小儿腺苷脱氨酶缺乏

小儿腺苷脱氨酶缺乏为常染色体隐性遗传性疾病。由于腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)缺陷，导致核苷酸代谢产物dATP的蓄积，使早期T细胞和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B阶段，导致T细胞和B细胞的缺陷。

(一)发病原因

ADA是一种氨基水解酶，参与嘌呤代谢过程，催化腺嘌呤核苷脱氨基变成肌苷，肌苷在嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)作用下转化为次黄嘌呤，次黄嘌呤在次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转化酶(HGPRT)作用下转变为磷酸肌苷或转化为尿酸排泄，编码ADA的基因位于第20号染色体长臂，大多数患儿ADA突变仅为CpG二核苷酸CT点突变，整个基因或部分基因缺失仅见于少数病例。

(二)发病机制

ADA缺乏患者的脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷等毒性中间代谢产物的堆积损伤淋巴细胞，能在4天内溶解T细胞和B细胞，残留ADA活性的程度与其临床表现的严重程度以及脱氧腺苷和脱氧三磷酸腺苷等毒性中间代谢产物的堆积成反比，尽管所有细胞都有ADA和PNP，但不同的细胞其浓度差异很大，该两酶缺陷主要影响淋巴细胞，脱氧腺苷主要来自代谢快的细胞，如上皮细胞和淋巴细胞，三磷酸腺苷(ATP)的分解和细胞死亡是提供腺苷的主要来源。

依发病年龄可分为2型：

①早发型：生后1周内发病;

②迟发型：起病较晚，ADA缺陷临床表现与SCID相同，但发病年龄，严重程度及后果有较大程度的变异，80%～90%的患儿表现典型的SCID症状，部分患儿随着年龄增长(甚至延至成人期)，酶缺乏加剧而逐渐出现临床症状，亦有部分ADA缺陷为“亚临床”患者。

ADA完全缺乏者于新生儿期发病，与其他SCID的临床表现无法区别，但有50%出现骨骼异常，如方颅，肋骨外翻，肋软骨连接处凹陷，闭合不全，胸腰椎扁平，骨盆畸形，以及短肢侏儒等，其他表现有智力发育迟缓，幽门狭窄和肝脏疾病，ADA活性保留1%～5%者表现为晚发性免疫缺陷，发病于1～2岁的婴儿，免疫球蛋白进行性下降为其突出表现。

临床表现多为部位反复而严重的细菌，真菌，病毒及原虫的感染，发生严重腹泻，肺炎，中耳炎，脑膜炎等;动物实验证实ADA缺陷可以影响肺脏的嘌呤代谢系统，引起肺泡巨噬细胞的激活及嗜酸性粒细胞的浸润，可加重肺部感染和炎性反应，最终导致肺泡扩张和气道梗阻，多数患儿易见念珠菌和巨细胞病毒的感染，有的出现卡氏肺囊虫感染，部分患儿可表现中枢神经系统症状，如震颤，舞蹈样动作及神经性耳聋等，活疫苗接种可发生严重播散感染。

(一)治疗 　　

骨髓移植是常规的治疗方案。酶替代疗法：ADA与聚乙二醇结合(PEG-ADA)可延长该酶在体内的活性，减少其免疫原性，该治疗几乎可完全纠正患儿的代谢紊乱，使免疫功能得到不同程度的恢复。 　　

ADA缺乏是第一个运用基因治疗的遗传性疾病。2年随访证实T细胞、B细胞、髓细胞以及粒细胞可长期表达转入的ADA基因，患儿的体液免疫和细胞免疫趋于正常。由于多数病儿在接受基因治疗后，仍需PEG-ADA替代治疗，对基因治疗的疗效评估尚有困难。 　　

(二)预后 　　

未经治疗的患者预后极差，不可避免的死于严重感染。组织中ADA活性大于5%者，可维持免疫功能基本正常。

1.孕妇保健 已知一些免疫缺陷病的发生与胚胎期发育不良密切相关，如果孕妇受到放射线照射，接受某些化学药物的治疗或发生病毒感染(特别是风疹病毒感染)等，则可损伤胎儿的免疫系统，特别是在孕早期，可使包括免疫系统在内的多系统受累，故加强孕妇保健特别是孕早期保健十分重要，孕妇应避免接受放射线，慎用一些化学药物，注射风疹疫苗等，尽可能防止病毒感染，还要使孕妇加强营养，及时治疗一些慢性病。

2.遗传咨询及家族调查 虽然大多数疾病不能确定遗传方式，但对确定了遗传方式的疾病进行遗传咨询是很有价值的，如果成人有遗传性免疫缺陷病将提供他们子女的发育危险性;如果一个小孩患有常染色体隐性遗传或性联免疫缺陷病，就要告诉父母亲，他们下一胎孩子患病的可能性有多大，对于抗体或补体缺陷患者的直系家属应检查抗体和补体水平以确定家族患病方式，对于某些已能进行基因定位的疾病，如慢性肉芽肿病，患者父母，同胞兄妹及其子女均应做定位基因检测，如果发现有患者，同样应在他(她)的家庭成员中进行检查，患者的子女应在出生开始就仔细观察有无疾病发生。

3.产前诊断 某些免疫缺陷病能进行产前诊断，如培养的羊水细胞酶学检查可诊断腺苷脱氨酶缺乏症，核苷磷酸化酶缺乏症及某些联合免疫缺陷病;胎儿血细胞免疫学检测可诊断 CGD，X-联无丙种球蛋白血症，严重联合免疫缺陷病，从而中止妊娠，防止患儿的出生，腺苷脱氨酶缺乏症为常染色体隐性遗传性疾病，通过测定培养羊水成纤维细胞或绒毛膜活检ADA酶活性可作产前诊断，基因分析可了解基因突变位点和类型，并有助于家系调查，因此应早期准确诊断，及早给予特异性治疗和提供遗传咨询(产前诊断甚至宫内治疗)非常重要。

根据相应的临床表现，细胞，体液免疫功能低下，白细胞，红细胞或培养成纤维细胞内ADA活力低下，可确定诊断。

与其他类型SCID相鉴别，主要依赖实验室检查确诊。

可并发骨骼各种异常;反复严重感染，如严重腹泻，肺炎，中耳炎，脑膜炎等;可发生自身免疫性疾病，发生肿瘤;可有智力发育迟缓，神经性耳聋，幽门狭窄和肝脏疾病等。