小儿血管性血友病

血管性血友病(von Willebrand disease，vWD)是一种复杂的止血功能缺陷的出血性疾病，1926年Erik von Willebrand首次报道本病，认为是血小板功能异常或血管异常所致。现已明确von Willebrand Factor(vWF)质或量的异常引起vWD，伴有因子Ⅶ促凝血活性(Ⅷ∶C)降低。临床上有程度不一的皮肤黏膜出血倾向，血小板黏附性降低，出血时间延长。

(一)发病原因

血管性血友病是一种因von Willebrand因子(vWF)质或量的异常而导致的出血性疾病，目前普遍认为本病是最常见的先天性出血性疾病。

(二)发病机制

vWF是一种多聚体糖蛋白，基因位于12号染色体短臂上，长180kb，它由内皮细胞和巨噬细胞合成，储存在内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板α颗粒中，内皮细胞合成的vWF大部分以持续性方式分泌，vWF分子多为二聚体和小的多聚体，可能是因子Ⅷ的载体，另一种受理化因素(如凝血酶，组胺，纤维蛋白等)调节分泌的vWF主要是大的多聚体，与基质有强的结合能力，在血小板黏附于血管内皮的过程中起重要作用，血浆中因子Ⅶ和vWF以非共价键的形式相互结合形成复合物，vWF作为因子Ⅷ的载体，使其结构保持稳定，与vWF结合的因子Ⅷ也易与其他因子相互作用加速凝血酶的形成，vWF减少时，因子Ⅷ的降解加快，Ⅷ∶C活性受到影响，在血管壁剪切力较高的小动脉。

血小板黏附于损伤的内皮细胞下组织要依赖vWF的存在，vWF起着连接血小板膜表面和内皮下结缔组织的作用，vWF水平减低或功能异常时，血小板不能黏附于受损的血管壁，导致出血症状， vWD各型发病机制不同：1型是vWF基因发生错义突变，无义突变，引起vWF蛋白水平下降，2A型是vWF分子上28外显子发生错义突变，2B型因vWF分子上与GPIb结合的位点发生错义突变，vWF大多聚体与之结合增强，在血浆中易被清除，3型为常染色体隐性遗传，患者异常的vWF基因来自于父母双方，突变方式为无义突变，基因缺失或mRNA表达缺陷，血浆及血小板中很少或几乎没有vWF蛋白。

1.临床特点 大多数患儿自幼即有出血倾向，出血严重程度与疾病的类型，vWF质或量的异常有关，多以皮肤黏膜尤其是鼻，齿龈出血为主，外伤，手术如拔牙，扁桃体摘除术后有过度出血，女性青春期可有月经过多，3型vWD患儿可有关节，软组织出血，极少数因颅内出血而危及生命，反复出血患儿易导致缺铁性贫血，出血倾向随年龄增长可自行减轻，

2.临床分型 根据vWF交叉免疫电泳结果，vWD分为量或质的异常，前者为1型，后者为2型，2型又分4种亚型：血浆中大和中等大小多聚体缺乏者为2A型;缺乏大多聚体且与血小板GPI b亲和性增加为2B型;vWF与血小板GPI b结合力降低为2M型;与因子Ⅷ结合力降低者为2N型，3型vWD患者血浆及血小板中多聚体通常检测不出或仅为低浓度水平。

(一)治疗

治疗目的即纠正出血时间和凝血异常，提高血浆中vWF和因子Ⅷ水平，因出血时间只与大分子多聚体有关，因此vWF的来源及多聚体组成成分非常重要，

1.患儿需加强护理 避免外伤，禁用阿司匹林，双嘧达莫等抗血小板药物，慎用抗凝药及溶栓类药物，发热时可用对乙酰氨基酚(扑热息痛)，

2.局部止血 体表局部出血可压迫止血或配合冷敷，鼻出血或创伤性出血时，可用吸收性明胶海绵或蘸有新鲜血浆的纱布压迫或填塞出血部位，

3.替代治疗 首选冷沉淀物，常用的还有新鲜血液，新鲜血浆及新鲜冰冻血浆，这些血液制品都含有vWF和因子Ⅷ，具有相同的止血效果，冷沉淀物10U/kg或新鲜血浆每天10ml/kg，可同时纠正出血时间及Ⅷ∶C的减少，vWF半衰期36h，轻症出血者通常输注1次即可控制出血，重症出血者1次/d，维持3～4天，维持剂量减半，手术前，后应输新鲜血，新鲜血浆或冷沉淀物，手术前2～4h输血浆10ml/kg可使因子Ⅷ保持在30%以上，以后1次/d，每次5ml/kg，连用10天;或输冷沉淀物，每天10U/kg，直至伤口愈合，新型因子Ⅷ浓缩制品如Humate-P，因含有高分子量的vWF多聚物，可替代冷沉淀物，剂量20～50U/kg，而不含vWF的因子Ⅷ浓缩剂仅能提高因子Ⅷ的水平，不能纠正出血时间，一般不作为首选制剂，每天15～20U/kg，本疗法适用于对DDAVP无反应者，2B型及3型vWD患者，

