血性贫血应立即停止用该药。

(4)输血性溶血：输血引起溶血者应立即停止输血。

(5)控制感染：感染引起的溶血性贫血应积极控制感染等。

2.肾上腺皮质激素 能抑制免疫反应，对免疫性溶血性贫血有效。

3.雄激素或蛋白合成激素 能刺激造血，增加代偿功能。

4.免疫抑制药 对部分自身免疫性溶血性贫血有效，但应在肾上腺皮质激素使用无效时试用。

5.输血 可改善贫血症状，但有时也有一定的危险性，例如给自身免疫性溶血性贫血病儿输血可发生严重的溶血反应，大量输血还可抑制病儿的造血功能。

6.其他 对某些先天性或遗传性溶血性贫血除给予对症处理外，尚可采取切脾甚至造血干细胞移植等治疗，总之，溶血性贫血的治疗应针对某一特定缺陷来选择治疗方案。

(二)预后

1.遗传性球形红细胞增多症 轻症患者或无症状者预后较好，对生长发育可无影响;发病年龄较早如新生儿或婴幼儿发病且溶血频繁发作者预后较差;发病晚可因长期慢性贫血影响生长发育，在新生儿或婴儿期起病者，因溶血危象发作较频，其预后较差，可因严重贫血并发心力衰竭而死亡，起病较晚者因慢性贫血可致发育迟缓，轻症或无症状者不影响生长发育，预后一般较好，极少数可以死于贫血危象或脾切除后并发症。

2.遗传性口形细胞增多症 本病预后较好。

3.镰状细胞病 镰状细胞性贫血患者预后不良，常于儿童期或青春期并发感染，心力衰竭或脑血管梗死等死亡，HbS/β地中海贫血患者大多能生存至成人期。

4.阵发性睡眠性血红蛋白尿症 病程经过缓慢，中位生存期为10年，个别病人可存活40年以上，少数病人于发病经几年后病情自然减轻或完全缓解，这些病人的实验室检查异常结果可持续存在或完全消失，PNH本身很少致死，死因常为并发感染或血栓栓塞。

5.自身免疫性溶血性贫血 温抗体型中的急性型预后较好，对激素治疗反应敏感，病程约1个月，慢性型患者常继发于其他疾病，其预后与原发病的性质有关，病死率可达11%～35%，冷抗体型中的冷凝集素综合征急性型的病程呈一过性，预后良好，慢性型者在冬天时病情可恶化，夏天时缓解，病情长期持续反复，阵发性寒冷性血红蛋白尿继发急性型患者的预后与原发病的治愈与否有关，一般在原发病治愈后此病即可痊愈，原发性急性型患者多呈自限性，即使无特殊治疗亦可自愈，据北京儿童医院对63例(59例温抗体型，4例冷凝集素综合征)远期随访结果治愈率为72.7%，病死率为5.7%，病死率较低与本组病例中急性型者较多有关。

6.药物诱发的免疫性溶血性贫血 药物引起的免疫性溶血性贫血一般较轻，停药后预后良好，极少数因严重溶血引起肾功能衰竭，因而预后不好，多见于奎尼丁型。

本病绝大多数有诱因诱发急性溶血，故预防极为重要。

1.群体预防 在G6PD缺乏高发地区，采用群体大面积普查或婚前，产前，新生儿脐血普查是比较有效和明智的方法，以发现G6PD缺乏者。

2.个体预防

(1)在筛查的基础上，发给一张列有禁用或慎用药物，食物等的“G6PD缺乏者携带卡”，供医生及本人参考，以去除诱因。

(2)新生儿黄疸者：夫妇双方或任一方G6PD缺乏者的孕妇，于产前2～4周，每晚服苯巴比妥(鲁米那)0.03～0.06g，可减轻新生儿高胆红素血症或降低其发病率;分娩时取脐血作常规筛选以发现G6PD缺乏新生儿;母产前及婴儿忌用氧化性药物或使用樟脑丸贮存衣服，母忌吃蚕豆及其制品，积极防治新生儿感染。

3.治疗 红细胞G6PD缺乏症无特殊治疗，无溶血无需治疗，发生溶血时应去除诱因，停用可疑药物，停食蚕豆，治疗感染等，轻症患者急性溶血期与一般支持疗法和补液即可奏效，溶血及贫血较重者注意水电解质平衡，纠正酸中毒，碱化尿液等预防肾功能衰竭;对严重贫血，Hb≤60g/L，或有心脑功能损害症状者应及时输浓缩红细胞，并监护至Hb尿消失;可试用维生素E，还原型谷胱甘肽等抗氧化作用，延长红细胞寿命;新生儿黄疸按新生儿高胆红素血症治疗;对CNSHA者，需依赖输血维持生命者脾切除可能有帮助，有条件者可作造血干细胞移植(HSCT)。

4.预防 积极开展优生优育工作，以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。

(1)婚前地中海贫血筛查，避免轻型地中海贫血患者联婚，可明显降低重型/中间型地贫患者出生的机会。

(2)推广产前诊断技术，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，采集胎儿绒毛，羊水细胞或脐血，获得基因组DNA以聚合酶链反应(PCR)技术对高危胎儿进行产前诊断，重型/中间型患儿应终止妊娠，属遗传性疾病应加强遗传学咨询，采取必要的措施，积极预防各种感染性疾病，做好预防接种工作，避免药物，化学毒物及物理机械因素等引起的溶血。

溶血性贫血诊断确立后，通过实验室检查进一步明确病因和分类，骨髓象粒红比例降低或倒置，幼红细胞增生，成熟红细胞的形态特点与外周血所见相同，一旦红细胞破坏过多存在，溶血性贫血的诊断成立，然后，再根据抗人球蛋白(Coombs)直接及间接试验的阳性与否区分免疫性(Coombs试验阳性，血型不合溶血除外)与非免疫性(Coombs试验阴性);非免疫性溶血性贫血可根据红细胞形态，脆性试验，葡萄糖孵育脆性试验，高铁血红蛋白还原试验，酸溶血试验(Ham′s)，D55/CD59流式细胞仪分析，珠蛋白小体(Hein′s body)，血红蛋白电泳等试验区分各种原因引起的溶血性贫血，血管内溶血与血管外溶血的特征与鉴别。

严重者并发休克，急性肾功能衰竭，心功衰竭，DIC等，慢性溶血性贫血常并发肝脾肿大，感染，再障危象和溶血危象及巨细胞性贫血危象，并发黄疸，在新生儿可出现胆红素胆病等，阵发性睡眠性血红蛋白尿症,由于长期溶血，可致胆石症，本病的血小板膜与血浆补体的相互作用失常，导致血液高凝状态而引起血栓形成，以下肢静脉和肠系膜静脉的血栓形成较为多见，腹部静脉栓塞，可引起门脉高压甚至肝功能衰竭。