小儿原发性膀胱输尿管反流

小儿膀胱输尿管反流(vescioureteral reflux，VUR)是指由于膀胱输尿管连接部异常引起的尿液自膀胱逆流入输尿管、肾盂。原发性VUR是由先天性的膀胱输尿管连接部异常所致，不伴任何基础的神经肌肉病变或梗阻现象。膀胱输尿管反流分为原发性和继发性两种。前者系活瓣功能先天性发育不全，后者继发于下尿路梗阻，如后尿道瓣膜、神经源性膀胱等。膀胱输尿管反流与尿路感染和肾瘢痕之间有密切的关系，反流可导致高血压和肾功能衰竭。近年来已愈来愈多地引起国内儿科学者的关注。

(一)发病原因

1.解剖生理特点 输尿管膀胱连接部解剖生理特点与反流的形成有密切关系，正常输尿管肌层主要由疏松不规则螺旋形肌纤维组成，进入膀胱壁段才呈纵行纤维，外被一纤维膜称瓦耶(Waldeyer)鞘包绕，下行附于膀胱三角区深层，该鞘起着输尿管膀胱连接部的瓣膜作用，当膀胱排尿时鞘膜收缩使输尿管口闭合，尿液不会向输尿管反流。

2.先天发育异常 反流原因为输尿管膀胱连接部的先天性异常，主要是输尿管膀胱壁内段的纵行肌肉发育不良，致使输尿管口外移，黏膜下段输尿管缩短，从而失去抗反流的能力，另一原因是黏膜下段输尿管的长度与其口径不相称，正常无反流时，黏膜下段输尿管的长度与其直径的比例为5∶1，而有反流者仅为1.4∶1，此外，输尿管旁憩室，输尿管开口于膀胱憩室内，异位输尿管口，膀胱功能紊乱，也可造成膀胱输尿管反流，输尿管膀胱连接部的活瓣作用取决于膀胱内黏膜下段输尿管的长度和三角区肌层保持这个长度的能力，以及膀胱逼尿肌对该段输尿管后壁足够的支撑作用，婴儿期由于膀胱壁内走行的输尿管段管道发育异常，过短(小于6mm)或水平位，膀胱三角区发育不成熟，瓣膜机制失去正常功能;输尿管口开口异位和形态异常，均可影响膀胱三角区的紧张性，易发生反流，见图1所示，逼尿肌不稳定，反流尿液自膀胱逆流入输尿管或肾盂，当膀胱扩张，尿液又回流入膀胱，使膀胱尿液排空不全，形成残留尿增多，当膀胱内压上升时，黏膜下段输尿管被压缩而不产生反流，这种活瓣机制是被动的，但输尿管的蠕动能力和输尿管口的关闭能力在防止反流中也起一部分作用，随着年龄的增长，输尿管膀胱连接部及膀胱三角区的发育逐渐完善，瓣膜功能恢复，反流可渐消除，由于膀胱内压不断增高使输尿管膀胱连接部变形，破坏抗反流机制。

3.泌尿系感染 泌尿系感染的炎症改变常使输尿管膀胱连接部失去瓣膜作用，引起反流，近年认为反流与遗传因素有关，在反流性肾病家属中，有同样反流的患者，常为显性基因遗传或性联遗传，与组织相容抗原HLA-A3，B12有关，反流患者中，家族性的占27%～33%，原发性常为先天性，而不伴有泌尿系神经肌肉异常或梗阻的发病因素，主要为输尿管膀胱连接部先天发育异常致瓣膜作用不全或膀胱三角肌先天脆弱，常见膀胱壁段输尿管通道变短，输尿管口开口位置外侧移位或开口呈高尔夫球洞样，重肾双输尿管常伴输尿管口开口发育异常，当膀胱收缩使尿液反流入输尿管。

