小儿肾上腺皮质功能不全

小儿肾上腺皮质功能不全(pediatric adrenocortical insufficiency)是由许多先天或后天的原因引起的肾上腺皮质分泌皮质醇和(或)醛固酮不足，产生一系列的临床表现。由于病因、病理的不同，临床的表现差异较大，起病的缓急、发病的年龄，病程的久暂以及病情的轻重均有明显的不同。

(一)发病原因

下丘脑-垂体-肾上腺轴上任何部位的缺陷或病变，都可能导致肾上腺皮质功能不全，如

①先天性垂体发育不全或不发育;

②原发肾上腺发育不全或不发育;

③肾上腺皮质激素合成的先天缺陷;

④家族性糖皮质激素缺乏;

⑤艾迪生(Addison)病：儿童中由于肾上腺破坏性病变如结核病变，组织胞浆菌病，球孢子菌病，真菌病，淀粉样变性及转移癌等，致肾上腺皮质功能不全，称艾迪生(Addison)病;

⑥肾上腺脑白质营养不良;

⑦肾上腺出血：新生儿期可因难产或窒息引起出血;

⑧华佛综合征;

⑨突然停用皮质激素或ACTH;

⑩单纯性醛固酮合成不足，为常染色体隐性遗传;

⑪假性低醛固酮症，为常染色体隐性遗传。

(二)发病机制

分述于下：

1.垂体及下丘脑的缺陷 先天性垂体发育不全或不发育(congenital hypoplasia or aplasia of the pituitary)经常伴有肾上腺功能不全及其他激素的缺乏，垂体的先天发育障碍常合并颅骨及大脑的异常，如无脑畸形(anencephaly)及完全前脑畸形(holoprosencephaly)，这类病儿常保留部分的垂体功能，垂体的发育不全也可能是继发于下丘脑CRF的缺乏，单独ACTH缺乏很少见，常与特发性垂体功能减低及生长激素的缺乏同时存在，可用间接实验证明垂体功能不足是继发于下丘脑CRF的缺乏(参见垂体性侏儒)，垂体的破坏性病变中，颅咽管瘤为小儿ACTH缺乏的最常见原因，少数病例疑为垂体自身免疫引起的ACTH分泌不足。

2.原发肾上腺发育不全或不发育 为器官生成(organogenesis)的缺陷，同一病人或其同胞儿中可见到其他器官的不发育和发育不全，患儿垂体功能及ACTH分泌皆正常，肾上腺皮质的缺陷影响皮质醇和醛固酮的产生，肾上腺发育不全在组织学上可见组织结构的破坏和细胞的变化，此病可能与基因有关，其遗传方式有X连锁隐性遗传和常染色体隐性遗传的报告，X连锁遗传的**由于缺乏促性腺激素而缺乏自发青春发育，其机制尚不肯定，可能是胎儿缺乏肾上腺雄酮，以激活下丘脑-垂体分泌促性腺激素或者是原发性先天性促性腺激素缺乏常伴有隐睾症，但对hCG刺激试验反应正常，肾上腺发育不全X连锁遗传基因位于Xp21，2区，该区还有Duchenne脊髓性肌肉萎缩的基因。

3.肾上腺皮质激素合成的先天缺陷 婴儿中最常见的肾上腺皮质功能减低的原因是失盐型的先天性皮质增生，全部类脂性肾上腺增生患儿，大部分3β-羟脱氢酶缺陷患者和半数21-羟化酶缺陷的婴儿都表现为失盐型，这些患儿的皮质醇和醛固酮的合成都减少。

4.家族性糖皮质激素缺乏 为慢性肾上腺皮质功能减低，其特点为糖皮质激素不足，ACTH增高和醛固酮正常，因此不发生失盐症状而出现原发低血糖惊厥和皮肤色素增多，喂养困难和生长停滞，两性皆发病，为常染色体隐性遗传，给ACTH刺激肾上腺时，皮质醇分泌不增加;给低盐饮食时，醛固酮分泌增加，病理变化为肾上腺皮质束状带及网状带明显萎缩，但还保留较少的球状带，其病因可能为肾上腺皮质细胞膜缺乏ACTH的受体，或是激活ACTH的酶系统上的缺陷，形成先天性肾上腺对ACTH无反应。

5.艾迪生(Addison)病 较大儿童中肾上腺皮质功能不全一般是由于肾上腺破坏性病变所致，称之为艾迪生(Addison)病，结核病变是既往最常见的病因，近年来结核病引起肾上腺皮质功能不足已经减少，组织胞浆菌病，球孢子菌病，真菌病，淀粉样变性及转移癌等可能是发病原因，但儿童时期少见，儿童偶见肾上腺“特发性萎缩”(idiopathic atrophy)，萎缩到可以在尸检时找不到残余的皮质，髓质中有淋巴细胞浸润，约一半病人血中还可见到抗肾上腺抗体，因而认为本病可能是自身免疫性肾上腺炎形成的皮质功能不全。

