小儿嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎

嗜血性流行性感冒杆菌脑膜炎(hemophilus influenzal meningitis)比较多见，其发病数仅次于流脑及肺炎链球菌脑膜炎，多见于3个月～3岁婴幼儿。各种细菌所致的化脑临床表现大致相仿，可归纳为中枢感染表现，颅压增高症状及脑膜刺激征。

(一)发病原因

嗜血性流行性感冒杆菌为革兰染色阴性短小杆菌，长1～1.5µm，宽0.3～0.4µm，顶端圆，在患者脑脊液中呈球杆状或双球状，有时呈短链状排列，属需氧菌，这种细菌由于氧化还原酶系统不完善，在生长时需要“X”和“V”两种生长辅助因子，“X”因子存在于血红蛋白中，可耐高热，“V”因子存在于血清中，耐热性较差，在血液中“V”因子处于被抑制状态，加热75～100℃，5～10min，抑制物被破坏后始被释放，故分离细菌用巧克力培养基最好，流感杆菌与金黄色葡萄球菌在同一血液琼脂平板上培养，由于葡萄球菌能合成较多的“V”因子，并弥散到培养基里，可促进流感杆菌生长，在此混合接种的培养基上，能见到葡萄球菌菌落周围生长的流感杆菌菌落稍大，距葡萄球菌菌落越远的流感杆菌菌落越小，称为“卫星现象”，这一特点有助对此菌的鉴定。

全年均有发病，但以冬春两季多见，夏季极少，一家同时有2个小儿患病者，文献中屡有报告，并谓可占3%，可见其有一定传染性。

(二)发病机制

根据流感杆菌荚膜所含多糖类抗原不同，将其分为a～f 6型，常致脑膜炎的菌型约90%为毒力较强的b型，已证实其抗原为多核糖磷酸(PRP)，其次为f型，无荚膜不能分型者一般是非致病菌，在鼻咽部经常存在，细菌内毒素在致病过程中有重要作用，并不产生外毒素。

流感杆菌多先侵入鼻咽部，引起败血症，再发生脑膜炎，绝大多数病儿恢复期血清中抗体含量甚微，但却少有再患流感杆菌脑膜炎者，其理由至今尚未阐明，有人认为，荚膜抗原的抗体对免疫起主要作用，绝大多数人鼻咽部感染症状虽不明显，却因此产生了免疫力，新生儿有来自母体的特异抗体，可获得保护，故本病患者多为3个月～3岁的婴幼儿。

症状视患儿年龄及就诊早晚而异，有明显前驱症状者较多，常见流涕，咳嗽等，经数天或1～2周方出现脑膜刺激征，临床表现大致与各种细菌所致的化脑相仿，为中枢感染表现，颅压增高症状及脑膜刺激征，但各年龄组表现亦不一样。

1.儿童期脑膜炎 与成人临床表现相似，起病急，高热，头痛，呕吐，食欲不振，精神萎靡，起病时神志清楚，病情进展可发现嗜睡，谵妄，甚至惊厥，昏迷，严重者在24h内出现频繁惊厥，昏迷，体检时可见意识障碍，颈强直，角弓反张，出现凯尔尼格征，布鲁津斯基征，巴宾斯基征阳性。

2.婴幼儿脑膜炎 由于婴儿前囟未合，骨缝可裂开，颅内高压及脑膜刺激征可不典型，最先以激惹，烦躁，呕吐，面色苍白，继之嗜睡，哭声尖锐，眼神发呆，双目凝视，最易发生频繁惊厥，前囟饱满，布鲁津斯基征阳性是重要体征。

3.新生儿脑膜炎 常缺乏典型症状和体征，有时表现与败血症相似，发热可有可无，甚至体温不升，哭声微弱或呈高调，呕吐，拒食，呼吸不规则，发绀，黄疸，嗜睡，局部或全身隐匿性惊厥，查体可见前囟饱满，颈抵抗,少有其他脑膜刺激征，有时惟有腰穿检查脑脊液才能确诊，有些病儿直到尸检时方查出。

(一) 治疗　　

1.一般及对症治疗 根据患者的不同疾病给予相应的对症处理，脑膜炎患者的脱水降颅压及防治脑水肿等。　　

2.病原学治疗 既往主要应用氨苄西林和青霉素，近年来耐药菌株明显增多而改用敏感性尚高的氯霉素、氟喹诺酮类药、第三代头孢菌素等，剂量和疗程依据病情轻重而定，轻症者可口服用药，重症者则应静脉给药。　　

头孢曲松(头孢三嗪)作为首选用药，100mg/(kg?d)，分1～2次静注。疗程10～12天。此药半衰期长，毒性极低，杀菌力强，易于通过血脑屏障，对β-内酰胺酶稳定，对耐药Hib有效。其副作用为部分病人易出现腹泻，但一般不需停药，少数病人出现腹痛，B超检查可显示可逆性胆道结石症。　　

头孢噻肟(Cefotaxime)200mg/(kg?d)分1～2次静点。氨苄西林(氨苄青霉素)毒性小，能透过发炎的脑膜，在国外曾一度取代氯霉素，成为治疗本病及原因不明化脑的首选药。但自1974年报告用氨苄西林(氨苄青霉素)治疗本病失败，同时证明耐药菌株逐渐增多，达5%～10%以上。在我国耐药菌株报道不多，可能与培养阳性率过低，未能进一步观察有关。　　

氨苄西林(氨苄青霉素)治疗化脑的剂量为200～300mg/(kg?d)，分4～6次静脉滴注。　　

氯霉素易于透过血脑屏障，且耐药菌株较少，仍可治疗本病。剂量75～100mg/(kg?d)，分4次给药。最初可静脉点滴，尽快改为口服。口服氯霉素吸收良好，与静脉给药同样可达相同血药浓度。一般口服90min，静脉注射30min达峰值15～25µg/ml，维持血浓度5～10µg/ml，即达治疗水平。中毒剂量>25µg/ml。　　

