小儿先天性白细胞颗粒异常综合征

先天性白细胞颗粒异常综合征(Chédiak-Higashi syndrome)又称Chédiak-Higashi综合征，Chédiak-Higashi-Steinbrinck综合征、遗传性白细胞颗粒异常综合征、先天性过氧化物酶颗粒症，先天性白细胞异常白化综合征(congenital leukocytic abnormaly albinism syndrome)等。为一罕见的伴有神经系统及血液系统异常的白化病，属常染色体隐性遗传性疾病，多见于近亲结婚的后代。

(一)发病原因

常染色体隐性遗传性疾病，多见于近亲结婚的后代，人类CHS1基因突变引起。

(二)发病机制

本病征的发病机制可能是粒细胞内细胞膜界的广泛异常，粒细胞趋化性异常可能与细胞膜或胞浆内巨大颗粒有关，使之通过微孔发生障碍，对趋化刺激因子的反应差，白细胞异常在电镜超微白细胞化学结构上，白细胞组织内部有巨大溶酶颗粒体，酸性水解酶，磷脂水解酶，过氧化酶等，异常的溶酶颗粒结合在溶酶体膜上，因而被认为是溶酶体疾病，由于多种水解酶因溶酶体膜缺陷而不能被释放到吞噬空泡内，脱颗粒作用亦延迟，结果这种中性粒细胞表现为向化性能力减弱，杀灭细菌能力差，在脊髓内易于破坏而致中性粒细胞减少。

本病征两性均可发病，患儿父母多为近亲婚配，临床表现有以下几方面。

1.皮肤症状 较特殊，在婴儿期即可出现，皮肤局部白化，外露受光照射的部位呈石板样灰或黑色，头发呈亚麻色或黑褐色，皆有银光，特别是在阳光下或洗涤后。

2.眼部症状 较为复杂，可呈现眼部白化病，虹膜色素减少呈蓝紫色或棕色，半透明，眼底色素消失，视网膜呈灰色，遇光可见水平性眼球震颤。

3.肝脾与淋巴结肿大 约85%患者有肝脾与全身淋巴结肿大，有人称之为“淋巴瘤”可能是淋巴组织细胞反应性增大，脾大明显时可出现脾功能亢进和溶血性贫血。

4.易感染 特别是皮肤，呼吸道的葡萄球菌及其他革兰阳性菌的感染。

5.神经系统症状 可有小脑性震颤，辨距不良，颈肌紧张，痉挛，睑下垂，瞳孔不等大，对光反射消失，昏迷，脑脊液蛋白和细胞数增加，脑电图异常，周围神经病变等。

6.血液学特征 白细胞胞浆中存在Döhle小体样的嗜甲苯胺颗粒，粒细胞有肿胀，退变及分叶不明显，浆内缺乏正常的中性颗粒，而含有1～6个或多个圆形，卵圆形，直径1～2μm染色紫灰蓝色的异常颗粒，中性粒细胞可见1～6个异常巨大颗粒外，周边尚可见一个透明带。

Root 1972年证明患儿白细胞吞噬功能良好，但杀菌活性有缺陷，易发生感染，并可发展为进行性粒细胞减少症，可有贫血，血小板减少。

(一)治疗 　　

小儿先天性白细胞颗粒异常综合征目前尚无有效治疗方法，由于缺乏色素保护，患者对阳光很敏感，日晒后，皮肤可增厚并发生鳞状上皮癌。因此，应用日光防护剂是很有必要的。 　　

紫外线防护剂Solarine混合物可以满足防晒配方设计的要求。Solarine源自于沙棘油、野生玫瑰和非洲马铃果油的提取物，是一种含脂肪酸、类胡萝卜素和维生素E的混合物。玫瑰籽富含80%的脂肪酸，尤其是富含人体必需的脂肪酸(EFA)，主要为亚油酸、亚麻酸和油酸。人体需要EFA来制造和修复细胞膜，这些EFA在皮肤免疫功能上起到控制皮肤炎症和促进身体低于感染的作用。

