(一)发病原因
确切的病因与发病机制尚不清楚，发病似与遗传，免疫，性激素和环境因素有关，是在遗传易感素质的基础上，外界环境作用激发机体免疫功能紊乱及免疫调节障碍而引起的自身免疫性疾病。
遗传因素方面，已有资料表明，SLE发病与HLAⅡ类基因DR，DQ位点的多态性相关，有红斑狼疮素质的人，特别是女性，受到外界的诱因，如紫外线，药物，感染等刺激，引起体内一系列免疫紊乱，导致发病，患儿细胞免疫功能低下，T-B淋巴细胞之间，T淋巴细胞亚群之间平衡失调，T细胞绝对值减少及T抑制细胞减少，致使B细胞功能亢进，自发产生大量自身抗体，由于抗淋巴细胞抗体的产生，引起淋巴细胞减少，抗淋巴细胞抗体与神经元组织交叉反应，可引起中枢神经系统病变，大量自身抗体与抗原相结合形成抗原抗体复合物沉积在皮肤血管壁，表皮和真皮连接处，肾小球血管壁及其他受累组织，造成多脏器损害。
(二)发病机制
1.遗传 本病与人类白细胞抗原有一定关联，中国人与HLA-DR2较为密切，患儿亲属可有同病患者，单卵双胎发病率为24%，双卵为2%，近年来又发现，HLA-Ⅱ类等位基因与SLE患者存在的某些自身抗体相关，dSdNA抗体高的患者96%具有HLA-DQBI*0201(与DR3和DR7连锁)或DQBI*0602(与DR2和DRw6连锁)或DQB1*0302(与DR4单倍型连锁)，抗磷脂抗体与抗Sm抗体也发现与某些型等位基因密切相关，一些补体成分，如C2，C4，C1遗传性基因缺陷也易致本病。
2.免疫 外周血淋巴细胞减少，抑制性T细胞(CD8+)不能调低B细胞产生免疫球蛋白(Ig)，T细胞产生IL-6增多，刺激B细胞增生，而IL-2却降低，B细胞功能活跃，血Ig呈多克隆增多，体内存在多种自身抗体，如抗核抗体(ANA)，抗DNA抗体，冷反应IgM抗淋巴细胞抗体，IgG抗神经抗体，抗磷脂抗体，抗心脂抗体和类风湿因子等，自身抗体可导致急性溶血性贫血，低白细胞血症，血管炎和凝血障碍(血小板减少等)，而与此相应产生的大量免疫复合物又可引起肾炎，心脏和中枢神经系统疾病，本病体内补体系统被激活，血补体降低，肾组织常存在补体成分，尤其Clq，提示活化的是经典途径。
3.激素 本病好发于女性，女性发病是男性的5～9倍，妊娠和口服避孕药可加重病情，提示本病存在雌激素介导的免疫调节紊乱，在儿童血中睾酮水平常降低，SLE儿童血清卵泡刺激素(FSH)，黄体生成素(LH)和催乳素均较正常为高。
4.环境 在患者内皮细胞内可发现类似病毒的包涵体，在肾小球洗出液中可检到抗病毒抗体，均示本病与病毒感染有关，临床上也观察到感染可诱发本病，感染单纯疱疹病毒可使患者血清Sm抗体升高，但感染在SLE发病中的作用尚不明确，在患者血中可检测到各种病毒抗体，尤其像抗风疹病毒，EB病毒和副黏液病毒抗体升高，可能提示多克隆B-细胞活化，而非特异性免疫反应，紫外线照射可诱发或加重病情，紫外线可裂解皮肤组织细胞nDNA，又可诱使角质细胞产生IL-1，IL-3，IL-6及肿瘤坏死因子，还可减弱巨噬细胞清除抗原和抑制T细胞活化等，某些药物过敏和强烈心理情绪及应激状态均可加重病情。
1.一般症状 发热，热型不规则，伴全身不适，乏力，纳差，体重下降，脱发等。
2.皮疹 对称性颊部蝶形红斑(butterfly rash)，跨过鼻梁，边缘清晰，略高出皮面，日晒加重;上胸及肘部等暴露部位可有红斑样斑丘疹;掌跖红斑，指(趾)端掌侧红斑，甲周红斑，指甲下远端红斑等均为血管炎所致，也可有皮肤出血和溃疡，特别要注意鼻腔和口腔黏膜有无溃疡。
3.关节症状 关节，肌肉疼痛，关节肿胀和畸形。
4.心脏 可累及心内膜，心肌和心包，可表现为心力衰竭。