利福平、抗惊厥药物均影响氯霉素效果。粒细胞减少、再生障碍性贫血为严重副作用。故使用氯霉素期间，应每天或隔天检查末梢血象，一旦出现颗粒白细胞减少，要立即停药，同时输新鲜血，并注意保护患儿避免感染。　　

经正确治疗大部分病儿第5天退热。一般治疗26～36min可见疗效，如体温下降、症状好转、白细胞恢复正常。48h仍不见好转，则应复查脑脊液。若细菌培养仍为阳性，考虑耐药，必须更换抗生素。　　

若怀疑对多种抗生素耐药，可试用甲氧苄啶(TMP) 20mg/(kg?d)与磺胺甲?唑(SMZ) 100mg/(kg?d)，分4次口服。无合并症时国外多主张疗程10～12天，但停用抗生素时，脑脊液常有异常，如蛋白、淋巴细胞增高，糖减少。　　

有报告30%患儿多核细胞增高。多糖抗原可存在数周之久。我们的经验治疗3周脑脊液多可正常。有报告停药48～96h复发者，但很少见。　　

皮质类固醇对脑膜炎虽无治疗作用，但可抑制TNF-α和IL与β的合成，从而减轻炎症反应。其结果是减少耳聋，降低病死率。可用地塞米松0.4～0.6mg/(kgd)连用4天。　　

(二) 预后　　

严重感染者均有一定的病死率，脑膜炎的病死率在10%～30%。预后的好坏和患者原来的健康状况有关。　　

能够得到及时诊治预后尚可，重症、未得及时诊治者预后差。

由于流感杆菌有引起继发病例的可能，且化脑又是一严重感染，故有人主张对患儿家庭或托幼机构中6岁以下的密切接触者进行预防投药，利福平20mg/(kg·d)，分2次口服，每次剂量不超过60mg，连用4天，可有预防效果。

国外已有6型菌苗问世，用于2～60个月的幼儿，认为安全可靠，抗Hib脂多糖包膜-磷酸多核糖体(PRP)抗体是一种保护性抗体，PRP的免疫性较差，与蛋白结合的PRP疫苗免疫性较强，可使2个月以上小儿产生保护性抗体，目前已有4种与蛋白结合的PRP疫苗，1987年美国开始对18个月以上儿童接种结合菌苗，1990年开始对2个月以上婴儿接种，我国初种年龄为7～11个月，用0.5ml菌苗臀部肌内注射，间隔2个月后加强注射1次，接种Hib结合菌苗的副作用很少，25%接种者有一过性局部轻微疼痛，注射部位红肿，在24h内消失。

本病的预防主要措施为实施主动免疫的疫苗接种。最初用单纯b型菌的荚膜聚核糖磷酸盐(PRP)做疫苗，免疫效果不理想。后试用了多种结合疫苗，即PRP与 白喉类毒素或破伤风类毒素，或百日咳、脑膜炎奈瑟菌B群的外膜蛋白等组成结合疫苗，明显地提高了免疫效果，保护率提高到80%～90%。Granoff等 给新生儿先注射白喉和破伤风疫苗后，再接种PRP与破伤风的结合疫苗，获得的抗体比单用结合疫苗者高2～3倍。Englund等给妊娠第三期孕妇接 种：PRP与白喉类毒素结合疫苗，分娩时血中抗体为171µg/L，对照组为1.2µg/L，脐带血中分别为29.3µg/L和0.29µg/L这种免疫 方法，既有利于孕产妇，也可保护新生儿。　　

Hib结合疫苗(Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines)对婴、幼儿是非常有效和安全的。芬兰1988年开始接种至1990年发病率降了90%;瑞典1992年接种，1994年发病率下降了 92%;美国自从1988年使用Hib结合疫苗以来，1993年95%。

世界卫生组织已将Hib结合疫苗纳入了扩大免疫规划 (EPI)，世界上有80多个国家在使用Hib结合疫苗。中国于1998年引进Hib疫苗，经部分省应用，预防效果显著。我国初种年龄为7～11个月，用 0.5ml菌苗臀部肌内注射，间隔2个月后加强注射1次。接种Hib结合菌苗的副作用很少，25%接种者有一过性局部轻微疼痛，注射部位红肿，在24h内 消失。　　

另外提倡母乳喂养、减少与无症状携带或侵袭性疾患者密切接触、规范抗生素的使用、改善居住环境卫生等，亦是需要大家重视的环节。　

依据临床特点，结合流行病学资料，新生儿，婴幼儿，年长儿童的发病特点等，加上实验室等检查结果，可做出诊断。

大肠杆菌K100与嗜血流感杆菌可有交叉反应抗原存在，应注意鉴别，并应注意与其他病原引起的脑膜炎相鉴别。

10%患儿治疗10天后仍有发热，系合并病毒感染所致，另有20%～50%患儿的发热为其他因素，不容忽视，如药物热，静脉炎，硬脑膜下积液，继发病灶性关节炎，胸膜炎，心包炎等，特别是<6个月婴儿易有脑室膜炎，持续抽搐也可能因局部血管阻塞所致，还可见脑积水，颅内高压综合征，脑脓肿，内毒素所致感染性休克偶有报道，DIC罕见，10%儿童有单侧或双侧耳聋，故应作听力监测，其他学习能力差，精神发育迟缓，视力丧失，脑神经麻痹，瘫痪一般为暂时性的，还可望治愈。