(二)发病机制

输尿管膀胱连接部正常解剖和抗反流机制，使其能适应膀胱的充盈和空虚状态，各种原因致反流时，使部分尿液在膀胱排空后仍停留在输尿管中，从而为细菌从膀胱上行到肾脏提供了通路，因此反流常并发尿路感染，可表现为急性肾盂肾炎或无症状的慢性肾盂肾炎过程，80%的反流肾其组织学改变与肾盂肾炎一致，1959年Hodson首先发现肾瘢痕多见于泌尿系感染反复发作的小儿，并观察到有肾瘢痕的小儿中，97%有膀胱输尿管反流，因此提出“反流性肾病”这一概念，肾瘢痕的产生与反流的严重程度相关，反流越严重，发生瘢痕进展或新瘢痕的机会越高，新生儿及婴儿的集合管相对粗大，易于发生肾内反流，故患重度反流的小婴儿更易产生肾瘢痕，反流对肾功能的影响与尿路不完全性梗阻对肾脏的影响是一样的，反流时上尿路内压增加，远端肾单位首受其害，因此肾小管功能受损早于肾小球，无菌反流影响肾小管的浓缩能力，且持续时间较长。

肾小球功能在有肾实质损害时受影响，并与肾实质损害的程度成正比，反流可以影响肾脏的发育，如抑制其胚胎发生，导致肾发育不全或肾发育异常;而长期反流的病儿发生肾脏不生长等情况，反流病人发生高血压的机会较高，高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多，发生高血压的危险越高，患双侧严重瘢痕的小儿随访20年以上，20%有高血压，单侧病变者为8%，如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展可导致肾功能衰竭，原发性膀胱输尿管反流一般随年龄增长逐渐好转，可能是因输尿管膀胱壁内段和膀胱三角区肌肉的生长和成熟之故。

原发性膀胱输尿管反流的症状主要从两方面表现，肾积水和尿路感染，反流导致上尿路内的尿液无法排空，到一定程度即会产生肾盂和输尿管的扩张，在超声上反映出来，因此凡超声发现的肾积水都应行VCUG，以排除反流，由于相当一部分患儿是无症状反流，在高危人群中，用超声进行反流筛查有实际意义，尿路感染在儿童中更多的表现是非特异性的，包括发热，嗜睡，无力，厌食，恶心，呕吐和生长障碍等，在婴幼儿无菌反流可表现为肾绞痛，但表现不典型，大儿童可指出在膀胱充盈或排尿时，肋部疼痛，年长儿在并发急性肾盂肾炎时,也有腰，腹部疼痛和触痛， 实时B超检查可作为诊断反流的过筛检查，排尿性膀胱尿道造影(VCUG)是确定膀胱输尿管反流诊断和分级的金标准，凡超声检查发现的肾积水和有泌尿系感染发作的均应进行VCUG，由于小儿对检查的恐惧和不合作，为防止产生假阴性结果，造影时可予镇静剂，适当时要重复进行。

(一)治疗

由于原发性膀胱输尿管反流在许多小儿随生长发育可自然消失，而且无菌尿的反流不引起肾损害，原发性膀胱输尿管反流的治疗原则是控制感染，保护肾功能，防止并发症，药物治疗应该是首选，即使是严重的反流，如患儿年龄小，肾功能好，无生长发育障碍，也应考虑药物治疗。

1.药物治疗 所选择的药物应当是抗菌谱广，易服用，价廉，对病儿毒性小，尿内浓度高，对体内正常菌群影响极小的抗菌制剂，应以其最小剂量而足以控制感染为宜，感染发作时使用治疗量，感染被控制后改用预防量，预防量应为治疗量的1/2～1/3，这样很少引起不良反应，预防量睡前服用，是因夜间尿液在体内存留时间最长，更易引起感染，服药时间一直持续到反流消失为止，反流程度明显减轻的大龄儿是否应继续服用预防性抗生素，目前尚无定论。

2.定期随诊 药物治疗期间，病儿应定期随访，每3个月做一次体格检查，记录身高，体重，血压，实验室检查包括尿常规，血色素，白细胞计数等，每年做一次肾功能测定，以上检查也要根据病儿的病情随时调整，为了解尿液是否保持无菌，每1～3个月做一次尿培养，培养阳性应相应的调整治疗，超声可用于检测肾脏的发育及肾盂和输尿管的扩张情况，排尿性膀胱尿道造影在诊断后6个月重复检查，以后每隔6～12个月重复一次，以后的检查也可改用放射性核素膀胱造影。

3.注射固体物质 采用膀胱镜于输尿管开口旁注射某些固体物质，如Teflon或胶原蛋白等，阻止尿液反流，是当前欧美地区应用比较多的一种非手术治疗方法，尤其是注射用的固体物质的研究，开展得相当多。