5.肾脏 从局灶性肾小球肾炎到弥漫性增生性肾小球肾炎，重症可死于尿毒症，肾脏受累亦可为首发症状。
6.多发性浆膜炎 可累及胸膜，心包，腹膜，可单独或同时受累，一般不留后遗症。
7.神经系统 头痛，性格改变，癫痫，偏瘫及失语等。
8.其他 肝，脾，淋巴结肿大，可有咳嗽，胸痛，呼吸困难等症状。
9.狼疮危象 狼疮危象(lupus crisis)是由广泛急性血管炎所致急剧发生的全身性疾病，常常危及生命，儿童较成人尤易发生危象，表现为：
(1)持续高热，用抗生素无效。
(2)暴发或急性发作出现以下表现之一者：全身极度衰竭伴有剧烈头痛;剧烈腹痛，常类似急腹症;指尖的指甲下或指甲周围出现出血斑;严重口腔溃疡。
(3)肾功能进行性下降，伴高血压。
(4)出现狼疮肺炎或肺出血。
(5)严重神经精神狼疮的表现。
(一)治疗
SLE是一种累及多系统的免疫性疾病，在全身各个系统形成一种非感染性炎性反应，其治疗多年来一直停留在皮质类固醇激素和免疫抑制剂方面，没有很大的突破，但近几年来，随着对 SLE发病机制的不断探讨研究，其治疗也有了明显的进展，目前，通过更好的理解SLE发病机制，提出了靶向治疗方案
1.一般治疗 卧床休息，加强营养，低盐饮食，避免日光曝晒及预防接种，慎用各种药物，以免诱发疾病活动，预防感染。
2.传统药物治疗
(1)皮质激素：泼尼松2mg/(kg?d)，总量≤60mg，分次服用;病情控制，实验室检查基本正常后改为每天或隔天顿服，剂量逐渐减至0.5～1mg/(kg?d)，小剂量维持疗法须持续数年。重症可用甲泼尼龙冲击疗法：10～30mg/(kg?d)，共3天，3天后用泼尼松1mg/(kg?d)，分次服用。注意血压，必要时加用血管扩张剂。
(2)非甾体类抗炎药(NSAID)和羟氯喹(HCQ)对于轻度 SLE患儿或有严重感染而暂不能应用免疫抑制剂的患儿,此 2类药物仍是首选的一线药物,对于皮疹、关节疼痛有效果,且不良反应相对较轻,NSAID主要是消化道刺激症状,应饭后服用,且必要时可联合口服黏膜保护药;HCQ的明显不良反应是视力损伤, SLE患儿在服用时,应隔期复查视力。另外,对于成人妊娠期患者是允许使用的。
(3)免疫抑制剂 常用药为环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等。由于此类药物对SLE的活动控制不如激素迅速，因此，不提倡作为治疗SLE的单一或首选药。环磷酰胺(CTX)对各类SLE均有效，特别是严重肾脏损害如弥漫性增生性肾炎、中枢神经系统和肺损害，早期与激素联合使用是降低病死率和提高生命质量的关键。有人认为环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗是减少肾纤维化、稳定肾功能衰竭的一种有效方法。其剂量为0.5～1g/m2。每月1次，连用6～8次。首次剂量为0.5g/m2，如无不良反应，第2个月可增至0.8～1g/m2。第8次后改为每3个月1次，维持1～3年。同时将泼尼松减量至0.5mg/(kgd)。另一环磷酰胺(CTX)冲击治疗方案为8～12mg/(kg?次)，1次/d，连用2天一疗程(总量<1g/疗程)，至少间隔2周用一疗程，连用6疗程后改为3个月一疗程，维持2年;也有每月一疗程，连用6月后停药的半年方案以及每月1次连用6月，再3个月1次维持2年的长疗程治疗方案。多数学者认为在环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗的同时应强调采用大量输入平衡液体，即水化疗法，以求更加安全。SLE的药物治疗的过程中，要注意以下几点：