特发性艾迪生病已证明起病为自身免疫性疾病，还可伴随其他自身免疫性疾病，主要的有甲状旁腺功能减低，恶性贫血，性腺功能减低，斑秃，白斑病(vitiligo)，肠吸收功能不良及慢性皮肤黏膜念珠菌病等，为自身免疫多腺体综合征Ⅰ型，另外常伴有甲状腺病和胰岛素依赖型糖尿病，有HLA-DR3和DR4的为自身免疫多腺体综合征Ⅱ型，以上诸病可发生于艾迪生病之前或以后数年，特发性艾迪生病可在同一家族同胞中先后患自身免疫性疾病，北京宣武医院曾报告从66人的家族进行调查，证明其为常染色体显性遗传，国内外尚无类似报道。

6.肾上腺脑白质营养不良 以肾上腺皮质萎缩和广泛性脑结节硬化为其病理特征，系少见的X性联遗传病，多数病人自3～12岁开始出现症状，亦有至成人时才开始的，以中枢神经系统症状为主要临床表现，可有行为，性格的改变，步态障碍，发音困难，咽下困难，失明，后期有惊厥，痉挛性四肢瘫痪和去皮质样体位，约1/3的患儿有肾上腺皮质功能不全的症状和体征，常起病于4岁后，症状出现慢，如皮肤色素沉着增加可发生在神经系统症状之前或同时出现，病情发展缓慢，北京儿童医院曾见数十例，还有一种轻型的肾上腺脑白质病，起病常在20岁以后，表现为进行性腿僵直，痉挛，共济失调和多发神经病，两型皆发生于男性，为X连锁遗传，基因在X染色体上接近G6PD的基因色盲和血友病基因位点，本病是长链脂肪酸氧化中过氧化物酶的缺陷如26碳烷酸(hexicosanicacid)的氧化缺陷，培养肾上腺和脑皮质的成纤维细胞羊水和绒毛膜活检均发现此酸增多，女性携带基因者亦能被证实，可以做到产前诊断。

7.肾上腺出血 新生儿期可因难产或窒息引起出血，出血广泛时可因皮质功能减低或失血引起死亡，有的出血开始时无症状，以后出现肾上腺钙化，少数病人可因进行性纤维化或囊性改变逐渐产生肾上腺皮质功能减低，至婴儿或儿童时期症状才明显发展。

8.华佛综合征 是因细菌性感染引起的休克。

9.突然停用皮质激素或ACTH 长时期大剂量应用ACTH或皮质激素类药物抑制了肾上腺或垂体的生理功能，引起肾上腺皮质功能不全，停药后短时期内亦不能恢复，症状常发生在应激状态时，如感染，手术等。

10.单纯性醛固酮合成不足 极为少见，是由于二种混合功能氧化酶：皮质类固醇甲基氧化酶Ⅰ型和Ⅱ型(CMO Ⅰ或CMOⅡ)缺陷，不能合成醛固酮，去氧皮质酮产生增多和皮质醇合成正常，醛固酮及其代谢产物明显降低，CMOⅡ缺乏18羟皮质类固醇增多，失盐症状仅见于小婴儿，儿童生长落后，随年龄增长失盐症状得以改善，婴儿期失盐症状时，给足量的盐和(或)盐皮质激素至血肾素恢复正常，CMOⅡ缺陷，为常染色体隐性遗传，需18羟皮质类固醇和醛固酮的比值明显升高才能诊断。

11.假性低醛固酮症 婴儿表现为失盐，给Doca及醛固酮不能纠正失钠，给食盐可能维持生命，血及尿肾素-血管紧张素活性增强和继发醛固酮增高，推测是远球肾小管，唾液腺和结肠黏膜对醛固酮无反应所致，为常染色体隐性遗传。

症状出现年龄和表现依照病因而有不同，临床可分为婴儿时期的失盐表现，慢性肾上腺皮质功能不全，急性肾上腺危象三种：

1.急性肾上腺皮质功能不全 婴儿时期多发生于肾上腺不发育，类固醇激素合成缺陷及假性醛固酮增多症时，失盐症状可开始在出生后不久，有呕吐，恶心，喂养困难，体重不增，嗜睡，脱水，体温低，低血糖，循环衰竭等症状，如果诊断治疗不及时可迅速死亡。