(1)Tef-lon微粒：由于可渗入血流，引起肺，脑等关键脏器的栓塞，或在注射局部形成肉芽肿，至今尚未获得美国食品和药品监督局(FDA)的批准。

(2)Deflux：一种葡聚糖颗粒和1%的高分子透明质酸钠各半混合而成的悬液，作为注射材料已有产品供应。

(3)组织工程化软骨：近来也有采用组织工程化软骨作为注射材料的报道，由于取自同一个体，因此没有排异反应，而且能维持较长的时间。

4.手术治疗 手术治疗的指征是基于感染的控制和肾功能的发展，而并不是反流的程度，药物治疗不能控制尿路感染或不能防止感染复发;有进行性肾瘢痕扩展或新瘢痕形成时，要采用手术治疗，膀胱输尿管反流和梗阻并存，异位输尿管开口，或伴有较大的输尿管旁憩室，或输尿管开口于膀胱憩室内时首先考虑手术，抗反流的输尿管膀胱再吻合术(或称输尿管膀胱再植术)有多种，术式分为经膀胱外，经膀胱内和膀胱内外联合操作三大类，目前较常用的术式有Cohen输尿管膀胱再吻合术，Politano-Leadbetter输尿管膀胱再吻合术及Glenn-Anderson输尿管膀胱再吻合术等，手术非常成熟，效果良好，成功率可达95%以上。

(二)预后

反流自然消失与小儿的年龄和反流的程度有关，如果感染被控制，反流自然消失率Ⅱ级为63%，Ⅲ级53%，Ⅳ级33%，如静脉尿路造影显示输尿管口径正常，原发反流85%可自然消失，即使是严重反流的小儿，完全消失也有一定比例，反流的自然消失与反流累及的范围也有关系，单侧反流自然消失率可达65%;双侧反流，输尿管无扩张者，自然消失率是50%，有输尿管扩张的仅10%左右，感染及肾瘢痕并不直接影响反流的消失，但肾瘢痕多见于严重反流的病例，反流自行消失机会少，原发性膀胱输尿管反流在青年和成人中的发展趋势尚有争论。

本病的防治主要是防止肾损害的发生和进展，最重要的是制止尿液逆流和控制感染，抗逆流手术应用于临床已有30多年，由于PVUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻，故手术适应证应严加限制，Willscher等认为仅适用于：

①VUR持续存在，应用抗菌药物治疗仍反复感染者;

②重度VUR伴有感染者，近年使用内镜下注射teflon治疗，取得较好效果， Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后，Torres等观察手术组与非手术组病人的结果，认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别，近年来，多数学者主张严格控制感染，等待VUR自行消失或减轻，对儿童VUR严格控制感染，经10年观察很少发现肾内瘢痕形成及进行性肾功能损害。

一般根据排尿性膀胱尿道造影(VCUG)的结果，将原发性膀胱输尿管反流分为5级： Ⅰ级：反流仅达输尿管， Ⅱ级：反流至肾盂肾盏，但输尿管无扩张， Ⅲ级：输尿管轻度扩张或(和)弯曲，肾盂轻度扩张和穹隆轻度变钝， Ⅳ级：输尿管中度扩张和弯曲，肾盂肾盏中度扩张，但多数肾盏仍维持乳头形态， Ⅴ级：输尿管严重扩张和迂曲，肾盂肾盏严重扩张，多数肾盏中乳头形态消失。

原发性为先天性膀胱输尿管功能异常所致，最常见，应与继发性反流相鉴别，继发性与尿路感染，创伤，膀胱颈及下尿路梗阻，妊娠等有关，注意病史和相关临床表现以助鉴别，本症较常见的临床表现还有反复发热，腹痛，发育不良及肉眼血尿等，应与其他原因引起的感染，腹痛，发育不良和血尿等疾病相鉴别，有家族性倾向者，有助于原发性膀胱输尿管反流的诊断。

尿路感染，肾积水，肾脏受损严重可出现高血压和肾功能衰竭，高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多，发生高血压的危险越高，患双侧严重瘢痕的小儿，随访20年以上，20%有高血压，单侧病变者为8%，如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展，可导致肾功能衰竭。