4.DDAVP(1-脱氨-8-精氨酸加压素) DDAVP可增加vWF从内皮细胞释放入血的量，但不能纠正多聚物结构的异常，只能缩短出血时间，故在拔牙，大手术时须用冷沉淀物，2B型患者忌用，因可引起血小板减少使出血加重，3型患者因vWF缺乏，使用DDAVP无效，剂量为0.2～0.3μg/kg加入30ml生理盐水中静脉滴注，15～20min滴完，每8～12小时1次;或鼻腔内滴注0.25ml(1 300μg/ml)2次/d，可配合氨基己酸，氨甲环酸等抗纤溶药物使用，不良反应有轻微心率加快，颜面潮红，DDAVP易导致水潴留引起低钠血症和脑水肿，使用时需注意液体出入量平衡，

5.vWF抗体抑制剂 大约10%的3型vWD患者在输入含vWF的血浆制品后会产生vWF抗体，大剂量的人血丙种球蛋白静脉输注有效，因子Ⅷ和vWF活性增加，剂量为1.0/kg，1次/d，连用2天，

6.其他

(1)抗纤溶药物：氨基己酸，氨甲环酸适用于黏膜出血，内脏出血，也用于月经过多，拔牙等小手术，该类药物可单纯使用或与DDAVP合用，

(2)口服避孕药：用于治疗月经过多，

(3)肾上腺皮质激素：对产生vWF抗体者更为有效，

(4)铁补：因慢性缺铁引起缺铁性贫血者，应给予铁剂治疗，

(二)预后

轻型vWD出血症状轻，较少发生严重出血，预后较好，通过对vWD的准确诊断，对患儿及其家长进行宣传教育，严重出血已比较少见，患儿可以过相对正常的生活，而3型vWD患者出血严重，少数发生颅内出血可危及生命。

同遗传病防治方法，加强异常染色体，基因携带者的检测，对有患者家族中的孕妇进行产前诊断，以确定其中病人和携带者，并对他们进行有关本组疾病的遗传咨询，了解遗传规律，对家族中的孕妇要采用基因分析法进行产前诊断，如确定胎儿为患者，可及时判断预后和正确给以处理，预防出血应自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前，术中和术后补充所缺乏的凝血因子。

诊断

根据皮肤黏膜出血史，创伤或 手术时有过度出血倾向，女孩有月经过多史，有家族史者符合常染色体遗传规律，应考虑本病的可能，进一步的实验室检查如血小板形态及计数正常，活化的部分凝 血活酶时间正常或延长，出血时间(Ivy法)延长，阿司匹林耐量试验阳性，血小板黏附率降低，对瑞斯托霉素诱导的聚集反应降低或不聚集，vWF∶Ag减低 或正常，因子Ⅷ降低或正常，vWF∶RcoF减低或正常可明确诊断，RIPA，vWF交叉免疫电泳及vWF∶Ag多聚体分析有助于vWD分型。

鉴别诊断

1.血小板型vWD(Pseudo-vWD) 因血小板GPIb受体异常与vWF结合力增强，使血浆中vWF减少，有中等程度的血小板计数减少，出血时间延长，因子Ⅷ及vWF∶Ag减少，大多聚体缺乏，RIPA增强，此型与2B型vWD相似，但后者血小板计数正常，

2.获得性vWD 小儿少见，多继发于淋巴系统增生性疾病，获得性单株γ球蛋白及其他免疫失调性疾病，无出血家族史，患者血中产生了中和vWF活性的抗体并有出血倾向，vWF的Ristocetin辅因子活性(vWF∶RcoF)，vWF∶Ag及因子Ⅶ活性降低，出血时间延长，常有原发病的症状，

3.血友病甲 为X-连锁隐性遗传，以肌肉关节出血为主，出血时间正常，凝血时间多延长，因子Ⅷ∶C下降，vWF∶Ag正常，与vWD的鉴别需依靠实验室检查，

4.巨血小板综合征 因血小板膜GPIb缺乏，血小板减少伴外周血涂片血小板巨大为其特点，vWF∶As正常，出血时间延长。

可并发贫血;过度出血可并发休克;可并发关节软组织出血;偶有并发颅内出血而危及生命者。