①急性肾功能衰竭：当肌酐清除率(Ccr)<20ml/min时，可在甲泼尼龙冲击获得缓解后，再进行环磷酰胺(CTX)冲击。冲击时应充分水化(每天入水量>2000ml/m2)。
②环磷酰胺(CTX)：近2周内有过严重感染，或白细胞计数(WBC)<4×109/L，或对环磷酰胺(CTX)过敏，或2周内用过其他细胞等免疫抑制剂，重症肾病综合征表现，血清白蛋白<2g/L时，应慎用环磷酰胺(CTX)。由于儿童SLE的发病高峰在11～15岁，因此，治疗时应该考虑青春期发育的问题。目前，在狼疮肾炎，应用CTX冲击治疗尿蛋白消失后可用硫唑嘌呤维持，剂量为1～2.5mg/(kg?d)。
③甲氨蝶呤(MTX)与硫唑嘌呤：可分别与激素联合应用，甲氨蝶呤(MTX)的剂量为0.005～0.01/m2，每周1次顿服，对控制SLE的活动及减少激素应用量有较好的作用，但不适合于重症狼疮肾炎和中枢神经系统狼疮的治疗。
④环孢素(CsA)：由于该药即有肾毒性并使血管收缩而引起高血压，故在儿童SLE尚未广泛应用。
3.辅助治疗方案
(1)血浆置换 在重症 SLE患儿中,或是在出现一些不常见的 SLE并发症时,血浆置换不失为一种较好的治疗方法,其具体机制尚不清楚,但可以除去一些致病 Ig和免疫复合物以及炎性反应调节因子,如补体成分等。但应注意的是, SLE患儿体内的 B淋巴系统处于多克隆激活状态, T淋巴细胞的功能亦不正常,患者经过血浆置换或双膜过滤后,血液内的 Ig水平急剧下降,促使 B淋巴细胞被激活更明显,结果产生抗体回弹现象,因此在使用血浆置换疗法时,必须同时予患者足量的免疫抑制剂,抑制 T、B淋巴细胞的功能。
(2)骁悉
骁悉多年前即已应用于器官移植后的免疫抑制治疗中,其代谢物是嘌呤合成的抑制剂,可抑制 T、B淋巴细胞增殖,目前已有应用于膜性肾病治疗的报道。但也有报道骁悉治疗狼疮肾炎时复发率较高 ,因此需要更多的对照实验进行研究。
(3)静脉注射大剂量丙种球蛋白 适用于某些病情严重而体质非常衰弱者或并全身性严重感染者。
(4)干细胞移植
干细胞移植最初于 1997年提出, 主要用于难治性 SLE,但其治疗效果众说纷纭,需大量的对照实验来进一步研究。
(5)利妥昔单抗 利妥昔单抗是抗 CD20抗体,此种药物对于轻中型 SLE疗效佳,且与环磷酰胺联合应用可取到更好的疗效,但其最大弊端是费用较高。
4.新的生物制剂
(1)LJP394 LJP394在小鼠模型及早期的人类试验中显示有效。其由4条双链寡核苷酸耦合到乙烯乙二醇载体上合成。可与 dsDNA在不激活免疫系统的基础上形成复合物,从而降低血液中 dsDNA水平。在小鼠模型中,其与 B细胞表面的 Ig受体结合从而使 B细胞失活或凋亡。在人类试验中 ,此种制剂可以被耐受,在狼疮性肾炎中明显降低了激素及环磷酰胺的用量,可用于维持治疗,每周静脉注射效果更好,然而此种药物的费用较高, 可能会影响其实用性。
(2)抗 CD40L抗体 CD40属肿瘤坏死因子家族,在细胞表面表达,其配体在 T细胞表面表达,CD40 2CD40L在刺激 Ig的产生中起重要作用 ,而抗 CD40L抗体可减少Ig的产生。然而研究显示该2个剂型均不能应用于临床。
4.对症治疗 关节症状应用非甾体抗炎药，皮肤症状合并用羟氯喹。
5.其他 重症可用IVIG等治疗手段。
(二)预后
儿童SLE的预后与疾病的活动程度、肾脏损害的类型和进展情况、临床血管炎的表现以及多系统受累的情况有关。弥漫增殖性狼疮肾炎(Ⅳ型)和持续中枢神经系统病变预后最差。该病死亡原因常见为感染、肾功能衰竭、中枢神经系统病变和脑血管意外、肺出血、肺动脉高压及心肌梗死等。
下载APP