2.慢性肾上腺皮质功能不全(艾迪生病) 起病缓慢，早期症状为逐渐感觉疲乏无力，长期食欲不振，恶心，呕吐，腹泻，消瘦，低血压等，腹痛症状类似急腹症，多喜食盐及饮水，如果食入盐量不足及治疗不及时可引起肾上腺危象，发生发绀，皮肤发冷，脉搏微弱而快，血压下降，呼吸快费力，皮肤色素沉着常出现于面部，手掌纹和指纹，会阴部，乳头，脐部及关节等部位(有的病人ACTH不增多则无皮肤色素沉着)，有时皮肤可见白斑，黏膜发生黑色素斑，应激情况下，病情可突然恶化，发生肾上腺危象的惊厥及昏迷。

儿童家族性糖皮质激素缺乏开始不发生失盐表现，只是色素沉着增多和低血糖，症状可发生于出生后不久，但多数是在5岁开始，许多患儿因惊厥发作未诊断出低血糖而接受其他治疗。

3.肾上腺危象 急性感染时肾上腺危象发生，特别是脑膜炎球菌败血症时(亦可见于肺炎球菌，链球菌等所致之败血症)，很快出现严重休克进入昏迷，并有急性紫癜，开始为皮肤出血点，很快扩大融合成大片瘀斑，血压下降，脉搏增速，呼吸困难，皮肤青紫发凉，血钠的降低可以被血液的浓缩所掩盖，临床上称为暴发型流脑或华佛综合征，肾上腺出血仅为病理诊断，循环衰竭的主要原因是由于毒血症引起的微循环障碍。

X线检查：X线腹部平片可能在肾上腺区发现钙化灶，说明病变为肾上腺出血，囊性病变，结核等，胸透见心影小而细长，反映血容量减少。

(一)治疗 　　

1.急性肾上腺皮质功能不全及肾上腺危象的治疗 　　

(1)纠正水及电解质紊乱：应立即输入5%葡萄糖盐水以20ml/kg计量，于0.5～1h内快速静滴，使血压上升，循环改善。输液总量为80～120ml/(kg·d)。第2个24h氢化可的松(皮质醇)减量，输液可依60ml/(kg·d)计量，必要时加盐激素，肌注油剂去氧皮质酮(DOCA)1～5mg/d，或给氟氢可的松0.05～0.1mg/d。如病情仍不见好转，可输入血浆，有出血现象时可以输血。48h后一般可停静滴。特别是新生儿在出现肾上腺功能不全症状后如治疗不及时，可在数天内死亡。输液期间应防止液量过多，避免引起肺水肿或心力衰竭。 　　

(2)氢化可的松(皮质醇)的应用：在纠正血容量的同时，输入液体中加入半琥珀酸氢化可的松25～75mg，小婴儿25mg，儿童75mg，每6小时1次，在24h内共给4次，失盐严重时可加入DOCA 1～5mg/d。停静点后，改为口服氢化可的松(皮质醇)5～20mg，每8小时1次，再逐步减至该年龄的维持量，一般以20mg/(m2·d)计量。如病情恶化则立即再输液，加入氢化可的松。可测血中肾素活性以监测盐皮质激素的应用，过量时可产生高血压，心脏扩大和水肿。当血钾下降后应注意补钾。以后转入慢性期的治疗。 　　

(3)控制感染：若合并感染时，在上述治疗的同时选用强有力的广谱抗生素。 　　

2.慢性肾上腺皮质功能不全的治疗 　　

(1)激素替代治疗：确诊后终身需用皮质激素，以氢化可的松(皮质醇)为首选药物。氢化可的松(皮质醇)的剂量亦容易调节。一般不用人工合成的皮质激素，因其作用强而不全面，不易调节。皮质醇的生理性分泌量为(12.1±2.9)mg/(m2·d)。婴幼儿多用肌注氢化可的松(皮质醇)较好，剂量12.5mg/(m2·d)。口服氢化可的松(皮质醇)后肠道吸收快，由于氢化可的松(皮质醇)在血浆中的半衰期短(60min)，胃酸还可能使其部分失去活性，因此口服量应为生理量的2倍[20～25mg/(m2·d)]，分3次，每8小时服1次。1岁以内婴儿口服吸收不稳定，服药易丢失，肌注较为适宜。原发ACTH缺乏或糖皮质激素不足时不需盐皮质激素，因其分泌正常。当病人有醛固酮合成障碍时才需盐皮质激素而不需皮质醇。 　　

失盐症状单用氢化可的松(皮质醇)不能纠正时，需加用去氧皮质酮(DOCA)做代替治疗。生后2周，盐皮质激素的分泌即达成人量，因此可给去氧皮质酮(DOCA) 1～2mg，每天肌注1次，或口服氟氢可的松0.05～0.1mg，1次/d。婴儿饮食含盐很低，每天需加服食盐1/5茶匙(约1g)，加入食物或牛奶中。年龄增大后，患儿可根据身体的需要采用食盐，则不需另加。 　　