另外，预防感染和提高机体的免疫力，转移因子的使用可减少病毒的感染，大剂量维生素C可获得改善中性粒细胞功能。 　　

富含维生素C的食物有：　

维生素C富含于新鲜的蔬菜水果之中，如樱桃、番石榴、红椒、黄椒、柿子、青花菜、草莓、橘子、芥蓝菜花、猕猴桃、苹果、鲜枣、萝卜汁、土豆、甘薯、菠萝等蔬果中。 　　

病情重者切脾有短暂效果。脾切除效果不佳。 　　

最近有些学者采用泼尼松龙(强的松龙)2mg/(kg?d)，10天为一疗程，静脉给药，以及阿昔洛韦(无环鸟苷)500mg/m2，3次/d，以后逐渐减量，可使部分病例的发热、贫血等症状改善。 　　

(二)预后 　　

本病征预后不良，患者在婴幼儿期常死于严重感染，存活到5～10岁者往往死于淋巴瘤样疾病，至青年期者仅伴有神经系统的疾患，亦可死于胃肠道出血。

参照先天性疾病的预防方法，预防措施应从孕前贯穿至产前：

婚前体检在预防出生缺陷中起到积极的作用，作用大小取决于检查项目和内容，主要包括血清学检查(如乙肝病毒，梅毒螺旋体，艾滋病病毒)，生殖系统检查(如筛查宫颈炎症)，普通体检(如血压，心电图)以及询问疾病家族史，个人既往病史等，做好遗传病咨询工作。

孕妇尽可能避免危害因素，包括远离烟雾，酒精，药物，辐射，农药，噪音，挥发性有害气体，有毒有害重金属等，在妊娠期产前保健的过程中需要进行系统的出生缺陷筛查，包括定期的超声检查，血清学筛查等，必要时还要进行染色体检查。

一旦出现异常结果，需要明确是否要终止妊娠;胎儿在宫内的安危;出生后是否存在后遗症，是否可治疗，预后如何等等，采取切实可行的诊治措施。

所用产前诊断技术有：

①羊水细胞培养及有关生化检查(羊膜穿刺时间以妊娠16～20周为宜);

②孕妇血及羊水甲胎蛋白测定;

③超声波显像(妊娠4个月左右即可应用);

④X线检查(妊娠5个月后)，对诊断胎儿骨骼畸形有利;

⑤绒毛细胞的性染色质测定(受孕40～70天时)，预测胎儿性别，以帮助对X连锁遗传病的诊断;

⑥应用基因连锁分析;

⑦胎儿镜检查。

通过以上技术的应用，防止患有严重遗传病和先天性畸形胎儿的出生。

诊断

根据皮肤，头发，眼的色素减淡，眼震，畏光，视力障碍等眼部症状，以及特殊的外貌和血液学特征可做出诊断，具有以下1项或多项异常的儿童应怀疑本病的可能： 1.反复不明原因的细菌感染。

2.毛发，皮肤，眼底色素沉着。

3.外周血或骨髓的粒细胞出现巨大过氧化物酶阳性的溶酶体颗粒。

4.轻，中度中性粒细胞减少。

5.尽管血小板计数正常，但易擦伤或鼻出血。

6.无法解释的肝脾肿大(与疾病加速期有关)。

本病常表现于婴幼儿时期，也有在较迟的加速期确诊的，确诊需要在外周血或骨髓的粒细胞中发现巨大溶酶体颗粒，有些患者由于粒系前体细胞在骨髓中大量破坏，外周血粒细胞很少，这就需要行骨髓穿刺。

鉴别诊断

与伴有肝，脾，淋巴结肿大的疾病鉴别，上述临床特点和实验室检查特点有助鉴别，鉴别诊断包括其他遗传形式的部分白化病，如Griscelli综合征，Hermansky-Pudlak综合征，Griscelli综合征的中性粒细胞缺乏巨大胞浆颗粒，毛发杆部可发现大片的色素沉着，黑色素细胞中可见成熟黑色素体的聚集，患儿常在10岁以前发生致命的淋巴组织细胞性综合征，和CHS加速期相似，Hermansky-Pudlak综合征以血小板功能异常和相关的出血素质为特点，另外，在急，慢性粒细胞白血病细胞中也可发现类似CHS细胞的巨大颗粒。

肝脾与淋巴结肿大，可出现脾功能亢进和溶血性贫血，易感染，特别是皮肤，呼吸道的葡萄球菌及其他革兰阳性菌的感染，并可发展为进行性粒细胞减少症，贫血，血小板减少。