(2)应激情况下的治疗：如感染、手术、创伤的时候，皮质功能不全患儿不能产生分泌大量激素的反应，必须加添氢化可的松(皮质醇)的用量。如增加药量不及时，可发生肾上腺危象。一般感染为中等度病情时应加原药量的1～2倍，严重感染或需手术时，则应增加原药量的3倍。应激状态一旦消除，立即减为维持量，以免氢化可的松(皮质醇)长期过量可引起生长障碍或出现皮质醇过多症的症状。 　　

手术时一般应在术前2天住院开始准备增加药量，术前、术中及术后的用药，急症手术不能预先准备时，在术前肌注可的松37.5mg/m2，在麻醉开始即静点氢化可的松50mg，术中及术后各再给1次药加入输液瓶中，术后用药与下表同。

皮质功能不全如系肾上腺皮质对ACTH不起反应，可能有低血糖发作，必须给糖液，多数病儿无水盐代谢问题。如系继发于ACTH不足，亦无醛固酮分泌障碍，多数病人在应激情况下出现皮质功能不全症状，应加氢化可的松(皮质醇)治疗。如婴儿期肾脏对皮质激素不起反应，则失盐症状用皮质激素不能纠正，必须大量补充食盐，病儿可在15～20个月症状自行缓解。如同时有甲状腺和肾上腺皮质功能不全，只用甲状腺素代替治疗可使病儿发生急性肾上腺皮质功能不全，应将甲状腺素与氢化可的松(皮质醇)同时用于治疗，或先开始氢化可的松(皮质醇)的治疗。若肾上腺皮质功能不全与神经垂体功能减低同时存在，在未治疗前可能不出现尿崩症状，用氢化可的松(皮质醇)治疗后可出现尿崩症。 　　

(二)预后 　　

1.慢性肾上腺皮质功能减退症 　　

(1)常须终身用药：本病的发生多由于各种原因引起肾上腺的绝大部分(90%以上)遭到破坏而导致肾上腺皮质激素分泌不足。因此，患者应终身使用肾上腺皮质激素替代补充，以满足平时的生理需要。 　　

(2)典型的危象患者：液体损失量约为细胞外液的1/5，故于初治的前2天内应迅速补充生理盐水每天2000～3000ml。而以糖皮质激素缺乏为主者，应补充葡萄糖而控制低血糖。 　　

(3)激素应用：大多数外科手术应激为时短暂，可在数天内将激素减至维持量。而Addison患者在发生严重应激时，每天氢化可的松补充量不得少于300mg。 　　

2.急性肾上腺皮质功能减退症 　　

(1)本病病情危笃，一旦确诊，应及早积极抢救。 　　

(2)激素在减量过程中切忌减量过快，否则易导致病情反复恶化。

肾上腺皮质功能不全的病因较为复杂多样，首先应预防医源性肾上腺皮质功能不全症的发生，长期大量使用外源性皮质激素，可导致肾上腺皮质萎缩和功能减退，当长期用药后突然停药或停药后遇到应激情况(如感染，吐泻，脱水，寒冷刺激，饥饿，外伤，手术，过劳等)时，则因体内皮质激素分泌不足发生急性肾上腺皮质功能不全症，甚至发生危象等停药反应，预防措施是合理地逐步撤药，必要时可给予一定量的促肾上腺皮质激素。

肾上腺皮质结核，组织胞浆菌病，球孢子菌病，真菌病，淀粉样变性及转移癌等可肾上腺皮质功能不全，华佛综合征是因细菌性感染引起肾上腺皮质功能不全，应积极预防感染的发生，包括做好各种预防接种工作。

新生儿期可因难产或窒息引起肾上腺出血至本症，应做好围生期医学工作，减少难产或窒息，做好新生儿的抢救工作。

先天性垂体发育不全或不发育，原发肾上腺发育不全或不发育，家族性糖皮质激素缺乏，肾上腺脑白质营养不良等等，为X连锁遗传和常染色体遗传，应做好遗传学预防工作，并通过培养肾上腺和脑皮质的成纤维细胞羊水和绒毛膜活检，可以做到产前诊断，以采取正确的处理措施。

根据病史，临床和化验结果可以确诊肾上腺皮质功能不全，根据实验室检查能进一步确定病变是在肾上腺或在垂体。

需要考虑与肾上腺皮质功能不全进行鉴别的疾病，在新生儿期出现呕吐，腹泻，脱水等失盐表现时，应与幽门梗阻，重症消化不良等相鉴别，皮肤色素沉着须和其他皮肤色素浓的疾病相鉴别，如神经纤维瘤病。

急性患儿可发生脱水，低血糖，循环衰竭等，如果诊断治疗不及时可迅速死亡;慢性患儿可至消瘦，低血压，食入盐量不足及治疗不及时可引起肾上腺危象，发生惊厥及昏迷;急性感染时，特别是脑膜炎球菌败血症时，可发生华佛综合征。